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1、阿片类药物的合理使用？药物选择剂型选择剂量选择第1页/共65页2004年欧洲一项针对慢性痛的调研显示：在30,701名反馈者中，5,627 人(18%)有中到重度疼痛平均疼痛持续时间是7.0 年其中1.304人 不能工作529人由于疼痛患有抑郁症459人说他们的医生不认为疼痛是个问题 只有487人去看疼痛专科医生参与调研的国家有英国、法国、德国、意大利、西班牙、波兰、瑞典、挪威、丹麦、荷兰、比利时和卢森堡2005年第十一届世界疼痛大会报告镇痛治疗的现状镇痛治疗的现状第2页/共65页约1/4新诊断恶性肿瘤的患者、1/3正在接受治疗的患者以及3/4晚期肿瘤患者合并疼痛。在欧洲11个国家和爱尔兰最新
2、的流行病学资料显示，肿瘤患者临终前几个月内患有中度到重度疼痛的发生率是56%，其中69%的患者报告因为疼痛导致日常活动受限。WHO估计超过80%的中度到重度癌痛患者接受了不恰当的治疗。最影响患者生活质量的症状之一世界卫生组织(WHO)和国际疼痛学会已经确定癌痛是全球的公共健康问题癌痛现状癌痛现状第3页/共65页 癌痛治疗中的普遍问题癌痛治疗中的普遍问题l 当患者需要时，医生常不能使用大剂量吗啡当患者需要时，医生常不能使用大剂量吗啡治疗癌痛治疗癌痛*在慢性癌痛的治疗中，由于医生的在慢性癌痛的治疗中，由于医生的“阿片恐阿片恐惧症惧症”而拒绝开具大剂量吗啡，致使众多的癌症患者在而拒绝开具大剂量吗啡，
3、致使众多的癌症患者在疾病进程中仍然伴有疼痛。疾病进程中仍然伴有疼痛。*许德凤许德凤,中国肿瘤中国肿瘤,2001;10(7):393-395,2001;10(7):393-395*Michaela Bercovitch.cancer.1999;86:871-877Michaela Bercovitch.cancer.1999;86:871-877第4页/共65页2020年全球吗啡的变化趋势年全球吗啡的变化趋势第5页/共65页中国医用吗啡消耗量的发展中国医用吗啡消耗量的发展数据来源：数据来源：SFDA第6页/共65页中国医用吗啡人均消耗量不足中国医用吗啡人均消耗量不足括号数值内为人口占全球百分比括
4、号数值内为人口占全球百分比第7页/共65页止痛药剂量不足是癌痛控制不佳的重要原因止痛药剂量不足是癌痛控制不佳的重要原因86.271.265.712.35.69.7020406080100癌痛控制不佳的因素比例癌痛控制不佳的因素比例(%)未按时服药未按时服药剂量不足剂量不足药品管理过严药品管理过严副作用副作用费用太高费用太高其它其它许德凤许德凤.中国肿瘤中国肿瘤,2001;10(7):389-392.上海市76家医院对1415名医生的调查显示：剂量不足剂量不足是癌痛控制不佳的重要原因第8页/共65页剂量个体化剂量个体化WHOWHO三阶梯止痛原则之一三阶梯止痛原则之一口服给药口服给药按阶梯给药按阶
5、梯给药按时给药按时给药剂量个体化剂量个体化注意具体细节注意具体细节第9页/共65页剂量个体化剂量个体化是实现癌痛治疗目标的重要保障是实现癌痛治疗目标的重要保障 癌痛治疗的目标：有效镇痛限制药物的不良反应提高患者的生活质量第10页/共65页第11页/共65页第12页/共65页第13页/共65页第14页/共65页第15页/共65页第16页/共65页From Morphine to Oxycodone从可获得性到可耐受性从对症治疗到对因治疗从阿片选择到受体选择第17页/共65页阿片受体的分布阿片受体在脑内分布广泛而不均匀：脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质区域的受体密度较高，与镇痛相关。*B
6、rigitte L Kieffer，Progress in Neurobiology，2002，66(5)：285 阿片受体的分布不仅仅局限于中枢，在外周也有分布，而且中枢和外周的阿片受体均能够介导镇痛作用。*第18页/共65页 阿片与受体的结合效应阿片与受体的结合效应第19页/共65页药 物受 体 类 型 吗啡+羟考酮+芬太尼+美沙酮+-+派替定+-羟考酮对羟考酮对受体作用强于芬太尼和吗啡受体作用强于芬太尼和吗啡 羟考酮与阿片受体作用特点羟考酮与阿片受体作用特点第20页/共65页 奥施康定奥施康定 独特独特ACROCONTIN控释技术：双相释放控释技术：双相释放Mandema JW et a
