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1、糖皮质激素的概述糖皮质激素的概述分泌调节分泌节律分泌节律下丘脑下丘脑CRH垂体前叶垂体前叶ACTH肾上腺肾上腺GCS（-）（-）（-）生理状态下，凌晨血浆激素浓度最低，上午8点左右浓度最高第1页/共36页糖皮质激素临床应用史糖皮质激素临床应用史E.Endall等取得小牛GCS结晶1935年美国默克研究实验室首次合成了可的松1946年开始用于临床治疗原发性肾上腺皮质功能减退症1948年Kendall获生理学和医学诺贝尔奖1950年合成的激素达7000种之多1956年第2页/共36页生理生理作用作用糖代谢糖代谢脂代谢脂代谢蛋白质蛋白质代谢代谢水盐水盐代谢代谢刺激糖异生，减少葡萄糖利用促进脂肪代谢，
2、增加游离脂肪酸促进蛋白分解，抑制合成弱盐皮质类固醇作用，保钠排钾第3页/共36页解热参与体温调节抗休克稳定溶酶体膜，阻止心肌抑制因子形成抗炎急性期减少血管通透性，增加血管张力；后期抑制成纤维细胞增生和肉芽组织形成药理药理作用作用免疫抑制小剂量抑制细胞免疫，大剂量干扰体液免疫第4页/共36页激素与重症激素与重症uu危重病是一类威胁生命的疾病；危重病是一类威胁生命的疾病；uu强烈的生理应激对机体产生显著影响；强烈的生理应激对机体产生显著影响；uu复杂的内分泌应答反应参与调节剧烈的应激反应复杂的内分泌应答反应参与调节剧烈的应激反应保留液体保留液体提高心输出量提高心输出量升高血压升高血压诱导免疫反应诱
3、导免疫反应快速供能快速供能下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾上腺轴肾上腺轴起到关键作用（起到关键作用（HPAHPA）第5页/共36页对于危重病患者，对于危重病患者，HPAHPA功能障碍将导致快速的、致命功能障碍将导致快速的、致命的结局的结局在重症监护室中，肾上腺皮质功能低下在患有败血症在重症监护室中，肾上腺皮质功能低下在患有败血症 、A RD S A RD S、肝病、肝病 、H I VH I V、颅脑损伤、颅脑损伤 、胰腺炎、胰腺炎 、烧伤或心、烧伤或心脏手术后等的危重症患者中发病率显著增加脏手术后等的危重症患者中发病率显著增加 。由于所研究的对象以及所采用的诊断标准不同由于所研究的对象以及所采用的诊
4、断标准不同 ,危重症患危重症患者中肾上腺皮质功能低下的发病率差异很大者中肾上腺皮质功能低下的发病率差异很大 (0(0 77%)77%)HPAHPA轴在危重病的中作用仍存在争议轴在危重病的中作用仍存在争议第6页/共36页对于危重病，对于危重病，HPAHPA轴活性如何？轴活性如何？危重病患者血浆中危重病患者血浆中ACTHACTH和皮质醇水平分离和皮质醇水平分离图图A A和图和图B B分别表示分别表示4747名危重病患者入住名危重病患者入住ICUICU第第1 1到第到第7 7天血浆皮质醇和天血浆皮质醇和ACTHACTH浓度浓度水平，阴影区域表示水平，阴影区域表示1212位对照者皮质醇和位对照者皮质醇
5、和ACTHACTH四分位水平范围；对于危重病患者，四分位水平范围；对于危重病患者，在第在第7 7天，血浆皮质醇平均浓度为天，血浆皮质醇平均浓度为16.87.8ug/dL(16.87.8ug/dL(对照者为对照者为11.92.3ug/dL)11.92.3ug/dL)，血浆，血浆ACTHACTH浓度为浓度为16.99.5pg/mL(16.99.5pg/mL(对照者为对照者为49.637.9pg/mL)49.637.9pg/mL)Boonen E.,Vervenne H.,Meersseman P.,et al.Reduced Cortisol Metabolism during Critical
6、IllnessJ.N Engl J Med 2013,368:1477-88.第7页/共36页从传统理念看，对于危重病患者，在如此强而持续的生理应激状态下，ACTH-皮质醇分离是预料之外的，目前机制尚不明确，但这一现象提示存在除ACTH以外的其他因素参与肾上腺皮质醇的生成。目前研究认为主要机制包括：u交感神经-肾上腺系统细胞间相互作用；直接激活神经-肾上腺皮质轴u免疫系统免疫细胞与肾上腺皮质细胞直接作用；非ACTH的免疫-肾上腺通路u脂肪细胞来源因子通过非ACTH的免疫-肾上腺通路u外源性皮质醇通过负反馈抑制ACTH诱导肾上腺萎缩导致肾上腺来源的皮质醇减少u病原体与肾上腺皮质细胞Toll样受体
