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1、离子通道概论及钙通道阻滞药本讲稿第一页，共三十三页第一节第一节 离子通道概论离子通道概论位置：细胞膜蛋白质功能：离子进出细胞之用意义：电活动的基础（RP、AP）调节：膜电位，受体分类：电压门控、化学门控；Na+，K+，Ca2+，Cl-等状态：静息，激活，失活 2本讲稿第二页，共三十三页一、离子通道研究简史一、离子通道研究简史Patch-clampPatch-clamp技术技术新药开发新药开发NaNa+,Ca,Ca2+2+,K,K+,Cl,Cl-等电流等电流分子生物学技术分子生物学技术单细胞电流记录单细胞电流记录离子通道的结构与功能离子通道的结构与功能药物作用机制药物作用机制基因克隆及蛋白表达基
2、因克隆及蛋白表达通道蛋白功能测定通道蛋白功能测定3本讲稿第三页，共三十三页Erwin NeherBert Sakmann 1976-1981 开创膜片钳技术开创膜片钳技术 1991 诺贝尔生理或医学奖诺贝尔生理或医学奖 Patch clamp4 4本讲稿第四页，共三十三页Patch-clamp(膜片钳膜片钳)技术技术探头探头计算机计算机模数转换模数转换膜片钳放大器膜片钳放大器样品池样品池单细胞单细胞5本讲稿第五页，共三十三页Patch-clamp(膜片钳膜片钳)技术技术K+Ca2+Na+-电极电极电极电极-6本讲稿第六页，共三十三页二、离子通道的特性二、离子通道的特性(1)(1)选择性（选择性
3、（selectivityselectivity）NaNa+通道，通道，K K+通道，通道，ClCl-通道通道,Ca,Ca2+2+通道通道(2)(2)门控性（门控性（gatinggating）化学门控：膜外侧化学信号控制化学门控：膜外侧化学信号控制电压门控：膜两侧电位差控制电压门控：膜两侧电位差控制7本讲稿第七页，共三十三页激活门激活门激活门激活门激活门激活门失活门失活门失活门失活门失活门失活门Na+Ca2+K+静息态静息态失活态失活态激活态激活态复活复活离子通道的门控特征离子通道的门控特征除极化除极化复极化复极化本讲稿第八页，共三十三页三、离子通道分类三、离子通道分类（一）根据激活的方式分类：
4、（一）根据激活的方式分类：1、电压门控离子通道电压门控离子通道(voltage gated channels)Voltage-dependent；Time-dependent2、化学门控离子通道、化学门控离子通道(ligand gated channels)递质与蛋白分子上的结合位点结合而开启递质与蛋白分子上的结合位点结合而开启（二）根据选择通透的离子分类（二）根据选择通透的离子分类 钠通道、钙通道、钾通道、氯通道钠通道、钙通道、钾通道、氯通道9本讲稿第九页，共三十三页1、钠通道钠通道(sodium channels)均为电压门控离子通道。均为电压门控离子通道。已克隆已克隆9种基因种基因功能：
5、功能：维持细胞膜维持细胞膜兴奋性兴奋性及及传导性传导性位置：位置：心脏、神经、肌肉细胞心脏、神经、肌肉细胞特征：特征：电压依赖性电压依赖性 激活、失活速度快激活、失活速度快 有特异性激动剂和阻滞剂有特异性激动剂和阻滞剂10本讲稿第十页，共三十三页2、钙通道、钙通道(calcium channels)1、电压门控性：、电压门控性：L T N P Q R亚型亚型u已确定心肌细胞存在已确定心肌细胞存在L-L-型型和和T-T-型两种型两种u是外钙内流的主要途径是外钙内流的主要途径2、受体调控性、受体调控性：IP3Rs，RyRsl存在细胞器上，是储钙释放的主要途径存在细胞器上，是储钙释放的主要途径第二信
6、使第二信使(IP(IP3 3、CaCa2+2+)激活受体激活受体通通道开放道开放内钙释放内钙释放故称为细胞内受体门控离子通道故称为细胞内受体门控离子通道11本讲稿第十一页，共三十三页3、钾通道、钾通道(potassium channels)分布广泛，目前亚型最多，作用最复杂。分布广泛，目前亚型最多，作用最复杂。1987年克隆出第一个亚型的基因，现几十个亚型。年克隆出第一个亚型的基因，现几十个亚型。类型：类型：1、电压依赖性钾通道：、电压依赖性钾通道：Ikr，Iks，Ito，If 等等2、钙依赖性钾通道：、钙依赖性钾通道：BKCa，IKCa，SKCa 等等3、内向整流钾通道：、内向整流钾通道：I
