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1、掌握：MHCMHC、HLAHLA复合体的基本概念；HLA-IHLA-I类和HLA-IIHLA-II类分子的结构及其组织分布；MHCMHC分子的生物学功能熟悉：经典HLA-HLA-类、类基因定位和分区；MHCMHC的遗传特点;了解：免疫功能相关基因；HLAHLA与临床医学的关系。学习目标学习目标第1页/共78页 概述概述第一节第一节 HLA复合体及其产物复合体及其产物第二节第二节 HLA类和类和类分子的结构类分子的结构 、分布和主要功能分布和主要功能第三节第三节 HLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征第四节第四节 HLA在医学上的意义在医学上的意义内容提要第2页/共78页 有关概念与命名：有关概
2、念与命名：组织相容性和组织相容性抗原组织相容性和组织相容性抗原组织相容性系统组织相容性系统主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 概述概述第3页/共78页有关概念与命名有关概念与命名1、组织相容性与组织相容性抗原、组织相容性与组织相容性抗原组织相容性组织相容性(histocompatibility)：在不同个体间进行组织或器官移植时，受者与供者双方相互接受的程度。在不同个体间进行组织或器官移植时，受者与供者双方相互接受的程度。组织组织/器官器官 供者供者受者受者 细胞表面抗原特异性相同：容忍细胞表面抗原特异性相同：容忍/相容相容不排斥不排斥细胞表面抗原特异性不同：不相容细胞表面抗原特异性不同
3、：不相容被排斥被排斥 第4页/共78页组织相容性抗原组织相容性抗原(antigen)（移植抗原，（移植抗原，tansplantation Ag）：）：代表个体特异性的组织抗原，代表个体特异性的组织抗原，引起移植排斥反应的同种异型（体）抗原。第5页/共78页The laws of transplantation组织相容性抗原系统组织相容性抗原系统组织相容性抗原系统组织相容性抗原系统第6页/共78页2 2 组织相容性系统组织相容性系统 由与排斥反应有关的由与排斥反应有关的20+20+个抗原系统构成。个抗原系统构成。根据引起排斥反应强度：根据引起排斥反应强度：（1 1）引起快而强排斥反应的抗原系统）
4、引起快而强排斥反应的抗原系统 主要组织相容性系统主要组织相容性系统（major histocompatibility system，MHSMHS）主要组织相容性复合体即主要组织相容性复合体即MHCMHC（编码（编码MHSMHS的基的基因群）因群）（2 2）引起慢而弱排斥反应的抗原系统）引起慢而弱排斥反应的抗原系统 次要组织相容性系统次要组织相容性系统（minor histocompatibility antigen，mHS）次要组织相容性复合体即次要组织相容性复合体即mHCmHC（编码（编码mHSmHS的基的基因群）因群）第7页/共78页4 4、主要组织相容性复合体（major histoco
5、mpatibility complexmajor histocompatibility complex，MHCMHC）lMHC是由一群紧密连锁的基因群组成，定位于哺乳动物或人某一染色体的特定区域，呈高度多态性。l其编码的分子表达于不同细胞表面，参与抗原递呈、制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。l不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的名称各异。第8页/共78页小鼠的MHC称为H-2H-2复合体人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合体；其编码的分子表达于白细胞上，称为人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）。为和基因区分常称为HLA分子或HLA抗原。第9页/共78页