7、l.Br J Pharmacol 1996;42:747-56.第21页/共65页 奥施康定对内脏痛疗效优于吗啡奥施康定对内脏痛疗效优于吗啡食管扩张痛阈值（内脏）安慰剂羟考酮吗啡*0306090阈值改变（100%）020406080100120140分钟*#*#*#*Ref:Staah et al.Pain 2006;123:28-36.第22页/共65页奥施康定奥施康定奥施康定奥施康定 (盐酸羟考酮控释片盐酸羟考酮控释片盐酸羟考酮控释片盐酸羟考酮控释片)缓解中至重度慢性癌性缓解中至重度慢性癌性缓解中至重度慢性癌性缓解中至重度慢性癌性疼痛上市后临床研究的重要启示疼痛上市后临床研究的重要启示疼痛
8、上市后临床研究的重要启示疼痛上市后临床研究的重要启示 20062006年年18241824例临床研究报告例临床研究报告第23页/共65页 奥施康定 是治疗带状疱疹后神经痛(PHN)的理想选择Sindrup SH,Jensen TS.Pain 1999;83:389400.NNT(一例50%疼痛缓解)三环抗抑郁剂2.32.53.200.511.522.533.5加巴喷丁奥施康定安慰剂对照研究统计获得一例50%疼痛缓解所需的治疗人数(NNT)第24页/共65页 结果显示：奥施康定有效缓解各种性质癌痛，尤其，尤其对于神经病理性疼痛患者的疼痛缓解率较高，末次疗效有效率高达93.6%，高于总体人群的有效
9、率（90.2%）*混合痛为疼痛性质包括内脏痛、骨转移痛、神经痛和粘膜痛中的两种或两种以上性质的疼痛 奥施康定 有效缓解各种性质癌痛2006年1824例奥施康定治疗中至重度癌痛大型临床研究Ref：2006年奥施康定上市后临床研究第25页/共65页 Pan H et al.Clin Drug Invest 2007;27(4):259267.1周之内，奥施康定在很大程度上提高了中度至重度癌症疼痛患者周之内，奥施康定在很大程度上提高了中度至重度癌症疼痛患者的生活质量（的生活质量（p200mg的患者分析的患者分析平均日剂量 200mg 的患者用药分析发现：注：一共有27例（1.5%），中度疼痛7例（1
10、.0）；重度疼痛20例（1.7）该组患者入组前均正在用较高剂量的阿片类镇痛药剂量滴定后1-3周内达到200mg以上日剂量，似无耐受迹象，这些病人中：70%以上患者入组使用奥施康定的起始剂量为80-100mg，30%起始剂量起始剂量50-60mg第28页/共65页*Wasaburo K,Japanese J of Clinical Oncology，2004,34（10）：608-614.Sia A et al.Anesthesiology 2008.*Hales ME,Clin H Pain,2001,15:179-183.奥施康定更适用于亚洲人奥施康定针对K受体的亲和力优于吗啡和芬太尼亚洲有
11、1/6人群对吗啡，芬太尼（或其他纯mu受体激动剂）抵抗，如OPRM1多态性OPRM1多态性的病人应用奥施康定，可以获得比吗啡，芬太尼更好的镇痛效果第29页/共65页 关于中度疼痛界定和麻醉性镇痛药加量的讨论 1、中度疼痛界定及药物选择 2、阿片类药物加量顾虑及对策第30页/共65页 临床上如何确定中度疼痛?1 1 用过非甾体类抗炎药无效的疼痛就是中度疼痛 2 2 病人诉说，影响睡眠的疼痛就是中度疼痛 3 3 病人向您诉说疼痛并要求使用镇痛药疼痛就是中度 第31页/共65页 麻醉性镇痛药加量的顾虑？麻醉性镇痛药加量的顾虑？1担心成瘾？2担心副反应？3没必要？应用其他方法？4麻醉性镇痛药用量越少越
12、好？5考虑费用？第32页/共65页 麻醉性镇痛药加量简单有效的选择1完全阿片受体激动剂：量效成正比2规范应用阿片类药物成瘾性极少3阿片类药物副反应可防和可治4加量是镇痛简单有效的方法之一 口服麻醉性镇痛药是简单/经济/方便的方法。其他方法可能有创，也不方便/不经济。5 WHO是以一个国家（地区）的吗啡（羟可酮）用量作为衡量这个国家（地区）癌痛治疗状况的重要指标6 合理用药综合费用并不高 第33页/共65页为什么要推荐口服首选？口服简单、经济、方便药物吸收规律，医生易于掌控疗效切确，安全性高，值得信赖易于调整剂量患者最易接受，长期应用依从性高，独立性高第34页/共65页 口 服 给 药 口服是癌
