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1、主要内容第1页/共50页正常钙磷生理平衡的调控三个脏器，三套反馈调节体系及其间的相互作用甲状旁腺、肾脏、骨三种内分泌分子甲状旁腺素（parathyroid hormone,PTH）活性维生素D成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor23,FGF23）第2页/共50页甲状旁腺素PTHPTH84个氨基酸组成的蛋白，甲状旁腺合成作用增加骨矿物质分解-增加钙磷释放增加肾脏对钙的重吸收，促进磷排泄增加1,25二羟维生素D合成，间接促进胃肠道钙磷重吸收血钙升高，磷水平稳定血钙升高，磷水平稳定第3页/共50页甲状旁腺素PTH调控因素低钙甲状旁腺表达钙敏受体（calcium-sen
2、sing receptor,CSR）促进PTH合成和分泌高磷，低活性维生素D 促PTH分泌高钙，高活性维生素D，高FGF23 抑制PTH分泌第4页/共50页Prim Care Clin Office Pract 35(2008)215237低钙促进PTH合成、分泌，作用于肾脏、骨第5页/共50页活性维生素DNat Rev Nephrol 5(2009)691700作用作用促进胃肠道及肾脏促进胃肠道及肾脏对钙磷吸收对钙磷吸收抑制抑制PTH分泌分泌促进促进FGF23合成合成第6页/共50页FGF2332-KDa肽类骨细胞、成骨细胞及破骨细胞分泌通过特异性受体FGFR，经由跨膜蛋白-Klotho复合
3、物发挥作用作用抑制近端小管对磷重吸收抑制肾脏1羟化酶减少活性维生素D合成抑制消化道和肾脏对磷的吸收降低血磷降低血磷第7页/共50页FGF23调控高磷及高活性维生素D促进FGF23分泌降低的血磷下调骨FGF23生成FGFR:KlothoFGF23磷重吸收磷重吸收活性维生素活性维生素D合成合成血清磷血清磷活性维生素活性维生素D第8页/共50页钙磷代谢紊乱是晚期CKD患者的重要特征不同肾小球滤过率（不同肾小球滤过率（GFR）水平下）水平下血清钙、磷、全段甲状旁腺激素（血清钙、磷、全段甲状旁腺激素（iPTH）异常患者的比例）异常患者的比例钙钙8.4 mg/dl磷磷4.6 mg/dliPTH65 pg/
4、ml患者比例（患者比例（%）GFR水平（水平（ml/min）A Levin,et al.Prevalence of abnormal serum vitamin D,PTH,calcium,and phosphorus in patients with chronic kidney disease:Results of the study to evaluate early kidney disease.Kidney International(2007)71,3138.美国153个中心、1814例慢性肾病（CKD）患者的统计数据100第9页/共50页钙磷代谢紊乱显著增加CKD患者骨折风险终末
5、期肾病患者髋骨骨折终末期肾病患者髋骨骨折发生率发生率ASTIER M.ALEM,et al.Kidney Int 2000,58(1):396 399美国肾病系统（USRDS）中，326464例透析患者的髋骨骨折风险分析，与其他人群的发生率进行比较。其他人群其他人群4.4倍倍4.4倍倍4.4倍倍肾病患者肾病患者髋部骨折发生率（髋部骨折发生率（%）第10页/共50页钙磷代谢紊乱显著增加CKD患者死亡风险生存时间，年生存时间，年生存的患者比例血磷处于低值的患者血磷处于平均值的患者血磷处于高值的患者n=3490CKD患者血磷升高与死亡率的关系患者血磷升高与死亡率的关系血磷每增加血磷每增加1mg/dL
6、，死亡风险增加死亡风险增加23%西北太平洋地区8个退伍军人医学中心的回顾性人群研究，评价血磷与死亡风险之间的关系Bryan Kestenbaum,et al.J Am Soc Nephrol 16:520-528,2005.相对于肌酐清除率：相对于肌酐清除率：第11页/共50页CKD-MBD时钙磷紊乱的机制GFR磷滤过肾小管损伤对激素反应异常肾实质体积 肾小管1羟化酶活性 肠道和肾脏对钙吸收 继发性甲状旁腺功能亢进磷潴留活性维生素D产生低钙血症低钙血症PTH第12页/共50页CKD-MBD时钙磷紊乱的机制甲状旁腺维生素D受体甲状旁腺CSR影响PTH分泌的反馈调节促进甲状旁腺增生三相性甲旁亢PT
7、H活性维生素D骨钙释放高磷血症PTH自主分泌第13页/共50页CKD-MBD的病程GFR60ml/min，活性维生素DGFR40ml/min，继发性甲状旁腺功能亢进GFRml/min，FGF23，1,25-二羟维生素D，血清磷正常或GFRml/min，FGF23，磷排泄分数（FEPi），活性维生素D，血清磷进行性，继发性甲状旁腺功能亢进症Kidney Int 2011;79(12):1370-813第17页/共50页第18页/共50页血清磷的目标范围KDIGO推荐：在CKD3-5期，建议血清磷维持在正常范围在CKD 5D期，建议降低升高的血清磷水平，使其接近正常范围第19页/共50页Preve
