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1、3/29/2023 肾小球疾病发病机制认识的深化 新型免疫抑制剂及ARB的临床应用 许多大型多中心临床研究的进行1第1页/共39页 每项主要建议 按照证据水平和建议级别分级 证据水平（A,B,C,GPP）建议级别（IIV）2第2页/共39页 证据水平(Level)Ia Ia 对随机对照研究所做的荟萃分析为证据基础对随机对照研究所做的荟萃分析为证据基础Ib Ib 一项随机对照研究为证据基础一项随机对照研究为证据基础a a 一项设计良好的非随机性对照研究为证据基一项设计良好的非随机性对照研究为证据基础础b b 一项一项其他类型设计良好的其他类型设计良好的准实验性研究为证据基础准实验性研究为证据基础
2、 以设计良好的非实验性、描述性研究为证据基以设计良好的非实验性、描述性研究为证据基础，例如比较研究、相关性研究和病例研究础，例如比较研究、相关性研究和病例研究 以专家委员会报告或权威人士的观点和以专家委员会报告或权威人士的观点和/或临或临床经验为证据基础床经验为证据基础第3页/共39页 建议级别（建议级别（GradeGrade）Grade A(证据水平证据水平 Ia,Ib)至少一项随机对照研究作为部分资料来源，对至少一项随机对照研究作为部分资料来源，对特特 殊建议有公认一致性意见殊建议有公认一致性意见 Grade B(证据水平证据水平 IIa,IIb,III)操作良好但并非专门针对建议本身的非
3、随机性操作良好但并非专门针对建议本身的非随机性临床研究为基础临床研究为基础 Grade C(证据水平证据水平 IV)资料源于专家委员会的报告、权威人士的观资料源于专家委员会的报告、权威人士的观点和点和/或临床经验，或临床经验，缺乏直接的、可直接引用到建议中的缺乏直接的、可直接引用到建议中的高质量的临床研究结论高质量的临床研究结论 Good Practice Points（GPP）指南制订委员会指南制订委员会临床经验为基础的最佳临床应用临床经验为基础的最佳临床应用意见意见第4页/共39页 血尿和蛋白尿的处理5第5页/共39页 B:B:对镜下血尿患者对镜下血尿患者（RBC5RBC5个个/HP/HP
4、）应排应排除肾脏除肾脏/泌尿道疾病泌尿道疾病（Grade B,Level IIIGrade B,Level III）B:B:进行尿液相差显微镜检，以进行尿液相差显微镜检，以区分区分肾小球源性和非肾小球源性血尿肾小球源性和非肾小球源性血尿（Grade B,Grade B,Level IIILevel III）B:B:对单纯性无症状镜下血尿患者应每对单纯性无症状镜下血尿患者应每隔隔6 61212个月监测其肾功能和血压个月监测其肾功能和血压 (Grade B,(Grade B,Level III)Level III)B B：对于对于4040岁以下无症状镜下血尿患者，岁以下无症状镜下血尿患者，如缺乏恶
5、性肿瘤的临床特征，不需要进行全如缺乏恶性肿瘤的临床特征，不需要进行全面的泌尿外科学检查面的泌尿外科学检查(Grade B,Level III)(Grade B,Level III)6第6页/共39页 B B：直立性蛋白尿患者预后良好，不需要追踪观察：直立性蛋白尿患者预后良好，不需要追踪观察 (Grade B,Level III(Grade B,Level III下下同同)B B：间歇性间歇性单纯蛋白尿患者预后良好，单纯蛋白尿患者预后良好，但应每月追踪观察但应每月追踪观察6 6次直至尿蛋白消失次直至尿蛋白消失 B B：持续性持续性单纯蛋白尿患者具有发展为肾功能不全的高度风险，单纯蛋白尿患者具有发
6、展为肾功能不全的高度风险，应持续地监测其应持续地监测其血压和肾功能血压和肾功能 B B：持续性尿蛋白持续性尿蛋白1 g/d1 g/d 患者具有不利的肾脏病理组织学和不良预后，患者具有不利的肾脏病理组织学和不良预后，应当进应当进行肾穿刺活检行肾穿刺活检 B B：镜下血尿伴蛋白尿，尤其伴红细胞管型、高血压和镜下血尿伴蛋白尿，尤其伴红细胞管型、高血压和/或肾功能不全者应进行进或肾功能不全者应进行进一步肾脏内科学检查一步肾脏内科学检查 B B：对所有肉眼血尿患者应进行泌尿外科病理学检查，对所有肉眼血尿患者应进行泌尿外科病理学检查，包括超声、静脉肾盂造影包括超声、静脉肾盂造影和膀胱尿道镜和膀胱尿道镜 第