7、K1 等等4、配体敏感钾通道：、配体敏感钾通道：KATP，KAch 等等功能：功能：主要是主要是K+外流，调节细胞膜的膜电位和兴奋性，外流，调节细胞膜的膜电位和兴奋性，影响平滑肌的舒缩活性影响平滑肌的舒缩活性12本讲稿第十二页，共三十三页u分布：分布：兴奋性细胞膜兴奋性细胞膜 非兴奋性细胞膜：如肥大细胞非兴奋性细胞膜：如肥大细胞 细胞器质膜：溶酶体、线粒体细胞器质膜：溶酶体、线粒体u9种亚型之一：种亚型之一：-氨基氨基丁酸受体丁酸受体(GABA-R)(GABA-R)属配体门控属配体门控ClCl-通道，分布在通道，分布在CNSCNS4、氯通道、氯通道(chloride channels)GABA
8、GABA与与GABAGABAA A受体结合受体结合氯通道开放氯通道开放 ClCl-内流内流细胞膜超极化细胞膜超极化突触后抑制突触后抑制13本讲稿第十三页，共三十三页Science Vol 280,April 1998ABC本讲稿第十四页，共三十三页四、离子通道的生理功能四、离子通道的生理功能1 1、决定细胞的兴奋性、不应性和传导性、决定细胞的兴奋性、不应性和传导性2 2、介导兴奋、介导兴奋-收缩偶联和兴奋分泌偶联收缩偶联和兴奋分泌偶联3 3、调节血管平滑肌的舒缩活动、调节血管平滑肌的舒缩活动4 4、参与细胞跨膜信号转导过程、参与细胞跨膜信号转导过程5 5、维持细胞正常形态和功能完整性、维持细胞
9、正常形态和功能完整性15本讲稿第十五页，共三十三页第二节第二节 作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物一、作用于钠通道的药物钠通道阻滞剂：钠通道阻滞剂：1、局麻药：普鲁卡因、局麻药：普鲁卡因2、抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平、抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平3、抗心律失常药：奎尼丁、抗心律失常药：奎尼丁16本讲稿第十六页，共三十三页二、作用于钾通道的药物二、作用于钾通道的药物（一）钾通道阻滞药（一）钾通道阻滞药(potassium channels blockers,PCBs)1、选择性：蜂毒明肽、蝎毒、选择性：蜂毒明肽、蝎毒(CTX)2、非选择性：四乙基胺（、非选择性：四乙
10、基胺（TEA）4-氨基吡啶（氨基吡啶（4-AP）用于肌肉麻痹，中枢抑制用于肌肉麻痹，中枢抑制3、磺酰脲类降糖药：格列苯脲、磺酰脲类降糖药：格列苯脲4、类抗心律失常药：胺碘酮、索他洛尔类抗心律失常药：胺碘酮、索他洛尔17本讲稿第十七页，共三十三页（二）钾通道开放药（二）钾通道开放药(potassium channels openers,PCOs)u根据化学结构分根据化学结构分7组组u用于治疗高血压、心绞痛和心肌梗塞、充血性用于治疗高血压、心绞痛和心肌梗塞、充血性心衰，有心肌保护作用等心衰，有心肌保护作用等本讲稿第十八页，共三十三页第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药(calcium chann
11、el blockers，CCB)19本讲稿第十九页，共三十三页u概念：概念：是一类阻滞是一类阻滞CaCa2+2+从细胞外液经电压依赖性从细胞外液经电压依赖性CaCa2+2+通道流入细胞内的药物，又称通道流入细胞内的药物，又称钙拮抗药钙拮抗药(calcium antagonists)概 述u钙离子的生理意义钙离子的生理意义参与生物信息传递、心脏起搏、肌肉收缩、神经递质参与生物信息传递、心脏起搏、肌肉收缩、神经递质释放、腺体分泌等释放、腺体分泌等20本讲稿第二十页，共三十三页一、钙拮抗药的分类一、钙拮抗药的分类（一）选择性钙拮抗药（一）选择性钙拮抗药1.1.二氢吡啶类（二氢吡啶类（DHPsDHPs