8、nzione Insufficienza Renale Progressiva(PIRP)研究1,726例CKD3-5期的患者，随访3年血清磷水平4.3mg/dl(1.39mmol/L)，患者进入透析及死亡的风险增加（HR：）Clin J Am Soc Nephrol 6:883891,2011第20页/共50页Mutli-Ethnic Study of Atherosclerosis(MESA)研究亚组分析提示，在439例无心血管疾病的CKD患者中，95%的患者血清磷水平在正常范围（）血清磷每升高1mg/dL（），冠状动脉钙化风险增加21%，主动脉瓣钙化风险增加25%CKD3-5CKD3-5
9、期，血清磷维持在期，血清磷维持在0.87-1.45mmol/L0.87-1.45mmol/LJ Am Soc Nephrol 20:381387,2009第21页/共50页CKD 5D期的血磷目标值22,937例HD患者的队列研究，随访2年，血清磷控制在K/DOQI推荐的目标值范围内（）可以使死亡风险降低38%Clin J Am Soc Nephrol 3:14231429,200858,349例HD患者的队列研究，随访2年，血清磷水平大于与全因死亡率显著相关 Kidney International(2006)70,771780一项大型荟萃分析（47个队列研究，327,644接受透析治疗的C
10、KD患者）提示，患者血清磷升高（）会导致死亡风险显著增加，血清磷每增加1mg/dL，全因死亡风险增加18%，心血管死亡风险增加10%JAMA.2011;305(11):1119-1127第22页/共50页CKD 5D期的血磷目标值2008年的DOPPS研究发现，血清磷水平低于，患者的死亡率增加 Am J Kid Dis 2008;52(3):519-5307,970例CKD 5D期的HD患者，前瞻性观察21个月，血清磷会增加患者的死亡率Nephrol Dial Transplant(2011)26:19481955CKD 5DCKD 5D期，血清磷维持在期，血清磷维持在1.13-1.78mmo
11、l/L1.13-1.78mmol/L第23页/共50页血清钙的目标范围KDIGO建议：CKD 3-5D期的患者，血清钙维持在正常范围第24页/共50页血清钙的目标范围DOPPS研究，25,588例MHD患者，随访10年，与正常血清钙（）相比，血清钙2.5 mmol/L时，CKD患者的全因死亡率和心血管死亡率显著升高 Am J Kid Dis 2008;52(3):519-530CKD3-5DCKD3-5D期，血清钙维持在期，血清钙维持在2.10-2.50mmol/L2.10-2.50mmol/L第25页/共50页第26页/共50页血钙、血磷的临床管理第27页/共50页饮食控制，限制磷摄入K/D
12、OQI指南推荐CKD3-5期非透析患者，血磷超过正常范围（），饮食磷控制在800-1000mg/dCKD 5D期患者，血磷超过目标值（），建议饮食磷控制在800-1000mg/d第28页/共50页低蛋白（低磷）饮食随CKD 3-5期的进展，减少蛋白摄入（）可以减少肾脏死亡的风险，更好地控制蛋白尿、代谢性酸中毒，减少尿毒症毒素，改善血脂代谢异常、胰岛素抵抗及贫血观察性或开放性对照研究提示单纯低蛋白（低磷）饮食，或低蛋白联合-酮酸治疗能有效降低CKD患者的血清磷水平，患者的营养状态保持稳定第29页/共50页严格限磷对CKD 5D患者的不利影响 HEMO研究中对1,751例HD患者析因分析，限磷饮食
13、对改善HD患者生存率无益，严格限磷可能与患者更高的死亡率相关Clin J Am Soc Nephrol 6:620629,2011第30页/共50页选择磷（mg）/蛋白质（g）比值低的蛋白质Am J Clin Nutr 2008;88:1511 830,075例MHD患者，随访3年的研究发现，蛋白摄入高同时血磷低的患者死亡率最低第31页/共50页调整透析治疗方案KDIGO指南建议：对于CKD 5D期的HD患者，推荐使用钙离子浓度为的透析液，CKD 5D期的腹膜透析（PD）治疗的患者，推荐使用钙离子浓度为的透析液。对于CKD 5D期的HD患者，可以增加透析频率和透析时间来进一步清除磷。第32页/
