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1、会计学1临床医学肠癌临床医学肠癌NCCN指南更新解读指南更新解读 NCCN(美国国家综合癌症网络national comprehensive cancer network)是21个世界顶级癌症中心组成的非营利性学术联盟，自1995年起每年制订NCCN肿瘤学临床实践指南，已成为全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南。肿瘤规范治疗的推荐基础是循证医学证据，高水平的循证医学证据来自基于较多肿瘤临床中心共同参加的、应用同一试验方法观察同一研究目的的期随机对照临床研究的Meta分析结果。美国NCCN临床指南专家组定义，I级共识为依据高水平的循证医学证据、专家小组一致推荐的具体诊疗方法。由于胃肠道癌临床诊治
2、的复杂性。相关研究缺乏突破性进展。因此有关胃肠道癌的最佳临床推荐大多为a级共识(基于低水平的循证医学证据)和b级共识，甚至级共识(专家组存在较大争论)。NCCN指南简介第1页/共51页注重证据和共识I类表示该项推荐内容基于高水平的证据,并且在NCCN指南制定成员中具有广泛共识,建议值得信赖；IIA类表示基于包括临床经验在内的较低水平证据,NCCN成员达成共识,因此该建议也是可以信赖的.除特殊表明外,NCCN临床诊治指南中所有建议都为此级别；IIB类表示该项推荐内容基于包括临床经验在内的较低水平证据,NCCN成员对于该建议的适宜性意见不一致,但无较大分歧；III类表示NCCN专家存在较大分歧。只
3、有高质量的多中心随机临床研究证据才是可信的,因此NCCN临床指南鼓励患者参加临床试验。临床试验的发达程度与一个国家的医疗水平直接相关。NCCN指南证据级别第2页/共51页2012 NCCN 肠癌指南如何解读靶向联合治疗？Part I第3页/共51页52012年版NCCN指南指出，无论在晚期一线还是二线治疗，FOLFIRI联合贝伐单抗均是推荐方案FOLFIRI方案是贝伐单抗联合治疗的更优选择第4页/共51页AVF2107gAVF2107g研究：含开普拓方案联合贝伐单抗研究：含开普拓方案联合贝伐单抗第5页/共51页IFLIFL联合贝伐单抗较联合贝伐单抗较IFLIFL显著延长总生存期（显著延长总生存
4、期（OSOS）第6页/共51页8BICC-CBICC-C研究：两种含开普拓方案研究：两种含开普拓方案+贝伐单抗贝伐单抗晚期CRC一线治疗N=117第二阶段A组 FOLFIRIu开普拓：180 mg/m2(D1)uLV:400 mg/m2 over 2 h(D1)u5-FU:400 mg/m2(推注)(D1)u5-FU:2400 mg/m2(46-h滴注)(D1)uq2wksB组 mIFLu开普拓：125 mg/m2(D1,8)u5FU:500 mg/m2(推注)(D1,8)uLV:20 mg/m2(D1,8)uq3wksR+贝伐单抗 5 mg/kg贝伐单抗 7.5mg/kgFuchs C,et
5、 al.J Clin Oncol 2008;26:689-690.PFSOSORR安全性第7页/共51页BICC-CBICC-C研究研究:目前报道目前报道mCRCmCRC中位生存期最长的中位生存期最长的IIIIII期临床研究期临床研究Fuchs C,et al.J Clin Oncol 2008;26:689-690.FOLFIRI+BFOLFIRI+B显著延长显著延长OSOS，达到，达到2828个月！个月！生存患者的比例19.228.0 时间(月)1YS87%vs.61%P=0.0371.00.80.60.40.2010203040FOLFIRI+贝伐单抗mIFL+贝伐单抗第8页/共51页F
6、OLFIRIFOLFIRI联合贝伐单抗较单独联合贝伐单抗较单独FOLFIRIFOLFIRI化疗临化疗临床获益更多床获益更多第9页/共51页11FOLFIRIFOLFIRI是联合贝伐单抗的最佳方案，是联合贝伐单抗的最佳方案，FOLFOX+BevFOLFOX+Bev不显著延长不显著延长OSOSN16966OS(月)BICC-C-2OS(月)HR=0.89P=0.0769NCCN治疗指南2009 MS-11.总生存总生存第10页/共51页E3200 E3200 研究研究:贝伐单抗联合贝伐单抗联合FOLFOXFOLFOX治疗二线治疗二线mCRCmCRCnn*20032003年年2 2月停止入组（中期分
