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1、糖尿病流行预测：20032025年年20032025名次国家糖尿病病人(百万)1印度35.573.53美国16.023.12中国中国23.846.120-79 Age groupIDF Diabetes ATLAS second edition;10第1页/共37页糖尿病神经病变的危害糖尿病神经病变的危害：糖尿病患者最常见的微血管并发症之一,DM诊断10-15年后，40-50%的患者将出现周围神经病变，是糖尿病患者非外伤性截肢的最主要原因促使心血管病变加重，严重降低患者生活质量随着病程进展将不可避免地出现糖尿病神经病变DM诊断后(年)周围神经病变的发生比例CDC website.第2页/共37
2、页治疗策略治疗策略:预防治疗：积极控制血糖，积极控制相关危险因素（血脂、吸烟等）基于糖尿病周围神经病变的发病机制的治疗策略：如抗氧化应激治疗对症治疗：如症状控制等Diabetes Care,2005,28（4）：956-9622005年ADA关于糖尿病神经病变的治疗宣言第3页/共37页Diabetes Care,2005,28（4）：956-962基于病因学的治疗是平稳控制血糖的重要方法。对于DPN基于发病机制的治疗已明确指出：对氧化应激增高者，应使用-硫辛酸治疗，旨在清除氧自由基-硫辛酸的疗效和安全性数据已有证据支持，基于此，建议将-硫辛酸作为糖尿病周围神经病变治疗新策略。基于发病机制的治疗
3、策略第4页/共37页血糖DPN神经元损害多元醇通路AGE途径PKC途径己糖胺通路Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820高血糖所致细胞损伤的四条信号通路高血糖所致细胞损伤的四条信号通路第5页/共37页四条信号通路之间没有明显联系；抑制信号通路的临床试验未实现治疗突破；所有高血糖损伤细胞类型具有一致的特点：即反应性氧化产物（ROS）生成增多 Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820统一发病机制学说提出统一发病机制学说提出基于以上背景，提出统一机制学说基于以上背景，提出统一机制学说线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多（氧化应激）线粒体
4、电子传递呼吸链超氧化物产生过多（氧化应激）是高糖介导组织损伤途是高糖介导组织损伤途径径激活的主要原因激活的主要原因第6页/共37页血糖DPN神经元损害多元醇通路AGE途径PKC途径己糖胺通路氧氧化化应应激激Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820线粒体超氧化物过度产生线粒体超氧化物过度产生激活高血糖所致细胞损伤的四条通路激活高血糖所致细胞损伤的四条通路第7页/共37页高糖环境下线粒体呼吸链中高糖环境下线粒体呼吸链中氧自由基生成过多氧自由基生成过多激活激活4条旁路途径条旁路途径第8页/共37页多元醇通路山梨醇神经组织摄取肌醇Na+-K+-ATP酶活性神经细胞生理功
5、能神经传导速度神经传导速度 细胞渗透性，亲水性细胞水肿变性神经细胞内环境和代谢神经细胞内环境和代谢平衡破坏平衡破坏NADPH和GSH消耗 神经细胞易受自神经细胞易受自由基损伤由基损伤医学综述，2007，13（10）：761-762多元醇通路激活多元醇通路激活神经病变神经病变第9页/共37页整合素基质葡萄糖细胞内蛋白糖基化AGE前体细胞内转运体转录因子转录蛋白AGE受体AGE受体葡萄糖AGE血浆蛋白生长因子细胞因子巨噬细胞系膜细胞Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820AGE途径激活途径激活第10页/共37页AGE途径AGE生成引发信号转导级联反应影响细胞黏附和细
6、胞间反应改变蛋白转运及功能与RAGE结合AGE聚积于营养神经的血管壁血管壁厚度管腔狭窄神经缺血缺氧性损害医学综述，2007，13（10）：761-762AGE途径激活途径激活神经病变神经病变第11页/共37页血流异常血流异常血管性渗透血管性渗透毛细血管毛细血管闭塞闭塞血管闭塞血管闭塞前炎性基因表达前炎性基因表达多种作用多种作用高血糖Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820PKC途径激活途径激活第12页/共37页葡萄糖葡萄糖6-磷酸葡萄糖6-磷酸果糖糖酵解途径6-磷酸葡糖胺细胞核Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820己糖胺通路激活