7、7页/共39页 肾小球疾病的处理 一般措施（Level Ia)8第8页/共39页 B：对血压140/90 mmHg的肾病者应当进行处理延缓肾功能恶化速率（Grade B,Level IIb）B：对于血肌酐600 mol/L尿蛋白排泄率1 g/d患者，建议将降压靶目标设为125/75 mmHg(MAP92 mmHg)(Grade B,Level III)C：对于血肌酐600 mol/L总尿蛋白排泄率1 g/d的患者，建议将降压靶目标设为130/80 mmHg(MAP98 mmHg)(Grade C,Level IV)9第9页/共39页 A：肾小球肾炎患者高血压的常规治疗，优先选用ACEI(Gra
8、de A,Level Ib)B：ACEI优于CCB(Grade B,Level III)B：ARB可为ACEI的替代药物(Grade B,Level III)GPP：ACEI或ARB可用于减轻不伴有高血压的肾小球肾炎患者的尿蛋白 GPP：SCr265 mol/L患者使用ACEI或ARB应谨慎，定期监测SCr和血钾 A：SCr 350 mol/L 应给予低蛋白饮食，应审慎避免营养不良及其潜在 的不良后果(Grade A,10第10页/共39页 A：降脂治疗并不能给肾小球疾病患者提供肾脏保护作用(Grade A,Level Ib)C：降脂治疗可给肾小球疾病患者带来心血管方面的益处(Grade C,
9、Level IV)11第11页/共39页 轻微病变性肾炎12第12页/共39页A A：建议以大剂量泼尼松龙作为建议以大剂量泼尼松龙作为MCD NS的的初始治疗初始治疗(Grade A,Level Ib)A：减量和停用应在：减量和停用应在NS缓解后缓解后(Grade A,Level Ib)B：频繁复发、激素依赖和激素抵抗类型频繁复发、激素依赖和激素抵抗类型NS者可使用者可使用CTX进行细胞毒疗法进行细胞毒疗法(Grade B,Level III)GPP：接受：接受CTX治疗者应当被告知该疗法潜在的致不育治疗者应当被告知该疗法潜在的致不育/不孕风险；应建议考虑贮存其精子不孕风险；应建议考虑贮存其精
10、子A：CsA可用于治疗频繁复发、激素依赖和可用于治疗频繁复发、激素依赖和激素抵抗类型的激素抵抗类型的NS(Grade A,Level Ib)B：对接受：对接受CsA治疗的治疗的NS患者患者，应定期监测肾功能。在治疗一年以后，应当重复肾活检以检测有无肾毒性的组织学证据(Grade B,Level III)13第13页/共39页 局灶性节段性肾小球硬化14第14页/共39页 B：大剂量泼尼松龙应作为大剂量泼尼松龙应作为FSGS致的致的NS患者的一线治疗。患者的一线治疗。达到缓解后应缓慢减量，总达到缓解后应缓慢减量，总疗程至少需疗程至少需6个月个月(Grade B,Level III)B：对于：对于
11、激素依赖激素依赖FSGS致的致的NS或有与激素有或有与激素有关的副作用者关的副作用者，可考虑用，可考虑用CTX进行治疗进行治疗(Grade B,Level III)A：激素抵抗激素抵抗的的FSGS致致NS可考虑使用可考虑使用CsA，起始量为，起始量为 35 mg/kg/d，如未达到持续性，如未达到持续性缓解，则需要长时间应用以维持缓解缓解，则需要长时间应用以维持缓解(Grade A,Level Ib)C：没有可靠证据表明没有可靠证据表明FSGS致的致的NS可得益于可得益于其它疗法其它疗法(Grade C,Level IV)15第15页/共39页 IgA 肾病第16页/共39页 C C：单纯性血
12、尿不伴有蛋白尿的IgANIgAN者没有治疗方法可供推荐(Grade C,Level IV)(Grade C,Level IV)C C：对无症状性血尿而尿蛋白在0.15 0.15 1 g/d1 g/d之间，缺乏其它不良临床和组织学指征的IgANIgAN患者没有治疗方案可供推荐 应当每隔3 3 1212个月监测一次尿蛋白或是否发展为蛋白尿(Grade C,Level IV)(Grade C,Level IV)第17页/共39页 A A：建议使用ACEIACEI治疗IgANIgAN患者的高血压 (Grade A,Level Ib)(Grade A,Level Ib)A A：对于血压正常，尿蛋白1 g
13、/d 1 g/d IgANIgAN患者，推荐使用ACEIACEI(Grade A,Level Ib)(Grade A,Level Ib)B B：就IgANIgAN患者的治疗而言，ARBARB和ACEIACEI具有相类似的使用指征 (Grade B,Level(Grade B,Level IIa)IIa)B B：ARBARB和ACEIACEI可联合治疗尿蛋白1 1 g/dg/d的IgAN IgAN 患者 (Grade B,Level IIb)(Grade B,Level IIb)第18页/共39页 A A：对于尿蛋白1 g/d1 g/d的IgANIgAN患者，建议联合使用双嘧达莫和小剂量华法令。
