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1、内容1洁净区区环境境监测1，洁净区级别标准2，洁净区的验证和监测3，洁净区环境监测方案4，环境监测仪器、设备、培养基2趋势分析和分析和质量回量回顾1，警戒限和纠偏限的设定2，趋势分析3，质量回顾3口服口服药品品环境境监测4环境境监测结果超果超标案例分析案例分析5常常见问题探探讨1洁净区环境监测2洁净区年度区年度级别确确认测试项目目风速或速或风量量测试换气次数气次数高效高效检漏漏静静压差差测试气流方式气流方式温度温度相相对湿度湿度照度照度噪声噪声3悬浮粒子浮粒子测试沉降菌沉降菌测试浮游菌浮游菌测试表面微生物表面微生物测试1，洁净级别及标准洁净洁净级别级别悬浮粒子最大允许数悬浮粒子最大允许数/米米
2、3 Atrest/静态静态Inoperation/动态动态Grade0.5m5.0m0.5m5.0mA352020352020B3520293520002900C3520002900352000029000D352000029000不作规定不作规定Notdefined新新版版GMP（2010修修订）和）和 EU-GMP、WHO-GMP 2010建建议稿稿标准准一致一致。42，洁净区验证和监测悬浮粒子的要求：附录悬浮粒子的要求：附录11 第九、十条第九、十条1、A级区确认时的采样量不少于1m32、洁净区的动态监测悬浮粒子的动态监测关键操作的全过程，对A级区进行粒子监测A级区的监测频率、取样量，及
3、时发现人为干预、偶发事件及任何系统的破坏B级区：类似于A级区，采样频率、采样量可以调整C级区：质量风险管理原则确定D级区：一般不作要求，（法规：必要时）（法规：必要时）对于C/D级区的自净时间应达到规定要求52，洁净区验证和监测取样量和取样点ISO14644-1B.4.2节有明确的采样量的计算公式：采样量（升）=(20/级别中最大粒子限度）1000，显然对于A级，采样量为(20/20)1000=1米3从上式中可见，级别要求越低，取样量就越小取样点数由B.1.1公式：取样点数,A为洁净区面积，例如10米5米的区域，取样点应为8（取整数）取样点均匀分布，位于工作面高度注意：这里仅指在洁区划分时加以
4、采用6取取样点的确定点的确定-GB洁净区（室）空气区（室）空气悬浮粒子、浮游菌及沉降菌的最少取浮粒子、浮游菌及沉降菌的最少取样点数点数面积面积m2洁净级别洁净级别10010000100000300000102322210204222204082224010016422100200401033200400802066400100016040131310002000400100323220008002006363来源：来源：GB/T16292-16294，20107级别级别b浮游菌浮游菌CFU/m3沉降碟沉降碟（90mm）CFU/4小时小时c接触碟接触碟（55mm）CFU/碟碟5指手套指手套CFU
5、/手套手套A 1 1 1 1B10555C1005025D2001005081，洁净级别及标准微生物控制微生物控制动态动态标准标准微生物的要求：附录1 第十一条监测方法有：1，空气浮游菌监测沉降菌法-被动法定量空气浮游菌采样法-主动法2，环境表面监测表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）3，人员监测表面取样法（接触碟法）92，洁净区的验证和监测1 1，空气浮游菌监测，空气浮游菌监测沉降菌法沉降菌法-被动法被动法沉降碟在空气中的暴露时间沉降碟在空气中的暴露时间4小时小时监控整个灌装过程监控整个灌装过程只能给出定性和半定量的数据只能给出定性和半定量的数据应结合空气浮游菌的数据，对沉降碟的结果进行评价