14、共50页应用低钙透析液利于控制CKD-MBD3,276例MHD患者，使用透析液者较使用者钙、磷达标率更高Am J Nephrol 2011,33(5):427-437钙离子浓度为的透析液可以降低透后高钙血症，允许患者服用更大剂量的活性维生素D和含钙磷结合剂，减少无动力骨病，但可能刺激PTH升高和增加透析中低血压的发生。49例PD患者，随机分为低钙（）及标准钙（）组，随访6个月，低钙组血管钙化风险低于标准钙组。Peri Dial Int 2009,29:s15-17第33页/共50页增加透析频率，延长透析时间可改善MBD52例例HD患者平行随机对照，夜间延长性患者平行随机对照，夜间延长性HD（每
15、周（每周6次，每次，每次次6小时）较普通小时）较普通HD（每周（每周3次，每次次，每次4小时）显著降低血小时）显著降低血磷及磷及PTH。JAMA.2007;298(11):1291-1299第34页/共50页药物治疗KDIGO指出，对于CKD 3-5期及CKD 5D期的患者建议使用磷结合剂以治疗高磷血症磷结合剂的选择应考虑到CKD分期、CKD-MBD其它并发症、伴随用药及药物不良反应而合理选择。第35页/共50页主要磷结合剂比较主要化学组成主要化学组成RPBCRPBC优点优点缺点缺点氢氧化铝铝1.5非常有效，价廉脑病，无动力骨病；贫血，近端肌群肌病碳酸铝铝1.7碳酸钙碳酸钙500mg（元素钙4
16、0%，200mg）1有效，价廉胃肠道副反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘），高钙血症，血管钙化醋酸钙醋酸钙667mg（元素钙25%，169mg）1有效，价廉胃肠道副反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘），高钙血症，血管钙化醋酸钙/碳酸镁醋酸钙，435mg/碳酸镁，235mg（元素钙，110mg）1/1.3有效，较其他含钙制剂较少发生高钙血症，防止血管钙化胃肠道副反应（恶心、腹泻），肌肉痉挛，高镁血症盐酸司维拉姆离子交换树脂，800mg0.75有效，非经典效应（降低胆固醇及尿酸，抗炎症反应）胃肠道副反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘），代谢性酸中毒，昂贵碳酸司维拉姆离子交换树脂，800/2,400mg0.75有效，
17、无/较少盐酸司维拉姆代谢性酸中毒风险胃肠道副反应少于盐酸司维拉姆，昂贵碳酸镧镧，250/500/750/1，000mg2有效，无骨骼毒性，每日服药数量少，依从性高胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘）最少，少见有头痛，眩晕，低血压，肌痛等，昂贵第36页/共50页补充钙剂全面控制CKD透析患者钙磷代谢补充钙剂补充钙剂能有效降低能有效降低CKD血磷水平血磷水平（CKD 5期患者）期患者）补充钙剂补充钙剂能有效控制能有效控制CKD血钙水平血钙水平（CKD 5期患者）期患者）补充钙剂补充钙剂能有效控制能有效控制CKD血血iPTH水平水平（CKD 5期患者）期患者）Anbal Ferreira，et al
18、.J Am Soc Nephrol 19:405412,2008活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识(修订版)2005;21(11):698-699119例血液透析患者的54周随机、开放标签研究，评估碳酸钙（作为磷结结剂）对骨骼的影响。平均血磷（平均血磷（mg/dL）时间（周）平均血钙（平均血钙（mg/dL）iPTH（pg/mL）时间（周）时间（周）控制目标：控制目标：控制目标：控制目标：控制目标：控制目标：150-300pg/mL第37页/共50页钙剂的剂型不影响降低血磷的疗效Sankar D.Navaneethan,et al.American Journal of K
19、idney Diseases,Vol 54,No 4(October),2009:pp 619-637系统回顾和荟萃分析研究，检索MEDLINE数据库（1966年至2009年4月），EMBASE（1980年至2009年4月），Cochrane 数据库。入选的研究均为随机对照临床研究，评价磷结合剂对CKD患者的获益和风险。醋酸钙醋酸钙 vs 碳酸钙碳酸钙研究研究 随机对照研究中碳酸钙与醋酸钙降低血磷疗效比较随机对照研究中碳酸钙与醋酸钙降低血磷疗效比较降低血磷的降低血磷的平均差异平均差异mg/dl平均差异平均差异第38页/共50页普通维生素D显著降低CKD患者PTH水平Praveen Kandul
20、a,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2011 January;6(1):5062.检索MEDLINE(1966 年至2009年9月),SCOPUS(至2009年9月),以及肾病学大会中的随机对照研究和观察性研究数据（排除活性维生素D的临床研究），荟萃分析评价CKD患者补充普通维生素D的获益和风险，对照组为安慰剂或为治疗组。对照组为安慰剂或为治疗组。研究研究平均差异平均差异普通普通VD vs 对照组对照组平均差异平均差异pg/mL支持维生素支持维生素D组组安慰剂安慰剂/未治疗组未治疗组维生素维生素D剂量剂量50,000 IU，1次次/周周300,000 IU，1次次未说明
