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1、胆碱受体激动药分类lM、N胆碱受体激动药:乙酰胆碱、醋甲胆碱和卡巴胆碱；lM胆碱受体激动药:毛果芸香碱；lN受体激动药:烟碱、洛贝林。第1页/共53页一、M、N胆碱受体激动药Acetylcholine(ACh)：l胆碱能神经递质，由胆碱和乙酰辅酶A合成，现已人工合成；l胆碱酯类季胺化合物；l性质不稳定，易被AChE水解；l不易透过血脑屏障；l选择性低，作用广泛，副作用多；l仅作为工具药应用。第2页/共53页药理作用及作用机制1.M样作用：小剂量激动M受体，兴奋胆碱能神经节后纤维心血管系统：负性肌力、负性频率、负性传导，血压降低（激动内皮细胞M3受体，促进NO释放）；激动交感神经末梢M1受体，抑
2、制NE释放。平滑肌：胃肠道、泌尿道、支气管和子宫等平滑肌兴奋，胃肠张力 ，大剂量致恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，支气管收缩，促进排尿；腺体：泪腺、气管和支气管腺体、消化腺、汗腺分泌；眼：瞳孔缩小，眼内压下降，调节痉挛；2.N样作用：大剂量激动NN受体，胃肠道、膀胱等平滑肌收缩，腺体分泌，小血管收缩，BP，骨骼肌收缩。第3页/共53页醋甲胆碱（methacholine）lAChE水解慢，作用时间较ACh长，具有选择性M样作用。小剂量使BP，心率。仅用于口腔黏膜干燥症。禁忌证：支气管哮喘、甲状腺功能亢进、冠状动脉缺血和溃疡病。卡巴胆碱（carbacholine）l不被AChE水解，作用时间长，直接激动
3、M和N受体。不良反应多，仅局部应用于青光眼。禁忌证同醋甲胆碱。第4页/共53页二、M受体激动药毛果芸香碱（pilocarpine）又名匹鲁卡品南美洲灌木pilocarpus植物叶子中提取的生物碱第5页/共53页（一）作用机制和药理作用 直接激动M 受体，产生M样作用，对眼睛和腺体作用最明显1腺体分泌明显增加：汗腺、唾液腺最明显正常：唾液腺分泌4050 ml/h实验：唾液腺分泌增加至350 ml/h第6页/共53页2眼：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛（1）缩瞳瞳孔括约肌：受动眼神经的副交感纤维（胆碱能神经）支配，兴奋时瞳孔括约肌向中心收缩，瞳孔缩小;瞳孔开大肌：受去甲肾上腺素能神经支配，兴奋时瞳孔开
4、大肌向外周收缩，瞳孔扩大。第7页/共53页毛果芸香碱兴奋瞳孔括约肌上的M受体，使瞳孔括约肌向中心收缩，瞳孔缩小。第8页/共53页（2）降低眼内压 房水可使眼球内具有一定压力，称眼压。房水的产生及回流房水的产生及回流第9页/共53页眼内压升高的原因眼内压升高的原因:房水生成增加房水生成增加 房水流通受阻房水流通受阻降低眼内压的方法降低眼内压的方法:减少房水生成减少房水生成 疏通房水疏通房水毛果芸香碱的作用毛果芸香碱的作用:改善房水流通改善房水流通 收缩瞳孔括约肌，使虹膜拉向中央，致使前收缩瞳孔括约肌，使虹膜拉向中央，致使前房角间隙扩大，房水易经滤帘流入巩膜静脉房角间隙扩大，房水易经滤帘流入巩膜静
5、脉窦而进入血循环，使眼压降低。窦而进入血循环，使眼压降低。第10页/共53页晶状体虹膜虹膜睫状体睫状体小梁网（滤帘）小梁网（滤帘）角角膜膜前前房房巩膜静脉窦巩膜静脉窦第11页/共53页（3）调节痉挛：视远物模糊，视近物清楚眼调节作用：通过晶状体曲度的变化，使物体成像于视网膜上，看清物体的作用。晶状体富有弹性，受悬韧带的牵拉，维持在较为扁平的状态；悬韧带受睫状肌控制，动眼神经兴奋时，睫状肌向瞳孔中心方向收缩，造成悬韧带松弛，晶状体变凸；睫状肌松弛时，悬韧带拉紧，晶状体变凹。第12页/共53页毛果芸香碱：激动M受体，使睫状肌向瞳孔中心方向收缩，导致悬韧带松弛，晶状体自行变凸，屈光度增加，视远物不清