7、析结果显示与含化疗组相比生存更差）月停止入组（中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差）Giantonio,et al.JCO 2007曾接受过治疗的转移性结直肠癌患者(n=829)疾病进展疾病进展疾病进展FOLFOX4(n=291)贝伐珠单抗 单药治疗10mg/kg q2w(n=243)FOLFOX4+贝伐珠单抗 10mg/kg q2w(n=286)Primary endpoint:overall survivalSecondary endpoint:overall response rate第11页/共51页E3200E3200研究显示：联合研究显示：联合10mg/kg q2w10mg/kg
8、 q2w贝伐单抗贝伐单抗组组可可延长延长总生存期总生存期中位生存时间患者人数A:FOLFOX4+贝伐珠单抗28612.9B:FOLFOX429110.8C:贝伐珠单抗24310.2Giantonio,et al.JCO 2007患者的生存比例1.00.80.60.40.20月0369121518212427303336HR=0.75A vs B:p=0.001110.212.910.8A:FOLFOX4+贝伐珠单抗C:贝伐珠单抗B:FOLFOX4第12页/共51页E3200E3200研究：结论研究：结论 E3200 E3200研究结果支持贝伐珠单抗联合研究结果支持贝伐珠单抗联合FOLFOX4F
9、OLFOX4成为转移性结直肠成为转移性结直肠癌的二线方案；癌的二线方案；但研究中中但研究中中BVBV的用量是的用量是10mg/kg/210mg/kg/2周，是周，是BVBV常规使用剂量常规使用剂量（5mg/kg/25mg/kg/2周）的周）的2 2倍。而倍。而BVBV与伊立替康联合的与伊立替康联合的AVF2107AVF2107、BICC-CBICC-C等研究及等研究及NCCNNCCN指南推荐均为指南推荐均为5mg/kg/25mg/kg/2周。周。因此，因此，NCCNNCCN至今未在至今未在CRCCRC二线推荐二线推荐“含铂化疗含铂化疗+BV”+BV”的联用方案的联用方案。而在一线治疗中，而在一
10、线治疗中，No16966No16966研究也说明，研究也说明，5mg/kg/25mg/kg/2周的周的BVBV加入加入FOLFOX4FOLFOX4中未能延长患者的中未能延长患者的OSOS。第13页/共51页2011 JAMA2011 JAMA荟萃分析：贝伐单抗的致命不良事荟萃分析：贝伐单抗的致命不良事件发生率与联合不同的化疗药物有关件发生率与联合不同的化疗药物有关Ranpura V,et al.JAMA 2011;305(5):487-494.研究研究入组分析中位随访(月)肿瘤同期治疗贝伐单抗剂量 (mg/kg/w)Hurwitz et al,2004381379018.0结直肠癌IRI、FU
11、、LV2.5Kabbinavar et al,2005220920414.8结直肠癌FU、LV2.5Saltz et al,200831401136927.6结直肠癌OX、FU、LV/Cap、OX2.5Kabbinavar et al,2003210410217.6结直肠癌FU、LV2.5/5Giantonio et al,2007382980628结直肠癌OX、FU、LV5Johnson et al,20042999814.7 NSCLCPac、CBP2.5/5Reck et al,200931043986NANSCLCCis、Gem2.5/5Herbst et al,20072122120
12、15.8NSCLCDoc/Pem5Sandler et al,2006387886719.0 NSCLCPac、CBP5Miles et al,2010373673010.2 乳腺癌Doc2.5/5Miller et al,2005346244414.8 乳腺癌Cap5Miller et al,2007372271125.9乳腺癌Pac5Escudier et al,2007364964113.3肾细胞癌干扰素5Rini et al,20083732715NA肾细胞癌干扰素5Van Cutsem et al,200936075836.7胰腺癌Gem、厄洛替尼2.5Kelly et al,201
13、031050105024前列腺癌Doc516项研究，10217例患者第14页/共51页2011 JAMA2011 JAMA荟萃分析：贝伐单抗荟萃分析：贝伐单抗联合铂类联合铂类/紫杉类发生致死事件的风险显著升高紫杉类发生致死事件的风险显著升高48/191511/16396/9186/882OR=3.4995%CI=1.82-6.66OR=0.8595%CI=0.25-2.88发生率发生率(%)Ranpura V,et al.JAMA 2011;305(5):487-494.开普拓联合贝伐单抗的开普拓联合贝伐单抗的FAEFAE发生率显著低于铂类联合贝伐单抗发生率显著低于铂类联合贝伐单抗第15页/共