7、结合导致脂多糖诱导的肾上腺炎症反应第8页/共36页Boonen E.,Bornstein S.R.,Berghe G.V.New insights into the controversy of adrenal function during critical illnessJ.Lancet Diabetes Endocrinol,2015第9页/共36页Boonen等的研究对11名危重病患者和9名对照者注射带有同位素D4的皮质醇后监测D4皮质醇变化每隔60、120、140、160、170、180min监测血浆中D4-皮质醇变化，危重病患者血浆浓度在各时间点均高于对照者（图B）；危重病患者D4
8、-皮质醇清除率显著低于对照者这可能与肝肾中皮质醇代谢酶表达和活性受到抑制有关，主要包括位这可能与肝肾中皮质醇代谢酶表达和活性受到抑制有关，主要包括位于肝脏的于肝脏的5a-5a-还原酶、还原酶、5-5-还原酶和位于肾脏的还原酶和位于肾脏的11-11-HSD2HSD2第10页/共36页皮质醇在组织中的效应皮质醇在组织中的效应血浆中血浆中90%90%的皮质醇结合于皮质醇结合蛋白（的皮质醇结合于皮质醇结合蛋白（CBGCBG）；）；游离状态的皮质醇发挥生物学效应游离状态的皮质醇发挥生物学效应左图示随着脓毒症和多发伤病程进展，CBG浓度逐渐趋于正常水平，右图示游离皮质醇水平逐渐降低趋于正常水平。空心圆表示
9、脓毒症休克，实心方块表示多发伤，两条虚线之间表示正常水平游离皮质醇似乎更适合用于评估危重病患者高皮质醇血症游离皮质醇似乎更适合用于评估危重病患者高皮质醇血症第11页/共36页糖皮质激素受体分为三类:G R-表达最多,与配体结合后发挥糖皮质激素大部分的功能;G R-P能增强 G R-的功能;而 G R-主要发挥负向调节作用,抑制 G R-的活性Indyk JA,Candido-Vitto C,Wolf IM,et al.Reduced glucocorticoid receptor protein expression in children with critical illness.Horm
10、 Res Paediatr 2013;79:16978.有研究发现，在患有败血症的儿童体内,糖皮质激素的受体 m R NA水平出现了选择性下调的现象,表现为 G R-下降,G R-P 下降,而 G R-变化不明显，导致皮质醇抵抗糖皮质醇受体异常：糖皮质醇受体异常：第12页/共36页绝对肾上腺功能障碍相对肾上腺功能障碍原发性或继发性皮质醇不足Addisons 病 垂体瘤 脑外伤危重病相关获得性肾上腺损伤肾上腺出血、缺血、药物损伤血浆皮质醇浓度虽高于健康水平，但不足以应对应激状态肾上腺功能障碍肾上腺功能障碍分类第13页/共36页激素用于危重病患者绝对肾上腺功能障碍绝对肾上腺功能障碍对于原发性或继发
11、性肾上腺功能衰竭、危重病之前长期系统使用对于原发性或继发性肾上腺功能衰竭、危重病之前长期系统使用糖皮质激素治疗的慢性病患者应增加糖皮质激素使用量来应对急糖皮质激素治疗的慢性病患者应增加糖皮质激素使用量来应对急性应激反应，有研究甚至增加基础用量的性应激反应，有研究甚至增加基础用量的1010倍，目前治疗方案仍倍，目前治疗方案仍不明确，基础肾上腺功能、危重病种类及严重程度，基础激素使不明确，基础肾上腺功能、危重病种类及严重程度，基础激素使用情况均影响治疗策略的制定。用情况均影响治疗策略的制定。全身麻醉的大手术，麻醉前静脉或肌肉注射100mg氢化可的松术后24小时内静脉注射300mg氢化可的松术后第2
