《卓越的药理学特性保证临床充分获益.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《卓越的药理学特性保证临床充分获益.pptx（32页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、目 录药代动力学优势药代动力学优势药效学优势药效学优势氟康唑具有独特的分子结构及药代动力学特点氟康唑口服吸收生物利用度高，且不受进食影响氟康唑组织穿透力强，可在机体内广泛分布氟康唑主要经肾脏以原形排出，体内稳定性高AUC或剂量/MIC值可用于评估氟康唑的疗效氟康唑安全性良好，药物相互作用少，性价比高第1页/共32页氟康唑具有独特的分子结构氟康唑分子量最小化学名氟康唑伏立康唑伊曲康唑两性霉素B及其衍生物卡泊芬净米卡芬净商品名大扶康威凡斯皮仁诺科赛斯米开民分子量306.28349.31705.64924.091213.421270.27分子结构特点决定其药物体内分配性好1,3位双三唑基团极性小,有
2、利于分配2位羟基：增加了水溶性，提高对真菌的选择性，对人的毒性极低2位2,4-二氟苯基增加其脂溶性亲水性亲脂性达到平衡,有利于分配分子式：C13H12F2N6O分子量：306.281：Data on file.2：王汝龙.三唑类抗深部真菌药的临床药学进展.临床药物治疗杂志 2007,5(1):1-6.第2页/共32页氟康唑是唯一以线性动力学消除的抗真菌药物在50-400mg范围内，血浆峰浓度与AUC均与剂量成正比氟康唑是唯一以线性动力学消除的抗真菌药物，可通过增加剂量来增强其有效性1.王汝龙.三唑类抗深部真菌药的临床药学进展.临床药物治疗杂志 2007,5(1):1-6.2.BrammerKW
3、etal.RevInfectDis.1990Mar-Apr;12Suppl3:S318-26.3.大扶康大扶康美国说明书美国说明书4.03.02.01.00血浆峰浓度(mg/L)00.51.01.52.02.53.0剂量(mg/kg)00.51.01.52.02.53.0剂量(mg/kg)血浆AUC(mg/h/L)140120100806040200第3页/共32页首剂800mg氟康唑更快达到稳态血药浓度首日复合剂量(800mg)第二天即可达到稳态血药浓度(通常需要5天)第4页/共32页首剂800mg氟康唑更快达到稳态血药浓度首日复合剂量(800mg)第二天即可达到稳态血药浓度(通常需要5天)
4、第5页/共32页氟康唑的作用靶点：真菌细胞膜上的14-固醇去甲基酶Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43:S28-39.氟康唑特异性抑制氟康唑通过特异性抑制真菌细胞膜上的14-固醇去甲基酶的活性来减少真菌细胞膜麦角固醇的合成第6页/共32页氟康唑口服吸收生物利用度高，且不受进食影响氟康唑口服吸收生物利用度高达95%PK参数AmBABLCLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬净米卡芬净口服生物利用度%55595509659595951099.8589799氟康唑可广泛穿透机体感染组织1血浆水平2血浆水平10血浆水平正常皮肤、尿液腹腔液唾液、痰、水疱液腹水
5、、阴道组织脑脊液眼腹膜阴道分泌物1021-2110.5-0.90.80.6-0.70.4-0.7药物在组织/体液的浓度与血浆浓度的比较水疱皮肤1.ElizabethSetal.ClinInfectDis.2006；43(Supplement1):S28-S39.2.CharlierCetal.JAntimicrobChemother.2006Mar;57(3):384-410.第9页/共32页氟康唑指南推荐用于治疗念珠菌感染一线用药氟康唑指南推荐用于治疗念珠菌感染一线用药氟康唑腹腔侵袭性念珠菌感染治疗一线用药氟康唑呼吸系统念珠菌感染治疗的一线用药氟康唑CNS隐球菌感染巩固治疗和维持治疗的首选用
6、药氟康唑可用于CNS念珠菌病和念珠菌眼内炎以及念珠菌尿路感染的治疗药物氟康唑阴道念珠菌病、口咽部念珠菌病、食管念珠菌病的标准治疗药物的治疗1：中国念珠菌病诊断与治疗：专家共识：中国念珠菌病诊断与治疗：专家共识.中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志.2011;11(2):81-95.2：中国隐球菌感染诊治专家共识：中国隐球菌感染诊治专家共识.中国真菌学杂志中国真菌学杂志.2010;5(2):65-86.第10页/共32页氟康唑主要经肾脏以原形排出，体内稳定性高氟康唑只有少量经过肝脏代谢PK参数AmBABLCLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬净米卡芬净代谢少量肝脏UnkUnk少量肝脏肝脏肝脏肝脏