6、应结合空气浮游菌的数据，对沉降碟的结果进行评价定量空气浮游菌采样法定量空气浮游菌采样法-主动法主动法撞击式，离心式和膜过滤（明胶）取样仪撞击式，离心式和膜过滤（明胶）取样仪应取一定体积的空气（取样体积应有代表性）应取一定体积的空气（取样体积应有代表性）仪器应经过校验仪器应经过校验102，洁净区的验证和监测2 2，环境表面监测：，环境表面监测：表面取样法表面取样法应对接触产品表面、设备、地面、墙面等定期监测接触蝶法：适用于平整表面l取样面积25cm2 l培养基略有凸起，高于碟子边缘，便于取样 l培养基中应含有中和剂/保护剂棉签擦拭法：适用于不规则表面l取样面积25cm2 l定性或定量表面样应在无
7、菌操作结束时取l以最大限度地降低无菌制造过程中关键表面污染的风险112，洁净区的验证和监测2，洁净区的验证和监测3 3，人员监测，人员监测表面取样法（接触碟法），取样时间一般为：l工作结束，离开洁净区前取样l处理异常情况后（取样后重新更衣或更换手套）l生产过程中随时监测特别注意：特别注意：l不得在刚消毒过后取样不得在刚消毒过后取样122，洁净区验证和监测每个手套(5只手指)胸口处衣帽结合处帽兜额头处靴子与工作裤接口处 前臂13无菌区人无菌区人员更衣更衣确确认和和监测其它事项每个受训者必须经过3次更衣试验确认合格后才能进入无菌操作区。资格确认合格的操作员工每年需重复一次更衣试验。当有已确认合格的
8、人员有违反更衣程序趋向时，须重复l3次更衣试验。连续3次监测不合格人员，取消相关资质，需重新培训和进行更衣验证。在连续10次监测中，如有4次不合格的人员，取消相关资质，需重新培训和进行更衣验证。采样点参考标准（CFU皿）采样点参考标准（CFU皿）手套3口罩10胸口5前额5前臂5靴子裤子接合处5无菌区人无菌区人员监测合格合格标准准142，洁净区验证和监测3，环境监测方案洁净区应制定系统的环境监测方案，包括动态监测和静态监测。关键项目：悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物。取样计划的影响因素：产品类型、生产过程、设施/工艺设计、生产密度、人为干扰、环境监测历史数据等。取样点的选择主要取决于洁净室的
9、设计和生产要求。环境监测计划案例。环境监测动态标准。15环境监测方案环境监控整体要求洁净区监测年度洁净级别确认日常环境监测动态监测静态监测无菌生产区A/B最终灭菌C级的主要功能间C级区域D级区域16取样区域取样区域取样频率取样频率百级或更严百级或更严Class100orbetterroomdesignations1次次/班班毗邻百级区如万级毗邻百级区如万级SupportingareasimmediatelyadjacenttoClass100(e.g.，Class10，000)1次次/班班其它辅助区域其它辅助区域10万级万级Othersupportareas2次次/周周可能与产品可能与产品/容
10、器接触区域容器接触区域Potentialproduct/containercontactareas2次次/周周10万级或以下万级或以下orlowerOthersupportareastoasepticprocessingareasbutnon-productcontact1次次/周周参考：USP341116从表中可以看出，美国药典中没有明确B级，但有100级、1 万级、10万级甚至更低级别，划分比较灵活，按需要而定。美国美国药典微生物典微生物监测频率率17环境监测方案环境监测案例监控区监控区（洁净度级别）监控频率监控频率监控项目监控项目最终灭菌产品生产区域称量配料、配液（C级区）每周一次空气悬