13、痛治疗的最佳选择 能口服的患者尽量选择口服奥施康定第35页/共65页最佳镇痛药的选择取决于疼痛强度、现行的镇痛治疗和伴随疾病l美国常用阿片类药物 l阿片类药物转换：镇痛和副作用之间更好的平衡l 不推荐用于癌痛的药物若副作用明显，可更换为等效剂量的其他阿片类药物口服和肠外途径给药之间转换时，必须考虑相对效能，以免造成过量或剂量不足 吗啡羟考酮 氢吗啡酮 芬太尼 丙氧氨酚 哌替啶 混合激动-拮抗剂 部分激动剂 安慰剂NCCN指南：合理选择阿片类药物第36页/共65页 癌痛规范化治疗注意事项1注射剂不宜长期用于慢性癌痛,例如:杜冷丁等2非甾体类抗炎药不宜长期用于慢性癌痛3两个非甾体类抗炎药物不宜联合
14、应用4复方制剂不宜长期用于慢性癌痛,例如:氨酚羟考酮片等5两个长效阿片类药物不宜联合使用6芬太尼贴仅适用于阿片耐受或不能口服患者7阿片类药物应尽早和足量使用8阿片类药物不良反应要尽早预防和积极处理第37页/共65页2000年到2003年，美国的毒品控制中心收到了250,000个电话，都是关于对乙酰氨基酚中毒的事件2003年，780,324例药物相关中毒事件发生在19岁以下的未成年人中其中66,224例（8.5%）是由对乙酰氨基酚引起的为什么NCCN不推荐对乙酰氨基酚？在我国，对乙酰氨基酚做为非处方药也几近“滥用”状况第38页/共65页 l非甾类药物有封顶效应即:有日限量,再增加剂量,不会增加疗
15、效反而增加副反应l所以如果疼痛继续加重,需要换用或加用阿片类药物 NSAIDNSAID镇痛剂量镇痛剂量药名剂量 日限量阿司匹林 5001000mg/46h6g 对乙酰氨基酚 6501000mg/6h 2g 布洛芬400500mg/6h 3.2g 双氯芬酸 25100mg/6h 舒林酸150200mg/12h 400mg 非诺洛芬 200400g/46h 3.2g意施丁2575mg/12h200mg第39页/共65页Ban Is Advised on 2 Top Pills for Pain ReliefADELPHI,Md.A federal advisory panel voted narr
16、owly onTuesday to recommend a ban on Percocet and Vicodin,two of the most popular prescription painkillers in the world,because of their effects on the liver.官方会议提出：泰勒宁（羟考酮+对乙酰氨基酚）和维柯丁（氢可酮+乙酰氨基酚），这两种常用的止痛药，由于他们对肝脏的损害，建议禁用By GARDINER HARRIS Published:June 30,2009对乙酰氨基酚可以导致肝损害，不适合长期用于癌痛患者化疗、放疗造成药物性或放射
17、性肝损伤；不少肿瘤(如结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等)易发生转移灶，虽无影像学证据但肝脏可能存在隐形癌细胞微小转移灶；肝癌患者50%80%伴有慢性肝炎或肝硬化病史，多数患者长期肝功能不正常；有肝脏手术史者，可能因功能正常肝细胞数量明显减少而导致肝功能储备力下降；肝脏本身没有器质性改变者如由于心、肾、胆管、血管等器官的病变造成肝血流量的下降或肝血流淤滞，间接造成肝功能损伤。癌症患者的肝功能损害情况17第40页/共65页为什么避免首选芬太尼贴剂？不是口服首选起效慢不易调整剂量贴剂的弊端安全性差只能用于阿片耐受患者芬太尼贴剂的弊端出汗芬太尼贴剂脱落洗浴需要特别小心皮肤过敏红、肿、痒贴片上需要标记时间