6、第一节第一节 HLA复合体及其产物复合体及其产物定位：第6号染色体的短臂；共有共有224224个基因座位，其中功能性基因座位个基因座位，其中功能性基因座位128128个。个。HLA结构的复杂性构成特点：结构的复杂性构成特点：多基因性：复合体由多个位置相邻的基因座组成，编码产物具有相同多基因性：复合体由多个位置相邻的基因座组成，编码产物具有相同/相似功相似功能。能。多态性：一个基因座位上存在多个等位基因。多态性：一个基因座位上存在多个等位基因。第10页/共78页分类按其产物的功能分为：经典的HLAHLA类和类基因免疫功能相关基因免疫无关基因第11页/共78页人类HLA复合体（位于第6 号染色体）
7、第12页/共78页一、经典HLA基因（Classical HLA genes）1、经典HLA类基因（Ia基因）包括：B、C、A 3个座位编码产物为HLA 类分子/抗原 -类基因仅编码类抗原的（重）链 -2-m（2微球蛋白）由位于15号染色体上的非HLA基因编码第13页/共78页2 2、经典HLA HLA 类基因 包括：HLA-DP、-DQ、-DR 3 3个亚区；编码产物为HLA HLA 类分子/抗原（、链）链）第14页/共78页HLA-DP：有：有2个个DPA基因、基因、2个个DPB基因基因 功能性基因：功能性基因：DPA1、DPB1；HLA-DQ：有：有2个个DQA基因、基因、3个个DQB基
8、因基因 功能性基因：功能性基因：DQA1、DQB1；HLA-DR：有：有1个个DRA基因，基因，9个个DRB基因基因 功能性基因：功能性基因：DRA、DRB1、B3、B4、B5第15页/共78页二、免疫功能相关基因（Genes associated with immune function）在抗原的加工和胞内运转、免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。（一）血清补体成分编码基因 此类基因属经典的类基因由编码C2C2、C4AC4A、C4BC4B、Bf Bf 4 4种补体成分的基因座位组成此类基因产物不参与抗原提呈。第16页/共78页（二）抗原加工提呈相关基因 位于类基因区1 1、巨大多功能蛋白酶体/
9、低分子量多肽（LMPLMP）基因 包括LMP2LMP2和LMP7LMP7两个基因座位2 2、抗原处理相关转运蛋白（TAPTAP）或抗原肽转运蛋白基因 包括TAP1和TAP2两个基因座位 第17页/共78页3、HLA-DM基因 包括DMA和DMB座位 4、HLA-DO基因 包括DOA和DOB两个座位 5、TAP相关蛋白基因 该基因位于HLA复合体近着丝点处其产物称tapasin，即TAP相关蛋白 第18页/共78页（三）非经典类基因 -又称IbIb基因，包括HLA-E、-F、-G等。1、HLA-E基因编码HLA-E分子（结构与经典I类分子相似）2、HLA-G基因编码HLA-GHLA-G分子（结构
10、与经典I I类分子相似）以HLA-E、HLA-G为代表的非经典HLA I类分子在免疫应答的负调节中十分活跃第19页/共78页（四）炎症相关基因1 1、肿瘤坏死因子基因家族包括TNF（TNF-）、LTA（TNF-）和LTB三个座位 2 2、转录调节基因或类转录因子基因家族包括类-B（BL）基因、B144基因等 3 3、MHC类相关基因（MIC）家族 包括MIC A和MIC B基因等。4 4、热休克蛋白基因家族 如HSP70基因 三、免疫无关基因第20页/共78页第二节第二节 HLA类和类和类分子的结构类分子的结构 、分布和主要功能分布和主要功能一、I类和类基因的表达产物HLA抗原的分子结构 第2