11、浮粒子1空气浮游菌空气沉降菌1表面微生物灌封间（C/A级区）每周两次空气悬浮粒子1空气浮游菌空气沉降菌1表面微生物操作者手套表面微生物轧盖间、洗塞间（C/A级区）每周一次空气悬浮粒子1空气浮游菌空气沉降菌1表面微生物操作者手套表面微生物容器精洗区（D级区）两周一次空气悬浮粒子1空气浮游菌空气沉降菌1表面微生物1.每月一次18环境监测案例监控区监控区（洁净度级别）监控频率监控频率监控项目监控项目非最终灭菌产品生产区域称量配料、配液（C/A级区）每周两次空气悬浮粒子1空气浮游菌空气沉降菌1表面微生物无菌灌封辅助区（C级区）每周两次空气悬浮粒子1空气浮游菌空气沉降菌1表面微生物无菌灌封间(B/A级区
12、)每班一次每批一次空气悬浮粒子空气浮游菌空气沉降菌表面微生物操作者手套和操作服表面微生物1.每月一次19环境监测案例监控区监控区（洁净度级别）监控频率监控频率监控项目监控项目取样间(C/A级区)每周一次每次取样空气悬浮粒子1空气浮游菌空气沉降菌表面微生物微生物实验室无菌实验室(B/A级区)每次实验空气悬浮粒子1空气浮游菌空气沉降菌表面微生物操作者手套表面微生物限度检查实验室（C/A级区）每次实验空气悬浮粒子1空气浮游菌空气沉降菌1表面微生物操作者手套表面微生物抗生素效价测定室（D级区）每周一次空气悬浮粒子1空气浮游菌空气沉降菌表面微生物1.每月一次20洁净区监测的位置取样位置选择时考虑因素：哪
13、些部位的微生物污染最可能对产品质量造成不良影响？在生产过程中，什么地点最容易长菌？哪些地方是清洁、消毒或灭菌时最难覆盖/接触或最难奏效的部位？什么活动会导致污染的扩散？在某一部位的取样操作，足以导致测试数据的差错或污染产品？取样只应在生产结尾换班时进行吗？21洁净区监测的位置应符合“GB16292-2010”“GB16294-2010”的要求基于风险的设计监测点设置在潜在风险最大的位置a)药品b)容器c)连接处d)人流和物流经过的地方e)监测点靠近“工作高度”22注：注：GB1629216294，分，分别是是洁净区区悬浮微粒子、浮游菌、沉降菌的浮微粒子、浮游菌、沉降菌的监测。洁净区监测的位置2
14、3系统取样点环境空气（灌装线）接近敞开和/或者已灌装的容器洁净室空气最接近工作区域水使用点表面（厂房）地面、门把手、墙、帘子表面（设备）灌装线、控制面板、供胶塞的料斗压缩空气离开压缩机最远点无菌检查系统最接近真空源的接口灌装线操作人员至少要检手指印 单向流（例如，单向流罩）靠近活动最多的区域示例示例洁净区监测的位置示例：无菌灌装线示例：无菌灌装线取样点应在产品或组件暴露的区域周围取样，如：l在灌装针头处l将产品装载入冻干腔室处l胶塞供料桶l无菌部件进行连接操作的部位l操作人员频繁活动处（不影响生产过程）注意：靠近产品，但不接触产品的位置注意：靠近产品，但不接触产品的位置24粒子在线监测布置图例
15、25123传感器低于机器，采样管伸入灌装操作区内粒子在线监测布置图例灌装后冻干前监测点位置：药瓶是半封闭状态（敞口）保证灌装后，冻干前的环境区域是受控的。正确的取样点位置：靠近传送带。26浮游菌、沉降菌取样点沉降菌、浮游菌：监控点位置，高度一般为离地80cm左右，或操作台面。浮游菌、沉降菌监控点的设置根据生产工艺及污染风险综合考虑。27洁净区表面微生物取样点C级区取样点：一般为地面、墙面及操作人员十指手套。对C级下的局部A级区取样宜在生产结束后进行，避免造成污染。地面取样墙面取样灌装机（A级）产品转移（A级）28洁净区表面微生物取样点B级区接触碟取样位置应能及时发现潜在污染风险，在受污染可能性
16、较高的位置布点。无菌分装设备门进出B级区门把手仪器、设备操作键、触摸屏等传递窗门把手29-30-文件文件记录中中应包包括：括：监测时间和日期和日期测试方法的参考依据方法的参考依据测试点的活点的活动情况情况设备标识位置位置卫生生级别标有取有取样点的区域点的区域图取取样点点测试结果果评估人估人员结果果读取日期取日期警戒警戒/纠偏限度偏限度培养温度和培养培养温度和培养时间文件和文件和记录30-31-文件文件记录中中应包包括括:培培养基有养基有关信息关信息污染菌染菌鉴别结果果复核人复核人数据数据报告告历史数据回史数据回顾变更控制系更控制系统设备校校验日期日期各限度的确定原理与各限度的确定原理与具体分析