14、51页17贝伐单抗的中国注册临床研究（贝伐单抗的中国注册临床研究（ARTISTARTIST）也采用了）也采用了含有开普拓的方案含有开普拓的方案n n多中心、多中心、多中心、多中心、2:12:1、随机对照、开放性临床研究、随机对照、开放性临床研究、随机对照、开放性临床研究、随机对照、开放性临床研究n n主要终点：主要终点：主要终点：主要终点：PFSPFS和和和和6 6个月个月个月个月PFSPFSn n次要终点：次要终点：次要终点：次要终点：ORR,OS,ORR,OS,安全性安全性安全性安全性PDPD*mIFL:患者接受方案治疗直至出现疾病进展患者接受方案治疗直至出现疾病进展/死亡或不可耐受毒性反
15、应死亡或不可耐受毒性反应既往未曾治疗的转移性结直肠癌(n=214)RmIFL*:qw4，每6周重复伊立替康：125mg/m2；亚叶酸:20mg/m25-FU:500mg/m2，静脉滴注68小时(n=72)贝伐珠单抗+mIFL贝伐珠单抗：5mg/kg，静脉滴注，q2wmIFL方案同上(n=142)Z.Guan,et al.ASCO 2010第16页/共51页18 ARTIST ARTIST 研究：研究：联合含开普拓方案生存获益显著联合含开普拓方案生存获益显著PFS(月)OS(月)HR=0.44P250 mg/m2/w随机化：1：1：1分层：研究中心二线化疗以伊立替康为基础Tveit K,et a
16、l.2011 ASCO GI Abstract 365.第34页/共51页无论无论KRASKRAS突变状态如何，突变状态如何，FLOXFLOX联合连续西妥昔单联合连续西妥昔单抗方案都较单药抗方案都较单药FLOXFLOX方案的方案的PFSPFS均无显著性获益均无显著性获益1.00.80.60.40.20.006121824自随机化时间(月)A组 中位：8.7个月B组 中位：7.9个月KRAS野生型PFSHR=1.07(0.78-1.46)，P=0.66处危险患者数A组：97 70 29 9 6B组：97 66 34 9 01.00.80.60.40.20.006121824A组 中位：7.8个月
17、B组 中位：9.2个月KRAS突变型PFS自随机化时间(月)HR=0.71(0.56-1.03)，P=0.07处危险患者数A组：68 41 12 6 3B组：72 56 26 11 2Tveit K,et al.2011 ASCO GI Abstract 365.第35页/共51页无论无论KRASKRAS突变状态如何，突变状态如何，FLOXFLOX联合两种西妥昔联合两种西妥昔单抗方案都较单药单抗方案都较单药FLOXFLOX方案的方案的OSOS均无获益均无获益1.00.80.60.40.20.0012243648A组 中位：22.0个月B组 中位：20.1个月C组 中位：21.4个月OSKRAS
18、野生型自随机化时间(月)B vs.A：HR=1.14(0.80-1.61)，P=0.66C vs.A：HR=1.06(0.77-1.61)，P=0.67处危险患者数A组：97 72 38 9B组：97 70 29 7C组：109 73 44 9OS1.00.80.60.40.20.0012243648A组 中位：21.4个月B组 中位：21.1个月C组 中位：20.5个月KRAS突变型自随机化时间(月)B vs.A：HR=1.03(0.68-1.57)，P=0.89C vs.A：HR=1.04(0.68-1.60)，P=0.84处危险患者数A组：68 47 23 5B组：72 55 23 4C
19、组：65 51 20 5Tveit K,et al.2011 ASCO GI Abstract 365.第36页/共51页西妥昔单抗西妥昔单抗帕尼单抗帕尼单抗CRYSTAL1COIN2NORDIC VII3PRIME4化疗化疗FOLFIRIXELOX/FOLFOXFLOXFOLFOXn666729566656OS,月月 HR p值值23.5 vs 20.00.796 0.009317.0 vs 17.91.0380.6819.7 vs 20.41.060.6723.9 vs 19.70.830 0.07PFS,月月 HR p值值9.9 vs 8.4 0.696 0.00128.6 vs 8.6
20、 0.959 0.608.3 vs 7.90.890.319.6 vs 8.00.8000.02ORR(%)p值值57 vs 400.000164 vs 570.04949 vs 410.1555 vs 480.071.Van Cutsem,et al.ASCO GI 2010;2.Maughan,et al.ASCO 20103.Tveit,et al.ESMO 2010;4.Douillard,et al.JCO 2010NORDIC VII:NORDIC VII:分析与解读分析与解读分析与解读分析与解读 EGFREGFR抑制剂的一线疗效抑制剂的一线疗效抑制剂的一线疗效抑制剂的一线疗效第3