14、肾功能异常并非其使用的禁忌症 (Grade A,(Grade A,Level Ib)Level Ib)A A：补充鱼油并非对每一位IgANIgAN患者都有益处 (Grade A,Level Ia)(Grade A,Level Ia)C C：补充鱼油可用于尿蛋白3 g/d3 g/d的IgANIgAN患者(Grade C,Level IV)(Grade C,Level IV)第19页/共39页 B B：肾活检为MCDMCD而临床为NSNS的IgANIgAN患者，应当用泼尼松龙。起始剂量1 mg/kg/d1 mg/kg/d，4 46 6周后减量，总疗程为3 34 4月(Grade B,(Grade
15、B,Level IIb)Level IIb)B B：复发、激素抵抗或激素依赖型，应当使用CTXCTX，剂量1.51.52.0mg/kg/d2.0mg/kg/d，疗程2 23 3月并联用小剂量泼尼松龙 (Grade B,(Grade B,Level lIa)Level lIa)失败，可用CsACsA，起始剂量5 mg/kg/d5 mg/kg/d，疗程 6 61212月，给小剂量泼尼松龙 (Grade(Grade C,Level IV)C,Level IV)C C：组织学非轻微的IgANIgAN者，与MCDMCD者类似，可用泼尼松龙、CTXCTX或CsA CsA(Grade C,(Grade C,
16、Level IV)Level IV)GPP GPP：这些患者对治疗的反应并不令人乐观，因此，应避免对无反应者的过度免疫抑制第20页/共39页 C C：新月体性肾炎所致ARFARF的IgA IgA 肾病患者，建议使用适用于其他类型新月体性肾炎的标准化治疗。首先用甲基泼尼松龙冲击，然后改为口服并联合使用CTXCTX、双嘧达莫和华法令。也可以采用血浆置换和静脉注射免疫球蛋白疗法(Grade C,Level IV)(Grade C,Level IV)C C：对组织学改变轻微的IgA IgA 肾病ARFARF患者没有可供推荐的特异性疗法 (Grade C,(Grade C,Level IV)Level
17、IV)GPP GPP：对肾移植后复发的IgA IgA 肾病患者，没有可供推荐的特异性疗法，其治疗方案与初发疾病相似第21页/共39页 膜性肾病第22页/共39页 C C：对膜性肾病患者应排除继发性病因，尤其是自身免疫性疾病、感染、药物和恶性肿瘤 (Grade C,Level IV)(Grade C,Level IV)B B：临床表现为NSNS，组织学改变为III III 或IVIV期的原发性膜性肾病患者，因具有发展为终末肾功能衰竭的危险，应接受免疫抑制治疗，(Grade B,Level IIb)(Grade B,Level IIb)B B：对于亚肾病综合征范围的蛋白尿，肾功能正常或组织学改变为
18、I I 或IIII期患者，没有证据表明免疫抑制治疗有益 (Grade B,Grade B,Level IIb)Level IIb)第23页/共39页 B B：伴有进行性肾功能不全的原发性膜性肾病应当实施免疫抑制治疗 (Grade B,(Grade B,Level III)Level III)A A：膜性肾病导致的NSNS可单独使用激素以诱导蛋白尿缓解 (Grade A,Level Ib)(Grade A,Level Ib)A A：没有证据表明长期激素治疗对膜性肾病患者有益 (Grade A,Level Ia)(Grade A,Level Ia)A A：具有发展为终末肾功能衰竭高度风险的膜性肾病
19、患者，可以考虑联合使用烷基化药物和激素，疗程6 6个月 (Grade A,Level(Grade A,Level Ia)Ia)B B：因为烷基化药物伴随有药物相关性毒性，在治疗前和治疗后应当对这些患者进行严密监测 (Grade B,Level III)(Grade B,Level III)第24页/共39页 A A：对于伴有肾功能不全的膜性肾病患者，应当考虑每日口服CTXCTX，疗程1212个月，应联合使用激素以预防肾功能衰竭 (Grade(Grade A,Level Ib)A,Level Ib)A A：具有发展为终末肾功能衰竭高度风险的膜性肾病患者应当进行6 6个月的CsACsA和激素联合治