17、具体分析调查/纠偏措施的文件偏措施的文件记录文件和文件和记录314，环境境监测常用常用仪器器/设备/培养基培养基32沉降菌/浮游菌直径：90mm浮游菌监测AirIDEAL3P100升/分悬浮粒子监测PMSLasair28.3升/分表面微生物监测直径：55mm2500 模模块化控制器化控制器ModbusTCP/IP真空泵Airnet5104-20MA信号HUB6180XIO欧陆显示器工作站粒子在线监测仪33可以增加浮游菌采样空气悬浮粒子连续监测系统的要求：欧盟GMP附录1、中国GMP（2010）附录1-在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免5.0m悬浮粒子在远程采样系统的长采
18、样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学取样头。欧盟GMP附录1-使用远程采样系统时，必须根据粒子在管路中的损失来考虑管长和管子的弯曲半径 PIC/S PI 032-2-强调5.0m悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降效应粒子在线监测注意点34适用于圆弧表面取样适用于圆弧表面取样外盖带锁扣外盖带锁扣35表面带有锁扣，可以避免因取样结束后平皿意外跌落等麻烦具有一定的韧性，可以进行适当弯曲，适合不规则表面或圆弧取样预制培养基特殊预制平板特殊预制平板使用前使用前擦拭后擦拭后36预制培养基无菌擦拭棒无菌擦拭棒SCD培养基颈部保护套拭子使用方法：1、拔除下端保护套，取出拭子用无菌液体润湿2、擦拭取
19、样表面（一般为25cm2）3、取样结束后将拭子放回保护套4、将擦拭棒颈部掰断，上端SCD培养基流入保护套中并浸没拭子5、将整个擦拭棒放入培养箱培养SCD培养基无菌无菌试验预制培养基制培养基一般TGC配制后会有氧化层，中国药典规定在无菌试验前其氧化层高度不得高于培养基高度的1/5，培养结束后其氧化层高度不得高于培养基高度的1/3。图中TGC培养基瓶中充入保护性气体（抗氧化），有利于试验结果的判断。37预制培养基预制培养平板包装无菌区使用预制平板：一般采用三层包装形式：55mm接触平板90mm预制平板38预制平板进入洁净区预制平板进入无菌区，须避免对监控区域的污染。去除最外层包装放入传递窗开启紫外
20、灯消毒或用酒精喷洒外表面消毒处理39预制平板脱包装经传递窗进入洁净区的预制培养平板继续脱去外面两层包装就可以使用。脱出第二层包装脱出第三层包装脱包装后单个平板40自制平板自制平板传输包装形式不锈钢密保容器外套密封塑料袋传输消毒脱除外袋容器消毒后输入41预制平板使用示意图接触碟表面取样示意图：1，取样点采样2，取样位置消毒3，用无尘布清洁4，标明取样点编号5，平板入无菌保管袋6，保管袋密封待培养42预制平板使用示意图浮游菌监测示意图：使用前喷酒精进行消毒，开启至少5分钟消毒完成，放入90mm平板装上无菌采样托盘设置采样量，启动采样采样完成取出平板（有明显凹坑）盖上培养皿盖，装入无菌保管袋待培养未
21、经采样空白平板43趋势分析和质量回顾1，警戒限和纠偏限的设定2，趋势分析3，质量回顾441，警戒限和纠偏限的设定应设定在法定定在法定标准准值以下。以下。警戒限警戒限根据验证数据根据验证数据根据历史监测数据并进行趋势分析后制定根据历史监测数据并进行趋势分析后制定纠偏限偏限参考参考GMP和和药典等法典等法规要求要求根据根据历史史监测数据并数据并进行行趋势分析后制定分析后制定45警戒限和纠偏限的设定设定的基准值不只是用来判定合格与否，而是用于过程控制的设定值。若监测结果显示超过基准值，根据各个基准值的定义采取相应的处理措施。关键项目应年度趋势分析，根据趋势分析的结果制定警戒限和纠偏限。GMP第一百零