12、天静脉注射或肌肉注射100mg x 2次第3天 50mg x 2次第4、5天双倍基础口服剂量逐渐减量Alberto F.,Viviana M.,Silvia M.Therapy of adrenal insufficiency:an updateJ.Endocrine,2013,43:514528第14页/共36页基于目前的观念：危重病患者，独立于ACTH通路的皮质醇生成可能增多，降解减少，为了应对剧烈的应激反应，对于肾上腺功能绝对障碍的患者，额外增加激素使用剂量的把控值得进一步研究。注意！注意！第15页/共36页相对肾上腺功能障碍相对肾上腺功能障碍2008年，美国重症医学会首次提出危重病相关
13、的糖皮质激素不足（critical illness-related corticosteroid insufficiency,CIRCI）1946年，Hans Selye提出在一些应激状态下，肾上腺皮质功能出现耗竭第16页/共36页2017年，美国重症医学会和欧洲重症医学会（SCCM/ESICM）更新了2008年关于危重病相关性糖皮质激素不足诊治指南第17页/共36页2017 SCCM/ESICM指南阐述了激素在常见的危重病：脓毒症和脓毒症休克、ARDS、重度外伤中的使用一、一、脓毒症脓毒症脓毒症不伴休克的成人患者是脓毒症不伴休克的成人患者是否应该使用糖皮质激素？否应该使用糖皮质激素？不建议使
14、用糖皮质激素（有条不建议使用糖皮质激素（有条件推荐，证据质量中）件推荐，证据质量中）脓毒症休克的成人患者是否脓毒症休克的成人患者是否使用糖皮质激素？使用糖皮质激素？对于补液、中高剂量升压药对于补液、中高剂量升压药无反应，建议使用糖皮质激无反应，建议使用糖皮质激素（有条件推荐，证据治疗素（有条件推荐，证据治疗低）低）第18页/共36页脓毒症患者（包括伴随休克的患者）接受糖皮质激素治疗后28天的死亡率降低，但是该结果的证据质量较低（RR值的置信区间上限值为1，研究间异质性显著）脓毒症不伴随休克的患者接受糖皮质激素治疗相对于接受安慰剂患者28天的死亡率无差异脓毒症休克患者接受糖皮质激素治疗相对于接受
15、安慰剂患者28天死亡率显著降低20152015年一篇纳入年一篇纳入RCTRCT的的metameta分析分析中：中：Annane D,Bellissant E,Bollaert PE,Briegel J,Keh D,Kupfer Y(2015)Corticosteroids for treating sepsis.Cochrane Database Syst Rev.12:CD002243第19页/共36页2016年发表在JAMA 的多中心RCT研究了激素用于脓毒症患者是否可以预防脓毒症休克，实验组激素给药方案为：首剂50mg强化可的松静脉注射，24小时持续 静脉输注200mg，共5d，第6、7
16、d100mg，第8、9d50mg，第10、11d25mg与对照组相比，使用氢化可的松脓毒症休克发生率没有变化与对照组比较，氢化可的松组28d、90d、180d死亡率，住ICU、住院时间、机械通气的使用率没有明显变化第20页/共36页与对照组相比，氢化可的松使用对继发感染发生、肌无力、脱机困难、呼吸衰竭、高血压、消化道出血、溃疡、伤口愈合不良、脑卒中、TIA、惊厥、谵妄发生率无明显影响Keh D,Trips E,Marx G et al(2016)Efect of hydrocortisone on development of shock among patients with severe
17、sepsis:the HYPRESS randomized clinical trial.JAMA 316:17751785第21页/共36页脓毒症休克的成人患者推脓毒症休克的成人患者推荐使用的激素剂量及疗程荐使用的激素剂量及疗程？建议长疗程、低剂量（如，建议长疗程、低剂量（如，静脉注射氢化可的松静脉注射氢化可的松400mg/400mg/天，疗程天，疗程 3 3天）天）（有条件推荐，证据质量（有条件推荐，证据质量低）低）第22页/共36页这篇这篇MetaMeta分析纳入了分析纳入了3333项项RCTsRCTs，共，共42684268位患者，激素主要给药方位患者，激素主要给药方案为小剂量、长疗程