6、，视近物清楚，导致近视，此作用称为调节痉挛。第13页/共53页（二）临床应用1.治疗青光眼 滴眼时压迫内眦，避免药物吸收青光眼：以眼压增高为主要特征的综合性疾病，眼压持久地显著增高可致视乳头损害，引起不可逆的失明。主要特征：高眼压、视乳头萎缩、视野缺损、视力下降。第14页/共53页青光眼分闭角型和开角型两种类型闭角型：前房角间隙狭窄，房水回流不畅，年龄5070岁最多。主要症状：剧烈眼痛，同侧头痛，伴恶心呕吐等。治疗效果：毛果芸香碱效好第15页/共53页开角型：前房角间隙不狭窄，可能由于小梁网及巩膜静脉窦阻滞。主要症状：早期轻，眼压不稳定，渐增高。治疗效果：毛果芸香碱早期有一定疗效。可能通过扩张
7、巩膜静脉窦周围的小血管以及睫状肌收缩后，小梁网结构发生改变而降低眼压。毛果芸香碱闭角型首选，开角型早期有效。第16页/共53页2.虹膜炎：单独禁用；与扩瞳药交替应用，可防止虹膜与晶状体粘连。3.解救阿托品中毒：为阿托品拮抗剂。第17页/共53页（三）不良反应l全身给药或频繁滴眼，可因过量吸收引起流涎、恶心、呕吐、视力模糊、头痛和小支气管痉挛等。l滴眼时应压迫内眦部，避免经鼻泪管流入鼻腔吸收。第18页/共53页毛果芸香碱药理作用小结1.作用机制：直接兴奋MR，产生M样作用2.对眼睛的作用：缩瞳、降低眼压、调节痉挛。主要用于青光眼。与扩瞳药交替用也可治疗虹膜睫状体炎。全身用药可抢救阿托品中毒。第1
8、9页/共53页三、N受体激动药烟碱（nicotine）烟叶(tobacco)的主要成分，临床上无实用价值，但毒理学意义重要。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50 mg，一支卷烟约含半个致死量的烟碱(2030 mg)。第20页/共53页药理作用：兴奋N1受体兴奋N2受体长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。第21页/共53页第二节 胆碱受体阻断药l根据对M和N受体选择性的不同，分为M受体阻断药（如阿托品、哌仑西平等）和N受体阻断药（如美加明、筒箭毒碱、琥珀胆碱等）。l按用途的不同，可分为平滑肌解痉药、中枢性抗胆碱药、神经节阻断药和骨骼肌松弛药
9、。第22页/共53页M受体阻断药l阿托品类生物碱：阿托品、东莨菪碱和山莨菪碱；l阿托品类生物碱半合成衍生物：合成扩瞳药：后马托品、托吡卡胺等合成解痉药：溴丙胺太林、奥芬溴酸、贝那替秦等l合成的选择性M1受体阻断药：哌仑西平。第23页/共53页一、阿托品类生物碱阿托品山莨菪碱东莨菪碱樟柳碱第24页/共53页阿托品（atropine）由托品酸与莨菪碱形成的酯。颠茄、洋金花、莨菪等植物中提取的生物碱，为消旋莨菪碱，现可人工合成。常用其硫酸盐，遇碱性药物可引起分解。第25页/共53页（一）作用机制与药理作用 lMR竞争性阻断药（competitive antagonist)。l与MR结合，竞争性地拮抗
10、ACh或胆碱受体激动药对 MR的激动作用；l对MR亚型的选择性较低；l大剂量对N1R也有阻断作用。第26页/共53页第27页/共53页药理作用：广泛，对M1、M2和M3受体都有作用，随剂量的增加依次出现：1.抑制腺体分泌；2.对眼的作用；3.松弛内脏平滑肌；4.心脏的作用；5.扩张血管；6.兴奋中枢神经。第28页/共53页1.抑制腺体分泌 l0.5 mg：唾液腺和汗腺敏感，出现口干、皮肤干燥；大剂量使体温偏高；l1.0 mg：泪腺、呼吸道腺体分泌减少；l较大剂量：抑制胃液分泌，但对胃酸影响小。2.对眼的作用l扩瞳(dilate pupils)l升眼压(enhance intraocular p