18、才记住的烦恼NCCN成人癌痛指南警示发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放，应尽量避免使用贴剂所受影响因素较多，医生不易掌控，如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，使个体差异、皮下脂肪的厚薄等，使得剂量不易掌控，疗效受到影响得剂量不易掌控，疗效受到影响第41页/共65页 肝肾功能不全及老年患者，慎用或禁用芬太尼1.任玉娥.中国疼痛医学杂志.2002;8(3):169-72.2.吕圭源主编.药理学.中国中医药出版社.2003;42.3.樊艳丽.药物不良反应杂志.2007;9(1):28-32.肝肾功能不全及老年患者，慎用或禁用芬太尼，因为：肝肾功能不全及老年患者，慎用或禁用芬太尼，因为：第4
19、2页/共65页为什么不提倡使用哌替啶？哌替啶用于慢性癌痛会产生较严重不良反应！长期使用对人危害严重不符合三阶梯止痛原则政府明令限制其生产、使用不符合全球麻醉药品消耗潮流，是落伍的产品管理严格，严防流弊镇痛作用仅为吗啡的1/10半衰期长：体内代谢半衰期1318小时作用时间短：2.53.5小时。易产生“飘”的感觉，易产生依赖性。盐酸哌替啶代谢产物去甲哌替啶止痛作用很弱，但毒性增强了1倍，去甲哌替啶在体内半衰期长，约13-18小时，其毒性反应为：轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐重者：癫痫大发作正性频率：心率加快负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压第43页/共65页为什么不推荐长期使用即释吗啡？44NCC
20、N成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-3标准”，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量配角配角抢戏变主角主角第44页/共65页 三阶梯镇痛的注意点？第45页/共65页弱阿片类药物 非阿片类药物非阿片类药物辅助药物辅助药物强阿片类药物轻度轻度中度中度重度重度疼痛消失疼痛消失1 1 口服给药口服给药2 2 按时按时3 3 按阶梯按阶梯4 4 个体化个体化5 5 注意具体细节注意具体细节第46页/共65页 三阶梯镇痛的原则不同时使用两种
21、或以上非甾体类消炎药不同时使用作用时间和机制重叠的两种阿片类药物二阶梯弱化，一阶梯药物效果不好可直接上三阶梯一阶梯可以和三阶梯联合47第47页/共65页为什么奥施康定被NCCN指南推荐为中重度癌痛的一线药物？48口服快速起效，持续强效易于滴定覆盖2、3阶梯长期使用的安全性耐受性良好第48页/共65页如何正确的滴定？第49页/共65页评估、滴定、再评估对于癌性疼痛，评估及滴定的过程不是一次性的，是需要贯穿于整个疼痛治疗过程中的第50页/共65页药物剂量滴定的方法药物剂量滴定的方法疼痛评分4（建疼痛强度评分PAIN-A）或出现未控疼痛的临床指征（未达到患者的目标）口服（镇痛作用60分钟达峰）由医护
22、人员进行静脉推注（镇痛作用时间15分钟达峰）或患者自控疼痛静脉给予25mg硫酸吗啡或等效药物口服515mg短效硫酸吗啡或等效药物给药60分钟后再评估疗效和不良反应给药15分钟后再评估疗效和反应不良如阿片耐受患者计算前24小时所需药物总量，给予总量的10%20%如阿片耐受患者计算前24小时所需药物总量，转化为等效的静脉给予总量的10%20%疼痛评分4（建疼痛强度评分PAIN-A）或出现未控疼痛的临床指征（未达到患者的目标）口服（镇痛作用60分钟达峰）由医护人员进行静脉推注（镇痛作用时间15分钟达峰）或患者自控疼痛静脉给予25mg硫酸吗啡或等效药物口服515mg短效硫酸吗啡或等效药物给药60分钟后
23、再评估疗效和不良反应给药15分钟后再评估疗效和反应不良如阿片耐受患者计算前24小时所需药物总量，给予总量的10%20%如阿片耐受患者计算前24小时所需药物总量，转化为等效的静脉给予总量的10%20%第51页/共65页第52页/共65页第53页/共65页利用奥施康定进行阿片类药物剂量滴定的理论依据是：奥施康定作为口服制剂，符合WHO三阶梯的口服首选奥施康定兼有速释和缓释特点，起效时间和达峰时间与速释吗啡相似，在此基础上用即释吗啡滴定更简单，实用，迅速首次使用奥施康定10mg，其中即释部分剂量相当于即释吗啡5.77.6mg，符合国际指南规定的515mg起始剂量要求奥施康定的缓释部分药物浓度呈平台状