21、7页/共51页奥沙利铂联合西妥昔单抗得到阴性结果的解释奥沙利铂联合西妥昔单抗得到阴性结果的解释RRSrcSrc活性n奥沙利铂快速且长期激活Srcn当缺少配体结合时，Src可激活EGFR奥沙利铂n体内体外研究中，联合治疗具协同作用n体外研究，EGFR耐药由Src介导信号传递Bendell J.Discussant at 2011 ASCO-GI.第38页/共51页在K-ras野生型患者中，III期临床研究，COIN和NORDIC VII均未有PFS和OS的获益、且增加毒性，这一结果毋庸置疑，所以2012NCCN指南删除了FOLFOX与Cet的联合治疗方案，目前指南已经不推荐任何含铂方案与西妥昔单
22、抗的联合NCCN指南删除FOLFOX联合西妥昔单抗的原因第39页/共51页n nFOLFIRIFOLFIRI在在mCRCmCRC的一线化疗中具有的基石地位，是各种靶向药物在的一线化疗中具有的基石地位，是各种靶向药物在设计大型临床实验的配伍优选设计大型临床实验的配伍优选n nCRYSTALCRYSTAL研究证实研究证实 Cet+FOLFIRICet+FOLFIRI能显著延长能显著延长k-rask-ras野生型患者的野生型患者的OSOS、PFSPFS及及OROR等全部疗效指标等全部疗效指标n nCOINCOIN及及NORDIC VIINORDIC VII研究证实研究证实Cet+Cet+FOLFOX
23、FOLFOX对对K-rasK-ras野生型患者野生型患者均均未有效延长未有效延长PFSPFS及及OSOS且且增加毒性增加毒性 2012 NCCN2012 NCCN指南完全取消了指南完全取消了FOLFOX/XELOX+CetFOLFOX/XELOX+Cet的方案，从此新的方案，从此新辅助、晚期一线、二线、三线均难觅踪迹；在西妥昔单抗的联合治辅助、晚期一线、二线、三线均难觅踪迹；在西妥昔单抗的联合治疗中，指南仅推荐疗中，指南仅推荐 FOLFIRIFOLFIRI方案，再次证明了方案，再次证明了开普拓是靶向治疗的开普拓是靶向治疗的黄金搭档，是西妥昔单抗联合治疗的唯一选择黄金搭档，是西妥昔单抗联合治疗的
24、唯一选择41第40页/共51页42FOLFOX+cetuximabFOLFOX+bevacizumabFOLFIRI+cetuximabIFL+bevacizmabAVF2107g20.3 m vs 15.6 mP0.00003CRYSTAL（野生型）23.5 m vs 20.0mp=0.0094N1696621.3 m vs 19.9mP0.0769COIN(野生型)17.9m vs 17.0 mP=0.68含开普拓的方案是目前唯一一线联合所有靶向药物是都具有总生存获益的化疗方案第41页/共51页NCCNNCCN指南推荐晚期结直肠癌患者治疗的新选择指南推荐晚期结直肠癌患者治疗的新选择一线应用
25、FOLFIRI方案，无论联合C-mab还是BV，在二线治疗中仍有更多的方案选择来改善病患的整体生存期第42页/共51页在某些情况下的mCRC行R0切除后，术后化疗方案参见III期CRC术后辅助化疗案 -FOLFIRI的地位Part II第43页/共51页肝肝MM切除术后的辅助化疗：切除术后的辅助化疗：FOLFIRIFOLFIRI研究研究2008 ASCO第44页/共51页结果：结果：FOLFIRIFOLFIRI对比对比FU/LVFU/LV未提高疗效未提高疗效2008 ASCO第45页/共51页结果：结果：FOLFIRIFOLFIRI对比对比FU/LVFU/LV未提高疗效未提高疗效2008 AS
26、CO第46页/共51页辅助复发患者初诊IV期未行新辅助治疗初诊IV期进行新辅助治疗第47页/共51页492012 NCCN 指南明确指出：1.既往接受过化疗的IV期患者，即使行R0切除，术后化疗方案均应参照 晚期化疗方案，如FOLFIRI方案2.无论既往是否接受过化疗，IV期患者考虑进行新辅助治疗，化疗方案均应参照晚期化疗方案，如FOLFIRI方案，R0术后化疗方案参考术前有效的方案3.IV期初诊可切除病患，既往未曾行化学治疗且术前不行新辅助治疗，R0术后应参照III期辅助化疗方案（此处去除FOLFIRI方案）4.IV期患者如果进行非R0手术，手术后化疗方案参考晚期化疗方案，如FOLFIRI方案外科IV期病患如何选择化疗方案进一步细化第48页/共51页50总结：指南更新充分匹配开普拓的应用2012 NCCN指南更新表明：1.含开普拓的方案与西妥昔单抗联合治疗的唯一化疗方案，再次证明开普拓是靶向治疗的黄金搭档2.含开普拓的FOLFIRI方案无论在术前新辅助治疗，或是既往曾行化学治疗的可手术切除病患的术后化疗，以及晚期一、二线治疗中均可应用，再次证明开普拓是晚期结直肠癌治疗的基石靶向联合辅助复发第49页/共51页51感感 谢谢 关关 注注第50页/共51页