7、己糖胺通路激活神经病变神经病变第13页/共37页己糖胺通路进行性细胞功能障碍神经细胞生理功能神经营养支持致病性细胞因子（TNF-、TGF-1）表达神经病变发生医学综述，2007，13（10）：761-762己糖胺通路激活己糖胺通路激活神经病变神经病变第14页/共37页糖尿病并发症糖尿病并发症NAD(P)H氧化酶氧化酶高血糖高血糖过氧化亚硝酸盐过氧化亚硝酸盐线粒体线粒体硝基酪氨酸硝基酪氨酸内皮功能不全内皮功能不全黏附分子黏附分子促炎因子促炎因子细胞因子细胞因子多元醇通路多元醇通路AGE形成形成己糖胺通路己糖胺通路硝基酪氨酸硝基酪氨酸Ceriello and Motz，Arterioscler T
8、hromb Vasc Biol.May 2004第15页/共37页为糖尿病周围神经病变的防治提供了治疗新靶点，如自由基清除和代谢信号通道阻断剂抗氧化治疗在糖尿病周围神经病变治疗中的作用已日益受到重视传统抗氧化剂，如维生素E等抗氧化作用较弱，疗效不肯定。需要应用强效抗氧化剂，如-硫辛酸作为治疗药物统一机制学说带来的启示统一机制学说带来的启示第16页/共37页奥力宝奥力宝-强效氧化应激抑制剂强效氧化应激抑制剂SSCH2CH2CH2CH2CH2CH2COOHCHCH2SHCH2CH2CH2CH2CH2COOHCHSH 被组织摄取并转变为被组织摄取并转变为二氢硫辛酸二氢硫辛酸（DHLA），二者均是强抗
9、氧化剂、），二者均是强抗氧化剂、-硫辛酸硫辛酸是代谢性抗氧化剂是代谢性抗氧化剂,既有水溶性又有脂溶性，可深入既有水溶性又有脂溶性，可深入到细胞中的各个部位抗氧化作用到细胞中的各个部位抗氧化作用第17页/共37页2008年ADA指南推荐第18页/共37页Ziegler D.Diabetes Care.2008;31(Suppl2):S255-S261第19页/共37页清除自由基：硫辛酸可清除多种自由基，如反应氧簇的OH-、H2O2、1O2和反应氮簇的NO-、-OONODHLA则可清除硫辛酸无法清除的自由基，如超氧自由基和ROO-等螯合金属离子：金属离子是产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂AL
10、A螯合金属离子可降低OH-形成再生其他抗氧化剂：硫辛酸和DHLA激活体内其他抗氧化剂的代谢循环，形成独特的生物抗氧化剂再生循环网络，维持机体正常的抗氧化剂水平国外医学内分泌学分册，2005，25（4）：262-264-硫辛酸（硫辛酸（ALA）的生物学作用）的生物学作用第20页/共37页n细胞培养证实：细胞培养证实：-硫辛酸对氧化损伤细胞的恢复效果优于维生素硫辛酸对氧化损伤细胞的恢复效果优于维生素C、维、维生素生素E刘红林等.中国药物与临床.2005,5(1):37-38-硫辛酸（硫辛酸（ALA）强效抑制氧化应激）强效抑制氧化应激（1）显著优于其他抗氧化剂）显著优于其他抗氧化剂第21页/共37页
11、-硫辛酸（硫辛酸（ALA）强效抑制氧化应激）强效抑制氧化应激（2）螯合金属离子、减少自由基生成）螯合金属离子、减少自由基生成金属离子如铁、铜等是体内外产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂,能催化H2O2 分解产生强毒性的羟自由基(OH-),导致组织损伤。ALA 和其在体内转化的DHLA（二氢硫辛酸）能够螯合这些金属离子,降低OH的形成，减少组织损伤。第22页/共37页n增加神经内抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）水平1Diabetes，2000，49：1006-1015-硫辛酸（硫辛酸（ALA）强效抑制氧化应激）强效抑制氧化应激（3）再生其他抗氧化剂）再生其他抗氧化剂*第23页/共37页清除自由基清
12、除自由基螯合金属离子螯合金属离子减少自由基形成减少自由基形成再生其他再生其他抗氧化剂抗氧化剂保护血管内皮功能保护血管内皮功能调节血管反应性舒张调节血管反应性舒张增加营养血管血流量增加营养血管血流量增加增加Na-K-ATP酶活性酶活性恢复周围神经恢复周围神经能量消耗通路能量消耗通路纠正神经肽类缺陷纠正神经肽类缺陷促进神经纤维再生促进神经纤维再生改善神经传导速度改善神经传导速度氧化应激氧化应激改善局部微环境代谢紊乱、恢复病变神经功能改善局部微环境代谢紊乱、恢复病变神经功能-硫辛酸硫辛酸国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-264-硫辛酸（硫辛酸（ALA）基于统一机制，针对发病基础环节
13、基于统一机制，针对发病基础环节第24页/共37页国外医学内分泌学分册，2005，25（4）：262-264-硫辛酸（硫辛酸（ALA）改善微循环）改善微循环（1）保护血管内皮功能）保护血管内皮功能避免血管内皮遭受氧化应激损伤降低细胞间黏附分子-1(ICAM21)、血管细胞黏附因子-1(VCAM21)降低内皮细胞因子、内皮素，缓解内皮功能紊乱 第25页/共37页抑制神经外膜细动脉超氧化物形成，后者使血管舒张反应性下降2调节NO介导的内皮细胞依赖性血管舒张21、Diabetes，2000，49：1006-10152、国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-264-硫辛酸（硫辛酸（ALA）