11、ressure)l调节麻痹(regulatory paralysis)第29页/共53页第30页/共53页3.松弛内脏平滑肌(relaxes smooth muscle)松弛多种内脏平滑肌，作用特点：平滑肌过度活动或痉挛时，作用明显；对胃肠、尿道、膀胱逼尿肌作用明显；对胆管、输尿管和支气管的解痉作用弱，对子宫平滑肌影响较小。第31页/共53页4.对心脏的作用l小剂量（0.40.6 mg)：作用于突触前膜M1R，ACh释放 ，心率 ；l较大剂量（12 mg）：阻断M2R，解除迷走神经对心脏的抑制作用，心率 。5.扩张血管l大剂量可解除小血管痉挛，增加组织灌流量，改善微循环，对皮肤血管扩张作用明显
12、。l机制：不清，与阻断 MR无关。可能是直接血管扩张作用或由于体温升高后的代偿性散热反应。第32页/共53页6.兴奋中枢神经l1-2 mg：轻度兴奋延脑、大脑和迷走神经中枢，使呼吸加快；l5 mg：明显兴奋延脑、大脑，出现烦躁不安、多言、幻觉等；l中毒剂量（10 mg）：明显中枢中毒症状，出现幻觉、定向障碍、运动失调、惊厥等，严重时由兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸麻痹而死亡。第33页/共53页（二）体内过程吸收：口服迅速吸收，t1/2为4 h，作用可维持34 h，对虹膜和睫状肌的作用可持续约72 h；分布：全身组织（包括血脑屏障及胎盘屏障）；排泄：80%原型经肾排泄，少量经消化道和乳汁排出。第3
13、4页/共53页（三）临床应用1.解除平滑肌痉挛胃肠绞痛、膀胱刺激症状疗效较好；胆、肾绞痛疗效较差，常与吗啡或哌替啶合用；遗尿症 可松弛膀胱逼尿肌。2.抑制腺体分泌麻醉前给药，防止吸入性肺炎；严重盗汗、流涎症。第35页/共53页3.眼科应用虹膜睫状体炎：消退炎症、防止虹膜与晶状体粘连。检查眼底：扩瞳，但调节麻痹维持2-3天，完全恢复需7-12天，已被后马托品取代。验光配镜：使睫状肌充分麻痹，以正确检验出屈光度，已被后马托品取代，目前只在儿童验光时使用。第36页/共53页4.治疗缓慢型心律失常窦性心动过缓、窦房阻滞、房室传导阻滞及窦房结功能低下而出现的室性异位节律。5.抗休克：用于感染中毒性休克（
14、septic shock）6.解救有机磷中毒及某些毒蕈类中毒第37页/共53页（四）不良反应1.副作用：口干、皮肤干燥、便秘、排尿困难、视力模糊、心悸等。2.中毒：轻度：上述症状加重、呼吸加深加快、高热、谵妄、惊厥等中枢兴奋症状；严重：中枢由兴奋转抑制，出现昏迷、呼吸抑制等;中毒解救：注射MR激动药毛果芸香碱、毒扁豆碱、新斯的明等，对症治疗或使用中枢镇静药。最小致死量：成人80-130 mg，儿童10 mg。第38页/共53页（五）禁忌证青光眼前列腺增生肥大休克伴有体温升高和心率快者慎用：眼压高、心梗第39页/共53页山莨菪碱(anisodamine)作用特点：抑制唾液分泌和扩瞳作用较弱；解除
15、平滑肌痉挛和血管痉挛作用稍弱于阿托品，但选择性相对较高；不易透过BBB，中枢兴奋作用弱；取代阿托品用于内脏平滑肌绞痛和感染性休克。第40页/共53页东莨菪碱(scopolamine)l外周作用：抑制腺体分泌较阿托品强，散瞳与调节麻痹较阿托品快，作用消失快；l中枢作用：抑制中枢神经系统镇静催眠作用 麻醉前给药抑制腺体分泌 防晕止吐作用 晕动病 中枢性抗胆碱作用 帕金森氏病第41页/共53页阿托品的合成代用品合成扩瞳药：后马托品、托吡卡胺、环喷托酯和尤卡托品等，作用持续时间较阿托品短；合成解痉药：溴丙胺太林（普鲁本辛,propantheline bromide）、哌仑西平（pirenzepine）