7、肝脏排泄粪便UnkUnk尿液肝脏肾脏尿液粪便半衰期50173100-153312463015氟康唑接近80%剂量的药物经肾脏以原形排出79.6%11.4%6.7%2.3原型由尿液排出粪便排出其他途径排出肝脏代谢后由尿液排出代谢/排泄：多途径代谢，少量经肝脏代谢2.3%1.ElizabethSetal.ClinInfectDis.2006；43(Supplement1):S28-S39.2.Data on file.a，口服液；b，100mg/d第11页/共32页氟康唑肝毒性低，安全性好氟康唑肝毒性低，安全性好肝毒性较低药物相互作用少且较轻体内稳定性高，安全性和耐受性较好尿液浓度高，对膀胱和尿道
8、感染疗效高，可依据肾功能进行剂量调整患者依从性好1.王汝龙.三唑类抗深部真菌药的临床药学进展.临床药物治疗杂志 2007,5(1):1-6.2.大扶康说明书第12页/共32页目 录药代动力学优势药代动力学优势药效学优势药效学优势氟康唑具有独特的分子结构及药代动力学特点氟康唑口服吸收生物利用度高，且不受进食影响氟康唑组织穿透力强，可在机体内广泛分布氟康唑主要经肾脏以原形排出，体内稳定性高AUC或剂量/MIC值可用于评估氟康唑的疗效氟康唑安全性良好，药物相互作用少，性价比高第13页/共32页AUC或剂量/MIC值可用于评估氟康唑的疗效第14页/共32页氟康唑按照PK/PD分类介于浓度依赖和时间依赖
9、之间抗真菌药物浓度依赖性对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，有较好的PAE抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，无PAE或很短与时间有关，PAE或T1/2较长两性霉素B棘白菌素类氟胞嘧啶主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数TMICAUCMIC主要参数TMIC，PAE T1/2，AUC/MIC时间依赖性唑类抗真菌药403020100浓度(mg/L)Cmax/MICTMIC0.581624AUC/MICPAEMIC小时AndesDetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:1179-1186.介于浓度依赖和时间依赖之间注：PAE，抗生素后效应
10、；T1/2，半衰期；AUC，药时曲线下面积；MIC，最低抑菌浓度；Cmax，峰浓度第15页/共32页氟康唑剂量/MIC50时临床有效率可达86%以上氟康唑不同给药剂量/MIC比值治疗粘膜/侵袭性念珠菌病总体临床治愈率PfallerMA.ClinicalMicrobiologyReviews.2006;19(2):435-47.三项侵入性念珠菌病的研究及一项粘膜感染的研究的汇总结果剂量/MIC有效率(%)68%86%95%98%55%0204060801006.2550-75100-300 40036/6552/7753/62135/142123/1256.25-12.5第16页/共32页氟康唑
11、AUC或剂量/MIC越高，患者死亡率越低2002-2005年，氟康唑对77例患者分离念珠菌的体外敏感性研究，并评估AUC/MIC及剂量/MIC与患者死亡率的关系。结果发现：62例生存者中氟康唑剂量/MIC显著高于15例死亡患者(13.310.5vs.7.08.0，p=0.03)；AUC24h/MIC生存者也较死亡者高775739vs.589715，p=0.09。氟康唑剂量24h/MIC越高，患者死亡率越低氟康唑AUC24h/MIC越高，患者死亡率越低AUC24h/MIC剂量24h/MIC死亡率(%)死亡率(%)500(n=37)0-5(n=27)5-15(n=21)15(n=29)353025
12、2015105035302520151050PaiMP,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2007Jan;51(1):35-9.第17页/共32页氟康唑日剂量/MIC对指导临床合理用药具有重要意义RexJH,etal.ClinInfectDis.2002Oct15;35(8):982-9.针对白色念珠菌，药敏提示MIC为8mg/L时：敏感的念珠菌引起的菌血症需氟康唑50X8=400mg/天如针对光滑念珠菌，药敏提示MIC为16mg/L时：剂量依赖型敏感的念珠菌引起的菌血症需氟康唑50X16=800mg/天l对敏感者：如白色念珠菌、热带念珠菌等保证足