21、未说明25,000 IU/月，月，同时补充同时补充Ca 400mg/天天 整体差异整体差异普通维生素普通维生素D使使PTH水平降低水平降低第39页/共50页Ca 和维生素D复方制剂疗效与钙+维生素D相当eGFR60 mL/min/1.73 m2iPTH 目标目标60 pg/mLeGFR 45-59 mL/min/1.73 m2iPTH 目标目标 35-70 pg/mLeGFR 45 mL/min/1.73 m2iPTH 目标目标 35-70 pg/mL（CKD3期）期）iPTH 目标目标 70-110 pg/mL（CKD4期）期）Laura Kooienga,et al.Am J Kidney
22、 Dis 53:408-416多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，入选639例老年CKD激发甲状旁腺功能亢进的女性患者，接受钙和维生素D复方制剂、钙联合维生素D、或安慰剂治疗，评价对血全段甲状旁腺激素（iPTH）的影响。iPTH（pg/mL）iPTH（pg/mL）iPTH（pg/mL）时间（月）时间（月）时间（月）时间（月）时间（月）时间（月）安慰剂安慰剂安慰剂（1200mg+800mg）（1200mg/800mg）（1200mg+800mg）（1200mg/800mg）（1200mg+800mg）（1200mg/800mg）第40页/共50页提高维生素D水平能显著降低CKD患者死亡率具有统计
23、学具有统计学显著性差异显著性差异14%Stefan Pilz,et al.Am J Kidney Dis.58(3):374-38225(OH)D每增加每增加10ng/ml的相对风险的相对风险MEDLINE、ISI、EMBASE数据库中10项临床研究，6853例CKD患者的荟萃分析，评价维生素D水平与CKD患者死亡率的相互关系。第41页/共50页补充碳酸钙不增加CKD患者血管钙化进展风险随机对照研究，入选透析前患者，评价碳酸钙(2g/天)对血管钙化进展的影响。TCS：冠脉钙化总积分低磷饮食D Russo,et al.Kidney International(2007)72,12551261低磷
24、饮食+碳酸钙无显著性差异无显著性差异第42页/共50页补充普通维生素D对CKD患者GFR无影响无统计学显著性差异无统计学显著性差异补充普通维生素补充普通维生素D对对CKD患者肾小球滤过率的影响患者肾小球滤过率的影响肾小球滤过率（GFR），2A nna L.Zisman,et al.Am J Nephrol 2007;27:3643前瞻性观察性研究，入选CKD门诊的52例CKD3-4期患者，均存在维生素D缺乏和PTH升高，使用普通维生素D 治疗，根据K/DOQI 指南每3个月调整剂量。无统计学显著性差异无统计学显著性差异第43页/共50页非含钙磷结合剂下列情况下可以考虑非含钙磷结合剂的使用CKD
25、 5D期患者伴有高磷血症，血清钙时；CKD 5D期患者伴有高磷血症，血清钙，给予足量含钙磷结合剂后（钙元素量1500mg/d），血清磷仍高于目标值；CKD 5D期患者伴有高磷血症，同时伴有血管钙化，和/或PTH持续降低，和/或无动力骨病。第44页/共50页非含钙磷结合剂的作用对患者预后的影响结论不一对血管钙化的影响部分，而非全部研究提示相对含钙磷结合剂有优势对骨形态的影响异质性，受基础骨转运情况的影响对生化指标的影响无含钙磷结合剂常常导致的高钙血症和低PTH第45页/共50页Dialysis Clinical Outcomes Revisited(DCOR)研究2,103例CKD 5D期患者，
26、盐酸司维拉姆组/含钙磷结合剂组（70%醋酸钙，30%碳酸钙），平均随访了近20个月，共有1,068例患者完成了研究。两组全因死亡率、心血管疾病相关死亡率和感染相关死亡率均没有差异；Kidney International(2007)72,11301137第46页/共50页钙尔奇D在肾脏科的应用价值钙尔奇D是一种含有碳酸钙和维生素D3的钙补充剂。p CKD 患者调节代谢及骨病防治p 肾病患者GIOP的防治第47页/共50页总 结钙磷代谢紊乱是CKD的重要临床特征，是CKD患者预后不佳的重要因素；应根据指南，应用个体化的原则，调节钙磷在合理的范围之内；合理补充钙和维生素D能有效纠正CKD患者代谢紊乱，从而改善疾病预后。第48页/共50页谢谢聆听！谢谢聆听！第49页/共50页感谢您的观看！第50页/共50页