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1、移植有关概念移植（transplantation）移植物（grafts）供者（donors）受者或宿主（recipientorhosts）第1页/共73页第2页/共73页Nobel Prize in Physiology or Medicine Nobel Prize in Physiology or Medicine 19121912Alexis Carrel(France)Work on vascular suture and the transplantation of blood vessels and organsGreat events in history of transpla
2、ntation20世纪初，器官移植实验探索第3页/共73页Nobel Prize in Physiology or Medicine Nobel Prize in Physiology or Medicine 19601960Peter Brian Medawar(1/2)Discovery of acquired immunological tolerance The graft reaction is an immunity phenomenon 1950s,induced immunological tolerance to skin allografts in mice by neon
3、atal injection of allogeneic cellsGreat events in history of transplantation1945年，Medawar提出移植排斥是免疫反应第4页/共73页Nobel Prize in Physiology or Medicine Nobel Prize in Physiology or Medicine 19801980George D.Snell(1/3),(1/3)Discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that r
4、egulate immunological reactions H-genes(histocompatibility genes),H-2 gene Human transplantation antigens(HLA)-MHCGreat events in history of transplantationMHC的发现 第5页/共73页Nobel Prize in Physiology or Medicine Nobel Prize in Physiology or Medicine 19901990Joseph E.Murray(1/2)Discoveries concerning or
5、gan transplantation in the treatment of human disease In 1954,the first successful human kidney transplant was performed between twins in Boston.Transplants were possible in unrelated people if drugs were taken to suppress the bodys immune reactionGreat events in history of transplantation1954年，成功地进
6、行第一例肾移植第6页/共73页Nobel Prize in Physiology or Medicine Nobel Prize in Physiology or Medicine 19881988Gertrude B.Elion(1/3),George H.Hitchings(1/3)Discoveries of important principles for drug treatment Immunosuppressant drug(The first cytotoxic drugs)-azathioprineGreat events in history of transplantat