20、疗(Grade A,Level Ib)(Grade A,Level Ib)A A：伴有进行性肾功能不全的膜性肾病患者应当接受1212个月的CsACsA治疗(Grade A,(Grade A,Level Ib)Level Ib)第25页/共39页 急进性肾小球肾炎第26页/共39页 A A：对于抗-GBM-GBM抗体所致的急进性肾小球肾炎应当采用皮质激素、细胞毒和血浆置换联合疗法 (Grade A,Level Ib)(Grade A,Level Ib)C C：皮质激素治疗应包括甲基泼尼松龙冲击及后续的口服泼尼松龙 (Grade C,(Grade C,Level IV)Level IV)A A：对
21、于抗-GBM-GBM抗体所致的急进性肾小球肾炎，建议进行14d14d每日交换量为4L4L的血浆置换或治疗至抗体消失(Grade A,(Grade A,Level Ib)Level Ib)第27页/共39页 B B：对于非免疫复合物型急进性肾小球肾炎，建议首先进行甲基泼尼松龙冲击，然后口服泼尼松龙1 mg/kg/d1 mg/kg/d(Grade B,Level(Grade B,Level IIa)IIa)B B：口服CTXCTX或每月静脉冲击疗法用于治疗非免疫复合物型急进性肾小球肾炎(Grade B,Level IIa)(Grade B,Level IIa)B B：血浆置换适用于肺出血、非免疫复
22、合物型急进性肾小球肾炎以及常规治疗无效的严重肾脏疾病患者(Grade B,Level III)(Grade B,Level III)第28页/共39页 B B：对于WegenerWegener肉芽肿所致的急进性肾小球肾炎患者，可口服或静脉注射环磷酰胺 (Grade B,Level IIa)(Grade B,Level IIa)B B：对于WegenerWegener肉芽肿所致的急进性肾小球肾炎患者，应当采用大剂量皮质激素口服或冲击疗法 (Grade B,Level IIa)(Grade B,Level IIa)B B：血浆置换不适用于WegenerWegener肉芽肿所致的急进性肾小球肾炎患者
23、 (Grade B,(Grade B,Level III)Level III)第29页/共39页 系膜毛细血管性肾小球肾炎第30页/共39页 B B：建议对伴有大量蛋白尿、小管间质性疾病或肾功能受损的成人和儿童原发性MsPGNMsPGN患者进行治疗 (Grade B,Level III)(Grade B,Level III)A A：对于有进展为肾功能衰竭高度风险的儿童I I型MsPGNMsPGN者，应当进行大剂量皮质激素治疗 (Grade A,Level Ib)(Grade A,Level Ib)B B：对于有进展为肾功能衰竭高度风险的儿童IIII型MsPGNMsPGN者可使用大剂量皮质激素疗
24、法 (Grade B,Level III)(Grade B,Level III)第31页/共39页 B B：没有证据表明皮质激素治疗有益于成人MsPGNMsPGN者(Grade B,Level III)(Grade B,Level III)A A：不推荐对原发性MsPGNMsPGN者进行细胞毒治疗 (Grade A,Level Ib)(Grade A,Level Ib)B B：对于有发展为肾功能衰竭高度风险的成人原发性MsPGNMsPGN者，建议使用双嘧达莫和阿斯匹林 (Grade B,Level III)(Grade B,Level III)第32页/共39页 儿童肾病综合征的处理第33页/
25、共39页 A A：第一次发生NSNS的儿童，应当口服泼尼松龙60 mg/m60 mg/m2 2/d(/d(最大剂量 80 mg/d)480 mg/d)4周，然后隔日口服40 mg/m40 mg/m2 2 4 4周，最后用4 4周以上的时间逐渐减量 (Grade A,Level Ia)(Grade A,Level Ia)A A：治疗儿童NSNS时，强的松龙应当采取晨间顿服的方法 (Grade A,Level Ib)(Grade A,Level Ib)第34页/共39页 A A：对于复发的儿童NSNS患者，应当口服泼尼松龙60 mg/m60 mg/m2 2/d(/d(最大剂量 80 mg/d)(8