11、2页/共78页（一）HLA 类分子-由一条（重）链和一条2-m（轻）链以非共价键结合而成。-2m：有助于维持类分子天然构象的稳定性。-分为四个功能区：抗原肽结合区：与内源性抗原肽结合（1 2）；Ig样区：与T细胞CD8 分子识别结合（3）；跨膜区：将HLA类分子固定于细胞膜上；胞浆区：向胞内传递信息等。第23页/共78页第24页/共78页MHC I类分子的氨基酸变化频率第25页/共78页HLA和抗原肽的相互作用第26页/共78页（二）HLA 类分子-由链和链以非共价键结合而成-分为四个功能区：抗原肽结合区：与外源性抗原肽结合（11）；Ig样区：与T细胞表面CD4分子结合（2）；跨膜区：将HLA
12、类分子固定于细胞膜上；胞浆区：向胞内传递信息等。第27页/共78页第28页/共78页MHC II类分子的氨基酸变化频率第29页/共78页HLA和抗原肽的相互作用第30页/共78页MHC class I accommodatepeptides of 8-10amino acidsCleft geometryMHC class II accommodatepeptides of 13-17amino acidsb2b2-Ma a-chainPeptidea a-chainb b-chainPeptide第31页/共78页二、HLAHLA抗原的组织分布（一）经典HLAHLA类分子广泛分布于所有有核细
13、胞表面，包括血小板和网织红细胞。少数细胞如成熟红细胞、成熟的滋养层细胞、神经细胞不表达类分子第32页/共78页（二）经典HLA类分子主要分布于巨噬细胞（M）、树突状细胞（DC）和B细胞等APC表面；其表达水平与细胞分化及抗原刺激有关；某些情况下，活化的单核/T细胞、胸腺上皮细胞、血管内皮细胞等也表达。第33页/共78页分布在细胞表面的HLA抗原，也能以可溶性形式出现在血清、尿液、唾液、精液及乳汁中。第34页/共78页 HLA-HLA-和HLA-HLA-类分子比较比较点比较点HLA-HLA-类分子类分子HLA-HLA-类分子类分子编码基因编码基因分子结构分子结构肽结合域肽结合域 组织分布组织分布
14、主要功能主要功能HLAHLAA A、B B、C C链和2-m2-m链组成11 22分布于机体组织有核细胞表面识别和提呈内源性抗原肽，与CD8CD8分子结合，对CTLCTL的识别有限制性HLAHLADPDP、DQDQ、DRDR、链组成1111主要分布于APCAPC（M M、DcDc、B B细胞）和活化T T细胞等表面识别和提呈外源性抗原肽，与CD4CD4分子结合，对ThTh的识别有限制性第35页/共78页 三、MHC分子的主要生物学功能（一）参与抗原加工和呈递内源性抗原外源性抗原APCMHC分子-抗原肽复合体T细胞免疫应答第36页/共78页第37页/共78页第38页/共78页（二）约束免疫细胞间
15、的相互作用在免疫应答的过程中，T T细胞只识别自身MHCMHC分子提呈的抗原肽，而不识别非己的MHCMHC分子提呈的抗原肽。CD8CD8+T T细胞只能识别MHC-MHC-类分子提呈的抗原肽CD4CD4+T T细胞只能识别MHC-MHC-类分子提呈的抗原肽 这种细胞间相互作用的局限性称为MHCMHC限制性（MHC restrictionMHC restriction）第39页/共78页第40页/共78页（三）参与免疫应答的遗传控制 机体对某种抗原物质是否产生应答以及应答的强弱是受遗传控制的，此与MHC高度多态性密切相关 例如当人接种风疹疫苗后，通过对抗血清的例如当人接种风疹疫苗后，通过对抗血清
16、的检测，发现检测，发现HLA-A28HLA-A28型的人是高应答；型的人是高应答；HLA-B17HLA-B17的人的人是低应答。是低应答。（四）参与免疫调节 通过调控MHC分子表达水平，可有效发挥免疫调节作用第41页/共78页（五）参与T T细胞分化过程 骨髓淋巴样干细胞 血 胸腺 阳性选择阴性选择成熟T T细胞外周 MHC-/MHC-/类分子 免疫器官 执行免疫功能第42页/共78页第43页/共78页（六）引起移植排斥反应作为同种异型抗原机体免疫应答抗体或效应细胞作用于移植物细胞通过细胞毒等杀伤作用使供体组织细胞破坏移植排斥反应第44页/共78页The laws of transplanta