14、改善微循环）改善微循环（2）增加神经营养血管的血流量）增加神经营养血管的血流量第26页/共37页国外医学内分泌学分册，2005，25（4）：262-264Sekido H,Suzuki T,Jomori T,et al，Biochem Biophys Res Commun,2004,320:2412248.-硫辛酸（硫辛酸（ALA）改善周围神经功能）改善周围神经功能（1）纠正神经肽类的缺陷）纠正神经肽类的缺陷使神经肽类、神经营养因子、P物质恢复正常促进神经纤维再生抑制AGEs诱导的细胞凋亡第27页/共37页1、Diabetes，2000，49：1006-10152、国外医学内分泌学分册，200
15、5,25(4):262-264ALA显著改善趾末端神经传导速度-硫辛酸（硫辛酸（ALA）改善周围神经功能）改善周围神经功能（2）加快神经传导速度*第28页/共37页硫辛酸使糖尿病大鼠Na+-K+-ATP酶活性增加32，接近正常通过增加Na+-K+-ATP酶活性，使周围神经能量消耗的通路恢复，有利于小神经纤维的传导Diabetes，2000，49：1006-1015-硫辛酸（硫辛酸（ALA）恢复能量通路）恢复能量通路增加增加Na+-K+-ATP酶活性酶活性mol/g/h*第29页/共37页临床应用前景临床应用前景统一发病机制提出氧化应激氧化应激是糖尿病并发症的基础发病环节，为糖尿病周围神经病变治
16、疗提供了新的治疗方向-硫辛酸（奥力宝）具有强效抑制氧化应激作用，通过增加神经营养血管的血流量、加快神经传导速度、增加神经Na+_K+_ATP 酶活性等机制改善糖尿病周围神经病变症状已有多项临床实验证实-硫辛酸（奥力宝）用于治疗糖尿病周围神经病变疗效显著且安全性良好-硫辛酸（奥力宝）是针对糖尿病周围神经病变的治疗新策略第30页/共37页基础治疗：控制血糖对因治疗抗氧化应激：抗氧化剂1，2（奥力宝）改善神经营养血管障碍改善代谢神经修复：神经修复剂（弥可保）对症治疗：改善临床症状其他治疗1.D.Ziegler,et al.Diabetic Medicine,2004(21)1141212.2005年
17、中国糖尿病防止指南糖尿病周围神经病变治疗原则糖尿病周围神经病变治疗原则第31页/共37页奥力宝通过干预氧化应激过程，减少自由基对血管和神经的损伤而起作用。各项研究证实：奥力宝 600mg/天，静脉点滴，连续治疗3周，临床疗效显著且安全性良好奥力宝显著改善DPN的各种症状，尤其是疼痛和烧灼感奥力宝显著改善NIS 和NIS(LL)评分SYDNEY研究证实三周治疗可显著提高神经传导速度在ADA 糖尿病周围神经病变治疗声明中指出，-硫辛酸应作为DPN对因治疗的主要用药，是糖尿病周围神经病变对因治疗的新策略对因治疗对因治疗-抗氧化应激抗氧化应激第32页/共37页奥力宝奥力宝清除自由基清除自由基螯合金属离
18、子螯合金属离子减少自由基形成减少自由基形成再生其他再生其他抗氧化剂抗氧化剂保护血血管内皮功能调节血管反应性舒张增加营养血管血流量增加营养血管血流量增加Na-K-ATP酶活性恢复周围神经恢复周围神经能量消耗通路能量消耗通路纠正神经肽类缺陷促进神经纤维再生改善神经传导速度改善神经传导速度氧化应激氧化应激改善局部微环境代谢紊乱改善局部微环境代谢紊乱恢复病变神经功能恢复病变神经功能奥力宝奥力宝 基于基于DPNDPN发病机制，针对病因环节治发病机制，针对病因环节治疗疗1、Diabetes，2000，49：1006-10152、国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-264第33页/共37页
19、容易高浓度地转运入神经细胞细胞器容易高浓度地转运入神经细胞细胞器 增强神经细胞内核酸和蛋白质的合成增强神经细胞内核酸和蛋白质的合成 l 促进髓鞘形成物质促进髓鞘形成物质-磷脂合成磷脂合成 促进轴突再生促进轴突再生 加快突触传递的早期恢复加快突触传递的早期恢复 “”恢复被减少的神经传递物质恢复被减少的神经传递物质 修复受损伤的神经组织修复受损伤的神经组织弥可保弥可保3 促进轴浆转运促进轴浆转运33765421第34页/共37页总总 结结鉴于所有高血糖损伤细胞类型具有一致的特点：即反应性氧化产物（ROS）生成增多，提出了统一机制学说即线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多（氧化应激）因糖尿病周围神经病变病因复杂、病程长、病情易反复，故联合用药是目前治疗趋势抗氧化应激治疗为糖尿病周围神经病变治疗开辟了新的领域第35页/共37页Q&AThank You For Your Attention第36页/共37页感谢您的观看！第37页/共37页