18、（案为小剂量、长疗程（400mg/d400mg/d氢化可的松，或等效于氢化可的松氢化可的松，或等效于氢化可的松的其他激素，疗程的其他激素，疗程 3d3d），脓毒症休克患者可从中获益，且除了高血），脓毒症休克患者可从中获益，且除了高血糖、高钠血症外，不增加继发感染、消化道出血等风险。糖、高钠血症外，不增加继发感染、消化道出血等风险。第23页/共36页二、二、ARDSARDS激素是否应该被用于激素是否应该被用于ARDSARDS的成人患者？的成人患者？建议对早期中重度建议对早期中重度ARDSARDS患患者使用激素治者使用激素治（PaO2/FiO2200PaO2/FiO2200，发病，发病1414天内
19、）（有条件推荐，证天内）（有条件推荐，证据质量中等）据质量中等）第24页/共36页2016年一篇关于延长糖皮质激素使用（大于7天，小剂量甲强龙或氢化可的松）与ARDS结局关系的meta分析纳入了8篇RCTs，分析了ARDS发病14天内的死亡率每篇研究纳入患者数量每篇研究纳入患者数量606060人，分析同样显示延长糖皮人，分析同样显示延长糖皮质激素治疗可降低质激素治疗可降低1414天内死亡率天内死亡率Meduri GU,Bridges L,Shin MC et al(2016)Prolonged glucocorticoid treatment is associated with improv
20、ed ARDS outcomes:analysis of individual patients data from four randomized trials and triallevel metaanalysis of the updated literature.Intensive Care Med 42(5):829840第25页/共36页延长激素治疗不增加延长激素治疗不增加ARDSARDS患者院内感染风患者院内感染风险险延长激素治疗可减少机械通气时间延长激素治疗可减少机械通气时间第26页/共36页Meduri et al.2007Rezk et al.2013Meduri et a
21、l.1998Steinberg et al.2006甲甲强强龙龙给药时给药时机机早期早期大于7天大于7天甲甲强强龙龙给药组给药组对对照照组组人数人数63 vs.2818 vs.916 vs.889 vs.91初始初始剂剂量量1 mg/Kg1 mg/Kg2 mg/Kg2 mg/Kg甲甲强强龙龙给药给药方案方案1 mg/Kg-14 d0.5 mg/Kg-7d 逐渐停用-6d1 mg/Kg-14 d0.5 mg/Kg-7d 逐渐停用-6d2 mg/Kg-14 d1 mg/Kg-7 d0.5 mg/Kg-7d逐渐停用-4d2 mg/Kg-14 d1 mg/Kg-7 d逐渐停用-4d2016年延长ARD
22、S患者糖皮质激素使用的meta分析中，Meduri等和Steinberg等在ARDS发病7天后开始使用甲强龙，初始剂量为2mg/kg/d，Meduri等和Rezk等在早期（72小时内）使用甲强龙，初始剂量为1mg/kg/d第27页/共36页2017 SCCM/ESICM指南结合2016年延长ARDS患者糖皮质激素使用的meta分析和Meduri等关于ARDS早期出现肺纤维化的研究指出ARDS早期使用甲强龙可降低甲强龙使用剂量，同时能尽早内脱离辅助呼吸、离开ICU。Meduri GU,Eltorky MA(2015)Understanding ARDSMeduri GU,Eltorky MA(2
23、015)Understanding ARDS associated associated fbroproliffbroprolif eration.Intensive Care Med 41(3):517520eration.Intensive Care Med 41(3):517520第28页/共36页 2017 SCCM/ESICM2017 SCCM/ESICM指南指南建议对于近建议对于近7 7天内，天内，PaO2/FiO2200PaO2/FiO21313天天推荐甲强龙用于推荐甲强龙用于ARDSARDS，因，因其较好的肺组织渗透力和较其较好的肺组织渗透力和较长的滞留时间长的滞留时间甲强龙应