13、够有效l对剂量依赖敏感者：如光滑念珠菌，保证有效的MIC，否则易造成真菌选择性耐药，不恰当的抗菌治疗仅60%有反应抑菌环直径(mm)MIC(ug/ml)敏感(S)198剂量依赖敏感(SDD)15-1816-32耐药(R)1464第18页/共32页氟康唑在肾功能受损患者的剂量调整氟康唑主要以药物原形由尿液排出，单剂量给药治疗时不需调整剂量；对接受多剂量氟康唑治疗的肾功能受损患者，首剂可给予饱和剂量50-400mg。此后，应按照下表给予每日剂量：肌酐清除率(ml/min)推荐剂量百分比50100%5050%定期透析患者每次透析后应用100%的推荐剂量大扶康说明书第19页/共32页氟康唑安全性良好第
14、20页/共32页氟康唑安全性良好药物毒性AmB氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净肝+肾+-血液毒性+NRNRNR+输液反应+-+电解质紊乱a+NR+NR+,轻度;+,中度;+,重度.NR,无报道；a包括低血钾和低血镁。Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.第21页/共32页伊曲康唑受到FDA黑框警示须慎用的科室：高干须慎用的科室：高干科、科、ICU注意事项：针对老年注意事项：针对老年患者及心脏功能较差患者及心脏功能较差患者应慎用患者应慎用第22页/共32页药物肝功能检测值升高的发生率肝脏损伤发生时间预防策略氟康唑A
15、LT/AST升高发生率为1%肝癌、肝坏死、肝癌性胆汁淤积4-34天根据肾功能调整剂量AmB少有急性肝衰竭报道肝癌、肝癌性胆汁淤积可早在4天内或药物总剂量5g后与其他具有肝毒性的抗真菌药物如伊曲康唑合用可使哺乳动物细胞膜通透性增加，从而增加肝毒性风险L-AmBBili,ALT,AST,ALP升高发生率分别为11.1-18.1%,14.6%,12.8%和7.1-22.2%肝癌性胆汁淤积可早在10天内伏立康唑ALT,AST,ALP和Bili升高发生率分别为10.7-18.9%,11.7-20.3%,10.2-16%和4.3-19.4%肝癌性胆汁淤积、肝癌、胆汁淤积常发生于治疗第一个10天内监测CYP
16、3A4、CYP2C9、CYP2C19介导的药物相互作用伊曲康唑ALT,AST,ALP和Bili升高发生率分别为2-3%,1-2%,1-2%和4-6%肝癌性胆汁淤积胆汁淤积5天-数月卡泊芬净ALT,AST和Bili升高发生率分别为10.8-13%,10.5-10.8%和2.3%肝癌、高胆红素血症未报道氟康唑是肝毒性最低的抗真菌药物之一氟康唑是肝毒性最低的抗真菌药物之一SongJC,DeresinskiS.CurrOpinInvestDrugs.2005Feb;6(2):170-7第23页/共32页米卡芬净受到EMEA黑框警示第24页/共32页氟康唑药物相互作用少第25页/共32页氟康唑主要经肾脏
17、代谢，药物相互作用少氟康唑伊曲康唑药物相互作用少药物相互作用强CYP3A4肾排泄CYP3A4氟康唑只有少量经过肝脏代谢PK参数AmBABLCLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬净米卡芬净代谢少量肝脏UnkUnk少量肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏排泄粪便UnkUnk尿液肝脏肾脏尿液粪便半衰期50173100-153312463015a，口服液；b，100mg/d第26页/共32页氟康唑药物相互作用少唑类抗真菌药物其他药物临床重要性氟康唑伊曲康唑阿米替林+钙通道阻滞剂+卡马西平+环孢霉素+去羟基苷+依法韦仑+(避免使用)H2受体阻滞剂、制酸剂、硫糖铝+乙内酰脲类(苯妥英、大仑丁)+异烟肼+洛伐他汀/辛伐他汀
18、+咪达唑仑/三唑仑，口服+口服抗凝剂+口服降血糖药+匹莫齐特+蛋白酶抑制剂+质子泵阻滞剂+利福平/利福布丁+西罗莫司+他克莫司+茶碱+曲唑酮+：发生。发生。空格空格：有研究，但无相互作用或未发现：有研究，但无相互作用或未发现资料。资料。+：可能：可能重要。重要。+：肯定重要：肯定重要GilbertDN主编。北京：中国医药科技出版社出版，主编。北京：中国医药科技出版社出版，2007。第27页/共32页氟康唑性价比高第28页/共32页氟康唑具有良好的性价比优势GolanY,etal.AnnInternMed.2005;143:857-69.未治疗培养阳性后培养阳性后培养阳性后培养阳性后经验性经验性经验性经验性AmB治疗氟康唑治疗卡泊芬净治疗LAB治疗氟康唑治疗AmB治疗卡泊芬净治疗LAB治疗预期每例患者费用(美元)患者出院生存率(%)3000028000260002400022000200000预期每例患者费用患者出院生存率8079787776757473一项对入住ICU且抗细菌治疗无效的患者，应用不同抗真菌药治疗，比较患者生存率与费用关系的研究，目的在于评价每种抗真菌药的性价比。第29页/共32页大扶康价格优势明显Data on file.第30页/共32页第31页/共32页感谢您的观看！第32页/共32页