7、ion免疫抑制剂的发现第7页/共73页 History of transplantation 年代年代 学者学者 主要贡献主要贡献1900 Landsteiner*(1930)确定人红细胞主要的同种抗原确定人红细胞主要的同种抗原1912 Carrell*器官移植器官移植1948 Snell和和Gorer 发现小鼠发现小鼠H-2系统及其与组织移植的关系系统及其与组织移植的关系1953 Snell*(1980)H-2系统由系统由K、D两个位点组成两个位点组成1958 Dausset*(1980)发现第一个人类白细胞抗原（发现第一个人类白细胞抗原（Mac）1962 Van Rood 鉴定出一个新的等
8、位基因系统，鉴定出一个新的等位基因系统，即即HLA-B座位座位1969 Amos 发现发现HLA-D座位座位1967 Benacerraf*(1980)和和McDevitt 发现并证明发现并证明Ir基因存在于基因存在于MHC中中1970 Sandberg 鉴定出鉴定出HLA-C座位座位1975 Doherty*(1996)小鼠小鼠H-2D、K抗原对抗原对Tc杀伤病毒感染杀伤病毒感染 细胞的限制作用细胞的限制作用1978 Rosenthal Ir基因产物基因产物Ia抗原参与抗原参与M-T相互作用相互作用1978 Zinkernagel*(1996)MHC对对T细胞发育分化的影响细胞发育分化的影响
9、1987 Tonegawa*Ig的基因结构的基因结构1990 Murray和和Thomas*肾移植和骨髓移植肾移植和骨髓移植*诺贝尔奖获得者，括号内为获奖年代诺贝尔奖获得者，括号内为获奖年代第8页/共73页角膜心脏肝脏肺脏肾脏胰腺骨髓皮肤第9页/共73页移植物分类自体移植物（autografts）移植物来自受者自身同基因移植物（isografts）移植物来自遗传基因与受者完全相同的供者同种异型移植物（allografts）移植物来自同种但遗传基因型有差异的另一个体异种移植物（xenografts）移植物来自异种动物第10页/共73页第11页/共73页6 months6 months 移植排斥-
10、免疫应答 抗原特异性 免疫记忆Immunological basis of graft rejectionImmunological basis of graft rejectionPrimary rejection of strain skine.g.10 daysSecondary rejection of strain skine.g.3 daysPrimary rejection ofstrain skine.g.10 daysNave mouseLycTransfer lymphocytesfrom primed mouse第12页/共73页移植排斥反应特异性免疫应答特异性记忆性初次
11、排斥反应再次排斥反应第13页/共73页第一节 同种异型移植排斥的免疫学基础 移植抗原同种异型移植排斥的机制第14页/共73页一、移植抗原 (Transplantation Antigens)(Transplantation Antigens)概念移植物表达的引起宿主抗移植物免疫应答的抗原分类主要组织相容性抗原次要组织相容性抗原其他同种异型抗原第15页/共73页、主要组织相容性抗原引起同种异型移植排斥反应的主要抗原能引起强烈而迅速的排斥反应HLA型别的差异是人类移植排斥反应的主要原因第16页/共73页、次要组织相容性抗原引起机体较弱排斥反应的抗原发生较慢，强度较轻小鼠H-Y抗原，Y染色体编码HA
12、-1HA-5等，非Y染色体连锁第17页/共73页第18页/共73页、其他同种异型抗原人类ABO血型抗原某些组织特异性抗原移植排斥反应强度:皮肤肾心胰肝血管内皮细胞（VEC）特异性抗原皮肤的SK抗原第19页/共73页二、同种异型移植排斥的机制细胞免疫机制体液免疫机制NK细胞的作用第20页/共73页1、细胞免疫机制同种异型移植排斥反应主要是由受者的T细胞介导的、针对移植物表面同种异型抗原的细胞免疫应答第21页/共73页(1)同种异型识别的分子机制受者T细胞如何识别供者MHC分子？为什么有如此多的T细胞能识别同种异型MHC分子？1%-10%的受者T细胞能识别同种异型MHC分子10-10-的特异性T细
13、胞前体识别一般抗原第22页/共73页受者T细胞如何识别供者MHC分子?直接识别间接识别第23页/共73页第24页/共73页第25页/共73页 直接识别（direct recognitiondirect recognition）不需要抗原的加工过程，受者T细胞直接识别移植物细胞表面完整的同种异型MHC分子交叉识别(Cross recognition)受者T细胞克隆正常情况 识别自身MHC分子-外来Ag肽复合物同种异型移植 识别供者MHC分子-Ag肽复合物分子基础 两者决定簇可能很相似第26页/共73页（2 2）CD4CD4T T细胞和CD8CD8T T细胞的作用CD4CD4T T和CD8CD8T