17、tion组织相容性抗原系统组织相容性抗原系统组织相容性抗原系统组织相容性抗原系统第45页/共78页第三节第三节 MHCMHC的遗传特点的遗传特点一、复杂的多样性（一）多基因性（polygeny）HLA复合体含有多个不同HLA类和类基因，其编码产物具有相似的结构和功能每一个体的细胞表面均表达一组HLA分子，且各具有不同的抗原肽结合特性第46页/共78页第47页/共78页（二）多态性（polymorphism）在随机婚配的群体中，染色体同一基因座位上存在多个等位基因，这就是多态性多态性可导致群体中不同个体所拥有的等位基因的差别现知HLA复合体是人体多态性最为丰富的基因系统第48页/共78页HLA的
18、多态性的表现及其形成的遗传学基础为：1、复等位基因（multiple alleles）2、共显性表达 (codominance)第49页/共78页HLA抗原特异性和等位基因数抗原特异性和等位基因数第52页/共78页 共显性：在杂合子状态下，等位基因均表达出相应产物。共显性：在杂合子状态下，等位基因均表达出相应产物。第54页/共78页共显性大大共显性大大增加了人群增加了人群中中HLAHLA表型的表型的多样性多样性第55页/共78页HLA的高度多态性具有重要的生物学意义：赋予种群适应多变的环境条件实现对机体免疫应答的遗传控制 使MHC成为个体的终身遗传标志增加了寻找合适同种器官移植供者的难度第56
19、页/共78页二、单体型遗传单体型（haplotype）乃指同一条染色体上HLA等位基因的组合通常将HLA单元型以一个完整的遗传单位由亲代传给子代，称之为单体型遗传HLA单体型:HLA基因在同一条染色体上的组合 HLA基因型:；HLA基因在体细胞两条染色体上的组合 HLA表型:某一个体HLA抗原特异性型别 第57页/共78页第58页/共78页第59页/共78页1 1 单倍型遗传单倍型遗传（2 2）遗传规律）遗传规律 子女子女HLAHLA单倍型分别来自父母，按自由组合律，有四种组合方式。单倍型分别来自父母，按自由组合律，有四种组合方式。亲代与子代间必然有一个单倍型相同；亲代与子代间必然有一个单倍型
20、相同；同胞之间有三种可能性：同胞之间有三种可能性：2 2个单倍型完全相同的机率为个单倍型完全相同的机率为25%25%；2 2个单倍型完全不同的机率为个单倍型完全不同的机率为25%25%；1 1个单倍型完全相同的机率为个单倍型完全相同的机率为50%50%。（三）（三）HLAHLA复合体遗传特征复合体遗传特征第60页/共78页三、连锁不平衡（linkage disepuilibrium）HLA复合体等位基因在人群中有各自的基因频率基因频率是指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例由于HLA复合体各座位的等位基因紧密连锁，使得实际上各基因并非随机地组成单体型，某
21、些等位基因经常（或很少）连锁在一起，从而出现连锁不平衡第61页/共78页连锁不平衡连锁不平衡:指在某一群体中，不同座位上某两个基因出现指在某一群体中，不同座位上某两个基因出现在同一条单元型上的频率与期望值之间有显著差异的现象在同一条单元型上的频率与期望值之间有显著差异的现象HLA-DRB1*0901HLA-DRB1*0901基因频基因频率率15.6%15.6%HLA-DQB1*0701HLA-DQB1*0701基因频基因频率率21.9%21.9%连锁理论频率连锁理论频率3.4%3.4%（0.1560.15600.219.219）连锁实际频率连锁实际频率11.3%11.3%原因：不清楚，可能是自