24、态，在此基础上，用速释药物进一步滴定，有助于加速滴定的完成用奥施康定滴定，步骤简单，容易掌握，便于普及 符合中国特点的滴定方法第54页/共65页2010成人癌痛指南(中国版)提出：推荐短效阿片类药物作为中重度癌推荐短效阿片类药物作为中重度癌痛快速滴定和首选的治疗方案，在痛快速滴定和首选的治疗方案，在此基础上转换为控缓释阿片类药物。此基础上转换为控缓释阿片类药物。对疼痛程度相对稳定的患者，对疼痛程度相对稳定的患者，可考可考虑使用阿片类药物控释剂作虑使用阿片类药物控释剂作为背景给药，在此基础上备为背景给药，在此基础上备用短效阿片类药物，用于滴用短效阿片类药物，用于滴定剂量定剂量。第55页/共65页
25、If more than four breakthrough doses per day are necessary,the baseline opioid treatment with a slow-release formulation has to be adapted.2011 ESMO指南提出：如果每天处理爆发痛超过4次，建议背景用药选择缓释剂型的阿片类药物。第56页/共65页57镇痛治疗和疼痛程度相关镇痛治疗和疼痛程度相关重度疼痛（VAS 7）：经阿片药滴定，在24小时内止痛。中度疼痛（VAS 4）：经阿片药滴定，在48小时内止痛。轻度疼痛（VAS 1）：酌情用阿片药或其他药物止痛
26、。已使用过阿片药物的患者，滴定前换算成 吗啡或用于滴定的工具药。Opioid Tolerance and NaiveOpioid Tolerance and Naive 剂量滴定需熟练掌握的数据（一）剂量滴定需熟练掌握的数据（一）第57页/共65页 剂量滴定需熟练掌握的数据（二）剂量滴定需熟练掌握的数据（二）口服：非口服方式给药=3:1美施康定：奥施康定=1.52:1芬太尼贴剂：美施康定：奥施康定 =4.2mg Q72h:30mg Q12h：20mg Q12h第58页/共65页 剂量滴定需熟练掌握的数据（三）吗啡的半衰期是3.54小时解救量（全天总量10%20%）芬太尼贴剂18h内残留50%静
27、脉注射15分钟时评估皮下注射30分钟时评估口服60分钟时评估第59页/共65页4321将计算出的每日剂量分次给药将计算出的每日剂量分次给药(如吗如吗啡或羟考酮控释制剂每啡或羟考酮控释制剂每1212小时用药小时用药一次，即分为一次，即分为2 2份份)第一个第一个2424小时内充分、快速地滴定剂量以达小时内充分、快速地滴定剂量以达到镇痛效果。如果之前的剂量无效，可给予到镇痛效果。如果之前的剂量无效，可给予100%100%的等效镇痛剂量或加量的等效镇痛剂量或加量25%25%计算出新阿片类药物的等效剂量计算出新阿片类药物的等效剂量(见见后表后表)计算有效控制疼痛所需服用的目前计算有效控制疼痛所需服用的
28、目前阿片类药物的阿片类药物的2424小时总量小时总量.阿阿片片类类药药物物转转换换的的原原则则阿片类药物的转换原则坚持口服首选原则，加量有效不换药坚持口服首选原则，加量有效不换药第60页/共65页 原则：有效不更药现状：频繁换用镇痛药物导致患者疼痛控制时好时坏，缺乏长期性、稳定性有效不更药原则剂量调整不能过于随意，需要滴定最佳选择：能够长期使用，稳定有效第61页/共65页 奥施康定符合癌痛治疗目标癌痛治疗目标奥施康定持续有效的控制疼痛中重度疼痛有效率98%以上无不可接受的不良反应少数患者出现一过性恶心呕吐，便秘服用缓泻剂可得到控制。使用方便口服给药，12小时一次，轻松服用，不易遗忘依从性高口服给药，不影响生活自主性，容易接受提高生活质量疼痛得到持续缓解，改善情绪睡眠等第62页/共65页奥施康定具有理想的阿片类止痛药物的特征：作用时间长；药代动力学特征明确；代谢产物无临床活性；起效迅速，易于剂量滴定；无“封顶效应”；不良反应少等。第63页/共65页 奥施康定全球销量第一的镇痛药物2010年 全球销售31亿美金所有镇痛口服药物排名第1位，所有处方药物排名第15位盐酸羟考酮ACROCONTIN技术奥施康定第64页/共65页感谢您的观看。第65页/共65页