24、缓慢减量（甲强龙应缓慢减量（6-146-14天）天），不可快速或突然减量，不可快速或突然减量激素可掩盖发热反应，应激素可掩盖发热反应，应监测感染监测感染第29页/共36页三、严重外伤三、严重外伤严重创伤的成人患者是否应严重创伤的成人患者是否应该使用糖皮质激素？该使用糖皮质激素？不建议使用糖皮质激素不建议使用糖皮质激素（有条件推荐，证据质量低）（有条件推荐，证据质量低）第30页/共36页严重创伤组织坏严重创伤组织坏死、出血、缺血死、出血、缺血-再灌注损伤可再灌注损伤可激发不可控制的激发不可控制的非脓毒症炎性反非脓毒症炎性反应，血压难以维应，血压难以维持，临床预后差持，临床预后差对对1919个关于
25、糖个关于糖皮质激素对严重皮质激素对严重创伤患者短期死创伤患者短期死亡率影响的研究亡率影响的研究（n n=12 269=12 269）进行）进行metameta分分析发现不论低剂析发现不论低剂量还是高剂量糖量还是高剂量糖皮质激素均对死皮质激素均对死亡率没有影响亡率没有影响第31页/共36页1919个临床研究的个临床研究的metameta分析纳入人群为不同因素所致外伤患者，糖皮质分析纳入人群为不同因素所致外伤患者，糖皮质激素剂量，使用方案差异大，但总体上无显著异质性，考虑到糖皮质激素剂量，使用方案差异大，但总体上无显著异质性，考虑到糖皮质激素的潜在的副作用，激素的潜在的副作用，2017 SCCM/
26、ESICM 2017 SCCM/ESICM指南不建议严重外伤的患指南不建议严重外伤的患者使用糖皮质激素，仍需更多的临床研究探讨这一问题者使用糖皮质激素，仍需更多的临床研究探讨这一问题第32页/共36页总总 结结危重症患者危重症患者HPAHPA轴功能障碍，机制尚不明确，交感神经轴功能障碍，机制尚不明确，交感神经-肾上肾上腺轴、免疫介导的非腺轴、免疫介导的非ACTHACTH通路、炎性因子、血液循环、病原通路、炎性因子、血液循环、病原体、外源性激素等可能影响体、外源性激素等可能影响HPAHPA轴功能及糖皮质激素合成和代轴功能及糖皮质激素合成和代谢；谢；肾上腺功能障碍分为绝对功能障碍（肾上腺本身或其上
27、游下丘肾上腺功能障碍分为绝对功能障碍（肾上腺本身或其上游下丘脑、垂体的损伤）和相对功能障碍（脑、垂体的损伤）和相对功能障碍（HPAHPA轴正常，但糖皮质激轴正常，但糖皮质激素分泌量不足以应对应激反应）；素分泌量不足以应对应激反应）；绝对肾上腺功能障碍的危重病患者应增加糖皮质激素的使用量，绝对肾上腺功能障碍的危重病患者应增加糖皮质激素的使用量，甚至高达基础用量的甚至高达基础用量的1010倍，但仍需进一步的研究；倍，但仍需进一步的研究；20082008年，美国重症医学会首次提出危重病相关的糖皮质激素不年，美国重症医学会首次提出危重病相关的糖皮质激素不足（足（critical illness-rel
28、ated corticosteroid insufficiency,critical illness-related corticosteroid insufficiency,CIRCICIRCI）；）；第33页/共36页2017 SCCM/ESICM指南阐述了激素在常见的危重病：脓毒症和脓毒症休克、ARDS、重度外伤中的使用，建议脓毒症休克、ARDS患者使用糖皮质激素，不建议脓毒症补办休克、重度外伤的患者使用糖皮质激素治疗；不建议脓毒症不伴休克的患者使用糖皮质激素，对于脓毒症休克患者经液体复苏、大剂量升压药治疗无效的患者建议低剂量、长疗程激素使用；对早期中重度对早期中重度ARDSARDS患者使用激素治（患者使用激素治（PaO2/FiO2200PaO2/FiO2200，发病，发病1414天内）；对于近天内）；对于近7 7天内，天内，PaO2/FiO2200PaO2/FiO21313天；天；不建议重度外伤患者使用糖皮质激素；不建议重度外伤患者使用糖皮质激素；20172017年指南中关于激素使用的建议均不强，证据质量均为中低年指南中关于激素使用的建议均不强，证据质量均为中低质量，仍需更进一步临床研究加以证实。质量，仍需更进一步临床研究加以证实。第34页/共36页谢谢 谢谢第35页/共36页感谢您的观看！第36页/共36页