22、然选择的结果原因：不清楚，可能是自然选择的结果意义：与疾病易感性相关意义：与疾病易感性相关第62页/共78页第四节第四节 HLA与医学与医学一、HLA与器官移植的关系被移植器官或组织的存活率高低，与供、受者间的HLA是否匹配或匹配程度密切相关器官移植物存活率由高到低的顺序是：同卵双生同胞一般亲属无亲缘关系 器官移植需确定供受者间的组织相容性，涉及HLA分型和交叉配合 测定血清中可溶性HLA分子的含量，有助于监测移植物的排斥危象 第63页/共78页第64页/共78页1001009090808070706060505040403030202010100 01年 2年同卵双生子（同卵双生子（N=12
23、N=12）HLAHLA一致的同胞（一致的同胞（N=765N=765）尸体捐献者（尸体捐献者（N=3974N=3974）HLAHLA不一致的同胞（不一致的同胞（N=951N=951）移移植植物物存存活活率率%第65页/共78页 二、HLA表达异常和临床疾病1、HLA-类分子表达异常 癌细胞表面HLA类分子表达缺失或密度降低Tc不能对其识别 免疫逃逸 2、HLA-类分子表达异常 胰岛素依赖糖尿病：胰岛细胞被诱导表达HLA-类分子将胰腺的自身抗原提呈给自身反应性Tc导致自身免疫性疾病第66页/共78页三、HLA与疾病的关联关联是指两个遗传学性状在群体中同时出现呈非随机分布，以相对危险率来评估HLA和
24、疾病关联，是指带有某些特定HLA型别的个体易患某一疾病(正关联)或对该疾病有较强的抵抗力(负关联)如：携带有HLA-B27HLA-B27患者易患强直性脊柱炎。第67页/共78页第68页/共78页第69页/共78页四、HLA与输血反应的关系多次接受输血的病人可发生非溶血性输血反应，主要表现为发热、白细胞减少与荨麻疹等这类输血反应大多是由于病人血液中存在抗供者白细胞和血小板HLA分子的抗体所致第70页/共78页五、HLA与母胎关系成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的HLA类分子，使母体T细胞不能识别胎儿组织中来自父方的HLA分子；滋养层细胞表达非经典的类分子HLA-G、HLA-E，可与子宫蜕膜的NK细
25、胞、CTL细胞的抑制性受体结合，形成母体对胎儿的耐受第71页/共78页六、HLA与法医学由于HLA复合体的高度多态性，个体的HLA复合体可视为伴随个体终生的特异性遗传标记HLA基因型和/或表现型的检测，已成为法医学上个体识别和亲子鉴定的重要手段 第72页/共78页做个HLA亲子鉴定吧？第73页/共78页1 1 单倍型遗传单倍型遗传（2 2）遗传规律）遗传规律 子女子女HLAHLA单倍型分别来自父母，按自由组合律，有四种组合方式。单倍型分别来自父母，按自由组合律，有四种组合方式。亲代与子代间必然有一个单倍型相同；亲代与子代间必然有一个单倍型相同；同胞之间有三种可能性：同胞之间有三种可能性：2 2
26、个单倍型完全相同的机率为个单倍型完全相同的机率为25%25%；2 2个单倍型完全不同的机率为个单倍型完全不同的机率为25%25%；1 1个单倍型完全相同的机率为个单倍型完全相同的机率为50%50%。（三）（三）HLAHLA复合体遗传特征复合体遗传特征第74页/共78页掌握：MHCMHC、HLAHLA复合体的基本概念；HLA-IHLA-I类和HLA-IIHLA-II类分子的结构及其组织分布；MHCMHC分子的生物学功能熟悉：经典HLA-HLA-类、类基因定位和分区；MHCMHC的遗传特点;了解：免疫功能相关基因；HLAHLA与临床医学的关系。学习小结学习小结第75页/共78页1何为HLA基因复合体的多基因性和多态性？试述其生物学意义。2比较HLA 和HLA 类分子在编码基因、分子结构、肽结合域、组织分布及主要功能等方面的特点。3试述MHC的主要生物学功能及其与临床医学的关系。思考题思考题第76页/共78页第77页/共78页感谢您的观看！第78页/共78页