14、 T均参与，CD4CD4T T更重要直接识别和间接识别活化的CD4CD4T T分泌CKCK激活和招募M M直接识别活化的CD8CD8T T能杀伤移植物细胞间接识别活化的CD8CD8T T不能杀伤移植物细胞直接识别活化的ThTh2 2不能辅助受者B B产生抗移植物抗体,而间接识别活化的ThTh2 2则能第27页/共73页第28页/共73页、体液免疫机制体液免疫在移植排斥反应中起一定作用超急性排斥反应中起重要作用（预存抗体）激活补体调理作用ADCC第29页/共73页移植排斥反应中起次要作用在某些情况下，抗体反而能保护移植物，防止或延缓排斥反应的发生，这种抗体称为增强抗体（enhancinganti
15、bodies）增强抗体与移植物上的抗原结合，不激活补体，也不引起细胞毒效应，却可阻断其他抗体或效应T细胞对移植抗原的识别和对移植物的攻击，因而又称为封闭抗体（blockingantibodies）第30页/共73页、NKNK细胞的作用受者NK细胞KIR不能识别同种异型移植物细胞表面的非己MHC抗原，抑制信号传入受阻，NK细胞被激活活化T细胞分泌IL-2、IFN-等细胞因子，活化NK细胞第31页/共73页第二节 同种异型移植排斥的分类及效应机制 宿 主 抗 移 植 物 反 应 移 植 物 抗 宿 主 反 应第32页/共73页同种异型移植排斥反应分类宿主抗移植物反应 (Host-versus-gr
16、aft Reaction,HVGR)见于一般器官移植移植物抗宿主反应 (Graft-versus-host Reaction,GVHR)主要发生在骨髓移植和其他免疫细胞移植第33页/共73页一、宿主抗移植物反应超急性排斥反应急性排斥反应慢性排斥反应第34页/共73页、超急性排斥反应（Hyperacute rejection Hyperacute rejection）发生时间移植器官与受者血管接通后数分钟至12d内发生病理变化血管内凝血缺血、变性和坏死第35页/共73页发生机制预存抗体抗ABO血型抗原的抗体抗HLA抗原的抗体抗VEC抗原的抗体第36页/共73页激活补体系统激活凝血系统供者器官灌流
17、不畅或缺血时间过长等非免疫学机制第37页/共73页第39页/共73页Hyperacute rejection of a renal allograft.Kidney is deep red and swollen.第40页/共73页Hyperacute rejection:Thrombi in glomerulus and fibrin in artery.Anti-donor antibodies bind to donor endothelial cells and activate the complement cascade and clotting cascade.Fibrin in
18、 arteryThrombus in Glomerulus第41页/共73页、急性排斥反应（Acute RejectionAcute Rejection）发生时间移植后数天至2周左右出现80%90%发生于移植后一个月内病理变化急性体液性排斥反应血管内皮细胞损伤为主要表现的急性血管炎急性细胞性排斥反应实质细胞的坏死并伴有大量淋巴细胞、M浸润第42页/共73页发生机制 移植物血管损伤针对血管内皮细胞表面同种异型抗原的IgG抗体补体依赖的细胞毒作用实质细胞损害CD4+Th1介导的迟发型超敏反应CD8+Tc直接杀伤表达同种异型抗原的移植物细胞第43页/共73页第44页/共73页、慢性排斥反应（Chro
19、nic RejectionChronic Rejection）发生时间移植后数周、数月、甚至数年发生病理变化间质纤维化，移植物内血管平滑肌细胞增生，血管硬化第46页/共73页发生机制迄今尚不完全清楚急性排斥反应细胞坏死的延续和结果炎症性CD4+T细胞/M相关的慢性炎症非免疫学因素诱发组织器官的退行性变第47页/共73页第48页/共73页Kidney Transplantation-Graft Rejection 第49页/共73页Chronic Vascular Rejection -Concentric Fibrous Intimal Thickening and Lymphocytic I
