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1、哺乳动物卵泡发育和闭锁的研究前言哺乳动物卵巢中卵泡的发育过程哺乳动物卵巢中卵泡闭锁的调控研究卵泡闭锁的意义展望第1页/共18页前言 在哺乳动物的卵巢中，约有上百万的卵泡，但仅有其中的0.1%能够发育成熟并排卵，其余的在性成熟后大多数发生了闭锁退化。人在出生时大约有200万个卵泡，青春期开始后约有4万卵泡，而女性一生中能成熟排卵的卵泡 只有约400个。第2页/共18页前言 原始卵泡 /优势卵泡 卵泡闭锁 /排卵 退化消失 核心作用的调节为：丘脑下部垂体性腺 第3页/共18页哺乳动物卵巢中卵泡的发育 原始卵泡初级卵泡次级卵泡腔卵泡成熟卵泡 间期卵泡/初次募集 卵泡发育的关键时期 原始卵泡发育到排卵
2、前，起直径可能增长400600倍，每次发情周期有5001000个原始卵泡生长，但只有数个卵泡发育成熟。第4页/共18页哺乳动物卵巢中卵泡的发育 卵泡的发育过程包括：1.基础发育（不依赖于FSH）原始卵泡至腔前卵泡，生长启动可能受EGF，NGF,胰岛 素,SCF,LIF,激活素，孤儿受体及E-钙黏素的作用。原始卵泡募集抑制因子AMH。2.周期性发育（依赖FSH）FSH和LH的作用 募集选择优势化 3.排卵 LH发挥了最重要的作用，FSH和INH也发挥了作用 第5页/共18页哺乳动物卵巢中卵泡闭锁1.卵细胞和颗粒细胞的关系 卵泡由卵母细胞，周围的颗粒细胞以及外层的卵泡膜细胞组成。卵泡闭锁 /卵母细
3、胞 颗粒细胞|早期闭锁 晚期闭锁 （最重要的影响因素）第6页/共18页卵巢中卵母细胞的生存和凋亡卵母细胞的2/3在形成原始卵泡前凋亡，其凋亡存在以下3种假说；1.存活因子缺失：如营养因子，生长因子Kit与其配体，它们的缺失会增加卵母细胞的凋亡率。2.质量控制假说：卵母细胞本身存在缺陷会被发现排除。3.自我牺牲假说：一部分从属卵泡自我牺牲，以供给优势卵泡充足的营养物质。第7页/共18页卵巢颗粒细胞凋亡的调控机制激素GnRH与卵泡闭锁 GnRH促进LH和FSH的合成和释放，抑制闭锁 与GnRH受体结合，促进闭锁。FSH、LH与卵泡闭锁FSH可诱导芳香化酶和LHR在颗粒细胞中高表达，增加雌激素与孕激
4、素合成，抑制卵泡闭锁第8页/共18页雌激素、孕激素和雄激素 三种激素都可抑制颗粒细胞的凋亡。生长激素GH 促进卵泡生长，抑制其他闭锁因子的作用，还可以促进排卵，从而有抗闭锁作用。激活素ACT、抑制素INT和卵泡抑素FS 激活素能抑制颗粒细胞凋亡，抑制素促进颗粒细胞凋亡，而FS与ACT结合，抑制ACT的功能。白细胞介素IL-1调节颗粒细胞的IGFBP-4,-5抗闭锁第9页/共18页类胰岛素生长因子IGFsIGFs及结合蛋白与卵泡闭锁 IGF作为一个FSH作用的调节因子，促进颗粒细胞内类固醇的合成，作用被IGFBPs抑制。转化生长因子TGFsTGFs TGF-TGF-混合培养膜细胞引起其凋亡褐黑素
5、MelMel 作用垂体，抑制GnRH的分泌第10页/共18页颗粒细胞的凋亡途径及相关基因颗粒细胞的死亡途径FasFas与FasLFasL 当FSH，IGF-1或雌激素浓度改变时，启动颗粒细 胞中的凋亡信号，Fas被活化，高表达，与FasL结合，激活胞内死亡结构域，导致细胞死亡。颗粒细胞的死亡途径TRAILTRAIL与DcR1DcR1 正常情况下，TRAIL+DcR1抑制凋亡 TRAIL+DR4、DR5激活细胞表面受体 死亡途径 第11页/共18页颗粒细胞的凋亡途径TNFaTNFa和TNFTNF受体系统 TNFaDD(TNFR1)FADDcaspase级联反应，引发细胞凋亡 TNFaDDRIPT
6、RAF2 作为抗凋亡因子PFG-5配体受体系统第12页/共18页P53P53基因 P53蛋白根据免疫组化法可测得其参与颗粒细胞的凋亡，促进颗粒细胞凋亡。MycMyc基因 表达的Myc蛋白诱导颗粒细胞凋亡第13页/共18页颗粒细胞凋亡的相关因子颗粒细胞相关的凋亡因子 Bcl-2家族 Apaf-1 Caspases家族 /抑制 促进 连接上游调控因子和下游效应 Bcl-2 Bax亚家族 分子Bcl-XL BH3家族胰岛素生长因子IGFIGF抑制颗粒细胞凋亡第14页/共18页表皮生长因子EGF 通过抑制芳香化酶的活性使雌二醇分泌减少，促进卵泡闭锁细胞链接与颗粒细胞凋亡 存在两种形式：缝隙连接（主要）、粘着小带 孕酮 抑制颗粒细胞凋亡第15页/共18页神经酰胺 可诱导颗粒细胞凋亡血管紧张素-2 可抑制FSH的作用而引起颗粒细胞的凋亡。组织型纤溶酶原激活因子tPA 在闭锁的卵泡中活性明显升高，正常卵泡中 检测不到。第16页/共18页展望 1.在哺乳动物中，雌性生殖细胞的存活于凋亡控制是一个多因子参与的复杂调控过程，还需要继续深入研究。2.如果能清楚卵巢的发育和衰老机制，将有益于干预卵泡发育和凋亡措施的选择，从而使卵泡发育延缓，凋亡速率降低，延长生育寿命。第17页/共18页感谢您的观看！第18页/共18页