16、。第42页/共53页季胺类解痉药：l代表药物：溴丙胺太林（propantheline bromide）、奥芬溴铵（oxyphenonium bromide）、戊沙溴铵（valethemate bromide）等；l脂溶性低、口服吸收差；l不易通过BBB，CNS作用少；l胃肠解痉作用强；l有神经节阻断作用，可致直立性低血压、阳痿；l中毒可致神经肌肉阻断，引起呼吸麻痹；l消化性溃疡辅助用药，异丙托溴铵可用于慢性阻塞性肺病和支气管哮喘。第43页/共53页叔胺类解痉药：l代表药物：贝那替嗪（benactyzine）、双环维林（vdicyclomine）、羟卞利明（oxyphencyclimin）等；l
17、脂溶性高，口服易吸收；l具有胃肠解痉作用，可抑制胃酸分泌；l易通过BBB，有中枢作用；l贝那替嗪适用于伴有焦虑症的胃、十二指肠溃疡。第44页/共53页哌仑西平（pirenzepine）l选择性选择性M1R阻断药；阻断药；l对对M2、M3受体的阻受体的阻断作用较弱；断作用较弱；l阻断胃壁细胞上的阻断胃壁细胞上的M1受体，抑制胃酸分受体，抑制胃酸分泌；泌；l吸收差，餐前服用。吸收差，餐前服用。第45页/共53页第二节 N胆碱受体阻断药lN1受体阻断药称神经节阻断药，阻断神经冲动在神经节的传递（ganglionic blocking drugs），如美加明和米噻吩；lN2胆碱受体阻断药又称为骨骼肌松
18、弛药，简称肌松药，如筒箭毒碱。根据作用机制的不同，分去极化型和非去极化型 两类。第46页/共53页NM胆碱受体阻断药 琥珀胆碱（去极化型肌松药）筒箭毒碱（非去极化型肌松药）第47页/共53页去极化型及非去极化型肌松药作用机制示意图AchAch骨骨骼骼肌肌N2受体受体激动激动收缩收缩非去极化型肌松药非去极化型肌松药激动激动松驰松驰 松驰松驰持久去极化持久去极化去极化型肌松药去极化型肌松药阻断阻断第48页/共53页去极化型肌松药作用特点：最初可出现短时肌束颤动；连续用药可产生快速耐受性；抗胆碱酯酶药（如新斯的明）不仅不能拮抗其肌松作用，反能加强之；治疗量无神经节阻滞作用相反有兴奋作用。第49页/共
19、53页琥珀胆碱（suxamethonium，司可林）l临床常用；l起效快，持续时间短，较易控制（静注1 min松弛，2 min最强，5 min消失）；l颈部及四肢肌肉松弛最明显，舌、咽喉及咀嚼肌次之，呼吸肌松弛作用不明显；l血浆和肝脏中的假性胆碱酯酶水解为琥珀单胆碱，后者进一步水解为琥珀酸和胆碱，2%原型排泄；l新斯的明抑制血浆假性胆碱酯酶，增强或延长其作用。第50页/共53页临床应用l气管内插管、气管镜、食管镜和胃镜检查l注意做到用药个体化不良反应l窒息：过量引起呼吸机麻痹；l肌束颤动：损伤肌梭，出现肩胛部、胸腹部肌肉疼痛，可自愈；l血钾升高，广泛软组织损伤、烧伤、恶性肿瘤、脑血管意外和肾功能不全禁用；l心血管反应：兴奋迷走神经及副交感神经节；l其他：升高眼内压、恶性高热、腺体分泌增加、促进组胺释放等。第51页/共53页非除极化型肌松药作用特点：l肌松前无肌束颤动现象；l吸入性全麻药和氨基糖苷类抗生素可增强和延长作用；l易发生呼吸肌麻痹，中毒用人工呼吸，可用新斯的明；l有不同程度的神经节阻滞作用和组胺释放作用，可造成血压下降；l肌松作用可被本类药物增强。第52页/共53页感谢您的观看！第53页/共53页