26、0 mg/d)(最少 14 d)14 d)，直至尿蛋白连续3 d3 d阴性。然后隔日口服泼尼松龙40 mg/m40 mg/m2 2 4 4周，最后用4 4周以上的时间逐渐减量 (Grade A,Level Ib)(Grade A,Level Ib)。C C：频繁复发的儿童NSNS患者在复发期间可接受复发治疗，然后以隔日0.10.10.5 mg/kg0.5 mg/kg的强的松龙维持3 36 6个月 (Grade C,Level IV)(Grade C,Level IV)B B：隔日口服2.5 mg/kg2.5 mg/kg的左旋咪唑6 61212个月可用于治疗频繁复发的儿童NSNS患者 (Grad
27、e B,(Grade B,Level IIa)Level IIa)A A：对频繁复发的儿童NSNS患者的复发治疗，可口服CTX2CTX22.5 mg/kg/d2.5 mg/kg/d或苯丁酸氮芥0.15 0.15 mg/kg/dmg/kg/d共8 8周(Grade A,Level Ia)(Grade A,Level Ia)第35页/共39页 GPP GPP：对于激素依赖的儿童NSNS患者，可重复泼尼松龙复发治疗方案，然后隔日口服泼尼松龙0.10.10.5 mg/kg 60.5 mg/kg 61212个月。A A：对于激素依赖的或频繁复发的儿童NSNS患者，应当隔日口服左旋咪唑2.5 2.5 mg
28、/kg 6mg/kg 61212个月(Grade A,Level Ib)(Grade A,Level Ib)B B：对于激素依赖的儿童NSNS患者，可口服CTX2CTX22.5 mg/kg/d2.5 mg/kg/d或苯丁酸氮芥0.15 mg/kg/d 80.15 mg/kg/d 81212周 (Grade B,(Grade B,Level III)Level III)。A A：激素依赖的儿童NSNS患者应当口服CsA CsA 6 mg/kg/d6 mg/kg/d(Grade A,Level Ib)(Grade A,Level Ib)。C:C:口服CsA 1CsA 1年可用于治疗激素依赖的NSN
29、S患者(Grade C,Level IV)(Grade C,Level IV)第36页/共39页C C：对于激素抵抗型儿童NSNS，建议进行肾活检排除其它肾小球病理学改变 (Grade C,(Grade C,Level IV)Level IV)。C C：建议对激素抵抗型儿童NSNS进行高脂血症治疗和利用利尿剂以及静脉注射白蛋白来对症处理严重水肿 (Grade C,Level IV)(Grade C,Level IV)。C C：口服CTX2CTX22.5 mg/kg/d 122.5 mg/kg/d 12周用于治疗对激素抵抗的MCDMCD儿童NSNS患者 (Grade C,(Grade C,Lev
30、el IV)Level IV)。B B：口服CsA 6 mg/kg/d CsA 6 mg/kg/d 可用于治疗激素抵抗的儿童NSNS患者 (Grade B,Level III)(Grade B,Level III)。GPPGPP：治疗激素抵抗的儿童NSNS患者，CsACsA可维持2 2年。第37页/共39页3/29/2023ThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThP
31、eMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+
32、x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUj
33、RfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0yrZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)
34、v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&tXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOc
35、L9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdL6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s
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37、E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!p
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