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1、贝特类药物的前药修饰 前药是一种体外无活性，或活性很小，进入体内后在酶或非酶作用下，释放出母体药物，发挥药效的物质。利用前药修饰可以提高药物在肠道的吸收，进而提高口服生物利用度，改善组织部分，提高作用靶向性，降低不良反应等。贝特类药物分子中的羧基官能团为前药修饰提供了活性位点。前药常用的制备方法：1.成酯 如非诺贝特、苯扎贝特。2.挛药 如吉非罗齐 第1页/共15页非诺贝特的前药修饰 由于分子中羧基的存在，非诺贝特酸在肠道的碱性环境中成离子态，限制其吸收，因此非诺贝特酸是以非诺贝特酸异丙酯(非诺贝特)的形式上市的，辅以微粉化处理，口服生物利用度提高了30。第2页/共15页挛药(Codrug)是
2、指应用拼合原理(Combination principles)将两种药物的结构拼合在一个分子中，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，所组成新的杂交分子，新形成的杂交分子或兼具两者的性质，强化药理作用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，起到协同作用广义而言，挛药属于前药，都是应用了药物潜伏化原理，新分子必须经过体内转化才能发挥药理作用，故挛药又称协同前药(Mutual prodrug)区别在于前药的载体无活性，而挛药的载体多是活性分子Qandil等人应用拼合原理将吉非罗齐和烟酸通过连接臂组合在一个分子中，合成了吉非罗齐一烟酸挛药(GEMNA)，并对其进行了体外水解研究试验结果表明，在胃肠道p
3、H条件下GEMNA具有良好的稳定性，半衰期随着pH的增大而缩短，介于42-289天第3页/共15页除了前药修饰，近年来，贝特类药物在围绕其靶点的类似物开发方面也取得了一些研究成果，既包括经典的选择性PPA激动剂，也包括PPAR混合型激动剂。研究表明，单纯激动PPAR仅能调节血脂，而同时激动PPAR,理论上则可以起到协同降低血糖的作用由于高血脂患者多数都有不同程度的高血糖，反之亦然，因此，“多靶点协同治疗”概念对于代谢性疾病的治疗具有较大的现实意义世界各国学者也在不断开发PPAR混合型激动剂，其中以日本学者Yuichi Hashimoto领导的课题组在混合型PPAR激动剂方面做了较大贡献，开发了
4、以3，4一二取代苯丙酸为骨架的PPAR双重激动剂，并总结了这类化合物的构效关系经典的贝特类药物对PPAR选择性较高，但对其亲和力较弱，近年来，基于PPAR的激动剂开发主要围绕如何提高受体亲和性展开的，其中意大利学者Amoroso课题组做了大量的探索性研究，并以氯贝特为模型药物，总结了高活性PPAR激动剂的构效关系。第4页/共15页第5页/共15页贝特类药物的调脂作用贝特类药物通过激活PPAR，刺激LPL（脂蛋白脂酶)、apoAI、apoA、apoA V基因的表达，增强LPL活性，去除血浆中富含TG的脂蛋白，从而降低TG和升高HDL水平，促进胆固醇的逆向转运，并使LDL亚型由小而密颗粒向大而疏颗
5、粒转变。贝特能激活PPAR进一步激活LPL、apoA V和减少LPL抑制剂、载脂蛋白C III(apoC III)的产生，从而增加脂肪的溶解和清除血浆中致动脉粥样硬化的TG。贝特类药物治疗也能促进脂肪酸的氧化，减少游离脂肪酸合成TG。此外，贝特通过降低乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合成酶的活性从而抑制脂肪酸的从头合成，进而减少脂肪酸向TG的合成。Kiyanagi等报道贝特类药物还能降低胆固醇酯转运蛋白的活性，以及减低CETP介导的脂质从HDL-C转运到LDL的能力，因而使血浆HDL-C水平增加。sdLDL比较大而疏的LDL具有更强的致动脉粥样硬化作用，主要与sdLDL经血浆LDL受体途径的清除较慢，
6、颗粒小，更易进入动脉壁内，更易被氧化有关。贝特类药物能使LDL颗粒亚型分布正常，即减少sdLDL颗粒数量和升高HDL。第6页/共15页贝特类药物除了具有调脂作用外，还具有抗炎、降低纤维蛋白原、改善内皮功能、改善胰岛素敏感性等调脂以外的抗动脉粥样硬化作用。贝特类药物激活PPAR调节抗炎反应，通过对转录因子NhB的的抑制作用，减少多种促炎因子(包括白细胞介素一6、各种前列腺素)的产生以及急性期蛋白(纤维蛋白原、C反应蛋白)的产生。苯扎贝特能减少氧化应激和纤维蛋白原水平高达20，还有明显的抗血小板作用，环丙贝特和非诺贝特也被证实对高胆固醇血症人群有抗血小板聚集作用，Jeanpierre等发现苯扎贝特
7、通过激活PPAR增加内皮细胞生长，增强患者的内皮功能，下调组织因子的表达进而减轻斑块的致血栓性，从而增强斑块的稳定性。Tenenbaum等发现苯扎贝特激活PPAR特别是直接激活PPAR-7，增强胰岛素敏感性，对冠心病患者为期2年的随访证实苯扎贝特能明显延缓胰岛素抵抗。贝特类药物调脂以外的抗动脉粥样硬化作用第7页/共15页贝特类药物可能有助于戒酒Fenofibrate(非诺贝特)administration increased liver catalase activity and reduced voluntary ethanol intake.More,no liver damage was
8、 induced.Ethanol intake in the fenofibrate-treated group was significantly lower than in of the water-treated control group.第8页/共15页贝特类药物与达菲的联用可以延长感染H7N9小鼠的寿命 The combination of oseltamivir（达菲）plus fenofibrate improved the outcomes of mice infected with H7N9 virus by simultaneously reducing viral re
9、plication and normalizing the aberrant immune response.第9页/共15页贝特类药物的作用机理的新的疑问The actions of fibrates are considered to be mediated via PPAR-,but the data suggest that the effects on TG and HDL-C are different.Thus,the mechanisms mediating the changes of these lipids following fibrate treatment may
10、vary.第10页/共15页The different effects on HDL-C and TG:1.Previous work suggested that the effect of fibrates on HDL-C varied depending on the baseline characteristics(e.g.gender,baselineHDL-C level,statin treatment etc.).2.The results in the study indicate that change in TG level is perhaps not subject
11、 to this degree of complexity.All subgroups saw a reduction in TG,with this reduction dependent on the pre-treatment TG concentration.第11页/共15页HDL-C increase following fibrate treatment was only observed in patients with a baseline HDL-C 1 mmol/l.Further,no significant change in HDL-C was seen in patients on concurrent statin treatment.第12页/共15页TG在各个亚组中均有变化第13页/共15页TG的变化与用药前TG水平有关第14页/共15页感谢您的观看。第15页/共15页