20、nfiltration第50页/共73页二、移植物抗宿主反应同种异型骨髓移植时，供者骨髓移植物中的免疫活性细胞识别宿主移植抗原而发生的排斥反应GVHR可以损伤宿主，引起移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）急性GVHD慢性GVHD第51页/共73页Graft versus host disease第52页/共73页Graft versus host disease 第53页/共73页发生条件移植物中含有足够数量的免疫活性细胞宿主处于免疫无能或免疫功能极度低下的状态宿主与移植物之间的组织相容性不同第54页/共73页发生情况骨髓移植（主要）胸腺移植脾移植新生
21、儿接受大量输血多数情况下由次要组织相容性抗原引发第55页/共73页1 1、急性GVHDGVHD供受者HLA不相配或未对受者进行预防性处理时移植后数天，最迟在术后2个月内即可发生皮肤、肝脏、肠道等多个靶器官上皮细胞的坏死皮肤瘙痒性斑丘疹、厌食、恶心、腹泻、血清胆红素增高等由移植物中成熟T细胞介导，也可能与NK细胞有关第56页/共73页Acute graft-versus-host reaction with vivid palmar erythema第57页/共73页2 2、慢性GVHDGVHD一个或多个器官的纤维化和萎缩最终可导致所累及器官的功能丧失第58页/共73页第三节 同种异型移植排斥的
22、防治第59页/共73页组织配型免疫抑制剂治疗诱导免疫耐受第60页/共73页一、组织配型一、组织配型1.血型抗原配型血型抗原配型 -ABO、Rh血型抗原，供受者间的血型抗原，供受者间的ABO和和Rh血血型必须相同型必须相同2.HLA组织配型组织配型 -HLA-A、HLA-B相配的位点数越多越好相配的位点数越多越好 -HLA-DR相配最为重要相配最为重要第61页/共73页 MHC and graft rejection 肾移植10年存活率HLA-A,B,DR错配数错配数 10年存活率年存活率0 621 472 453 406 33第62页/共73页Laws of transplantation第6
23、3页/共73页供受者HLA-A和HLA-B相配的位点数越多，移植物存活几率越高供受者HLA-DR位点相配更重要，因为HLA-DR和DQ基因有很强的连锁不平衡，DR位点相配的个体，通常DQ位点也相配移植物存活与HLAHLA配型的关系第64页/共73页二、免疫抑制剂治疗 (Immunosuppressor(Immunosuppressor Therapy)Therapy)硫唑嘌呤、环磷酰胺抑制淋巴细胞增殖和分化，杀伤活化的T细胞环孢素A、FK506抑制T细胞活化过程中IL-2基因的转录抗CD3单抗（OKT3）活化补体，调理作用，溶解T细胞 抗炎皮质激素抑制TNF、IL-1、IL-6等炎症细胞因子分
24、泌第65页/共73页环孢素A A（cyclosporin Acyclosporin A）目前临床上最常用的免疫抑制剂抑制T细胞活化过程中IL-2基因的转录无骨髓抑制大剂量长期使用有肾毒性第66页/共73页FK506FK506大环内酯类抗生素作用机制与CsA相似免疫抑制作用更强，CsA的100倍毒性较低临床移植中与CsA合用效果更好第67页/共73页三、诱导免疫耐受(Induction of Immune Tolerance)(Induction of Immune Tolerance)抑制T细胞活化供者可溶性MHC分子CTLA-4融合蛋白抗IL-2R单抗Th2类细胞因子针对TNF-，IL-2，
25、IFN-的单抗微嵌合状态（microchimerism）同种实质器官移植，互相嵌合状态受者体内可检测到供者细胞或遗传物质移植物内M等细胞被宿主细胞代替第68页/共73页第四节 异种移植 第69页/共73页异种移植(Xenotransplantation)不同种供受者之间的组织器官移植解决供体器官短缺的一条很好的潜在途径猪有可能是人类器官移植异种供者的优选物种 大量的猪人异种移植实验第70页/共73页易产生超急排斥反应易产生超急排斥反应：人体内存在针对远缘动物细胞表面多糖分子的抗体，常引人体内存在针对远缘动物细胞表面多糖分子的抗体，常引起超急性排斥起超急性排斥 存在问题：存在问题：“人畜共患病人畜共患病”（违反自然规律，破坏种间隔离屏障）（违反自然规律，破坏种间隔离屏障）解决解决(前景前景):器官克隆、多能干细胞定向分化培养器官克隆、多能干细胞定向分化培养解决供体器官短缺的一条很好的潜在途径解决供体器官短缺的一条很好的潜在途径第71页/共73页受精卵DNA表达人表达人CD46(膜辅膜辅助因子蛋白助因子蛋白)、CD55和和CD59等等敲除敲除a-1,3半乳糖半乳糖苷转移酶基因苷转移酶基因*“transgenic pig”第72页/共73页感谢您的观看！第73页/共73页