22、一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。4647法定标准运行设定标准运行通常值管理设计目标纠偏限ActionLevel纠偏限ActionLevel警戒限AlertLevel警戒限AlertLevel警戒限和纠偏限的设定设定示例洁净度度级别尘埃粒子数（埃粒子数（0.50.5 m m）浮游菌浮游菌警戒限警戒限 (m3 )纠偏限偏限 (m3 )警告限警告限 (cfu/cfu/m3 )纠偏限偏限 (cfu/cfu/m3 )A A1,7601,7603,5203,520 130cfu/ml50cfu/mlW
23、FI10cfu/100ml5cfu/100ml8cfu/100ml设定示例洁净度级别表面微生物设备/器具 地面警戒限 (cfu/25cm2)纠偏限 (cfu/25cm2)警戒限 (cfu/25cm2)纠偏限 (cfu/25cm2)A-13 5B3 55 10C13 2515 304950测试报告应包含以下内容：测试者的名称和地址，测试日期；测试依据；被测洁净室（区）的平面位置（必要时标注相邻区域的平面位置）有关测试仪器及其测试方法的描述：包括测试环境条件，采样点数目以及布置图，测试次数，或可能存在的测试方法的变更，测试仪器的检定证书等；若为动态测试，则还应记录现场操作人员数量及位置，现场设备运
24、转数量及位置等；测试结果，包括所有统计计算资料；趋势分析和质量回顾1，警戒限和纠偏限的设定2，趋势分析3，质量回顾511，警戒限和纠偏限的设定应设定在法定定在法定标准准值以下。以下。警戒限警戒限根据验证数据根据验证数据根据历史监测数据并进行趋势分析后制定根据历史监测数据并进行趋势分析后制定纠偏限偏限参考参考GMP和和药典等法典等法规要求要求根据根据历史史监测数据并数据并进行行趋势分析后制定分析后制定52警戒限和纠偏限的设定设定的基准值不只是用来判定合格与否，而是用于过程控制的设定值。若监测结果显示超过基准值，根据各个基准值的定义采取相应的处理措施。关键项目应年度趋势分析，根据趋势分析的结果制定
25、警戒限和纠偏限。GMP第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。5354法定标准运行设定标准运行通常值管理设计目标纠偏限ActionLevel纠偏限ActionLevel警戒限AlertLevel警戒限AlertLevel警戒限和纠偏限的设定设定示例洁净度度级别尘埃粒子数（埃粒子数（0.50.5 m m）浮游菌浮游菌警戒限警戒限 (m3 )纠偏限偏限 (m3 )警告限警告限 (cfu/cfu/m3 )纠偏限偏限 (cfu/cfu/m3 )A A1,7601,7603,5203,520 130
26、cfu/ml50cfu/mlWFI10cfu/100ml5cfu/100ml8cfu/100ml设定示例洁净度级别表面微生物设备/器具 地面警戒限 (cfu/25cm2)纠偏限 (cfu/25cm2)警戒限 (cfu/25cm2)纠偏限 (cfu/25cm2)A-13 5B3 55 10C13 2515 305657测试报告应包含以下内容：测试者的名称和地址，测试日期；测试依据；被测洁净室（区）的平面位置（必要时标注相邻区域的平面位置）有关测试仪器及其测试方法的描述：包括测试环境条件，采样点数目以及布置图，测试次数，或可能存在的测试方法的变更，测试仪器的检定证书等；若为动态测试，则还应记录现场操作人员数量及位置，现场设备运转数量及位置等；测试结果，包括所有统计计算资料；58Thanks!演讲完毕，谢谢观看！