12、）：）：硝苯地平（硝苯地平（nifedipinenifedipine）、尼卡地平、）、尼卡地平、尼莫地平尼莫地平等等2.2.苯并噻氮卓类（硫氮卓类，苯并噻氮卓类（硫氮卓类，BTZsBTZs）：）：地尔硫卓（地尔硫卓（diltiazemdiltiazem）等）等3.3.苯烷胺类（苯烷胺类（PAAsPAAs）：）：维拉帕米（维拉帕米（verapamilverapamil）等）等（二）非选择性钙拮抗药（二）非选择性钙拮抗药 普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、氟桂利嗪氟桂利嗪等等21本讲稿第二十一页，共三十三页二、钙拮抗药的作用机制二、钙拮抗药的作用机制亚基：亚基：贯穿细胞膜
13、内外侧，是主要功能单位贯穿细胞膜内外侧，是主要功能单位 -与钙拮抗药结合与钙拮抗药结合通道蛋白质构象变化通道蛋白质构象变化阻碍阻碍CaCa2+2+经过通道进入细胞内（非药物单纯阻塞通道所致）经过通道进入细胞内（非药物单纯阻塞通道所致）。22本讲稿第二十二页，共三十三页1.1.通道的机能状态与药物的理化性质：通道的机能状态与药物的理化性质：u静止态：通道关闭，但可被激活；静止态：通道关闭，但可被激活；u激活态：通道开放，激活态：通道开放，Ca2+转运转运;维拉帕米，地尔硫卓维拉帕米，地尔硫卓：具有亲水分子具有亲水分子 降低开放速率降低开放速率u失活态：通道关闭，不能被激活。失活态：通道关闭，不能
14、被激活。硝苯地平：硝苯地平：具有疏水分子具有疏水分子 延长失活时间延长失活时间本讲稿第二十三页，共三十三页 Nif失活态失活态(d=1,f=0)(d=1,f=0)细胞膜外侧细胞膜外侧 细胞膜内侧细胞膜内侧静止态静止态 (d=0,f=1)(d=0,f=1)电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统去极化去极化复极化复极化(复活复活)(失活）失活）Ca2+激活态激活态(d=1,f=1)(d=1,f=1)Ver24本讲稿第二十四页，共三十三页2.2.频率依赖性频率依赖性:u通道开放越频繁，阻滞作用越强通道开放越频繁，阻滞作用越强u对房室结作用占优势对房室结作用占优势 对
15、心脏选择性高；对心脏选择性高；维拉帕米，地尔硫卓维拉帕米，地尔硫卓3.3.电压依赖性电压依赖性:u除极水平越高，阻滞作用越强除极水平越高，阻滞作用越强u扩血管作用占优势扩血管作用占优势 对血管选择性高对血管选择性高 硝苯地平硝苯地平 本讲稿第二十五页，共三十三页三、钙拮抗药的药理作用三、钙拮抗药的药理作用1.1.对心肌的作用对心肌的作用（1 1）负性肌力作用）负性肌力作用(直接作用直接作用)间接作用：间接作用：扩血管、降血压扩血管、降血压反射性交感神经反射性交感神经兴奋兴奋正性肌力正性肌力（硝苯地平作用强）（硝苯地平作用强）26本讲稿第二十六页，共三十三页（2 2）负性频率和负性传导作用）负性
16、频率和负性传导作用u抑制窦房结抑制窦房结4 4相相 CaCa2+2+内流内流4 4相除极速度相除极速度 自自律性律性心率心率u抑制房室结抑制房室结0 0相相CaCa2+2+内流内流0 0相除极速度相除极速度房房室传导室传导整体整体-反射性交感神经兴奋反射性交感神经兴奋-部分抵消部分抵消维拉帕米、地尔硫卓：维拉帕米、地尔硫卓：作用强作用强硝苯地平：硝苯地平：作用弱作用弱本讲稿第二十七页，共三十三页2.2.对平滑肌的作用对平滑肌的作用（1 1）血管平滑肌）血管平滑肌u全身小全身小A舒张舒张外周阻力外周阻力BPu冠冠A舒张：舒张：大输送血管、小阻力血管、侧枝血管大输送血管、小阻力血管、侧枝血管u舒张
17、脑血管：舒张脑血管：尼莫地平、氟桂利嗪作用较强尼莫地平、氟桂利嗪作用较强u舒张肾脏小动脉舒张肾脏小动脉利尿利尿（2 2）其他平滑肌）其他平滑肌u松弛支气管平滑肌：松弛支气管平滑肌：防治哮喘防治哮喘u较大剂量松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌：较大剂量松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌：解痉作用，以苯烷胺类的作用最强解痉作用，以苯烷胺类的作用最强本讲稿第二十八页，共三十三页3.抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用阻止钙超负荷造成的动脉壁损害阻止钙超负荷造成的动脉壁损害抑制血管平滑肌（抑制血管平滑肌（VSMCVSMC）增殖和动脉基质蛋白）增殖和动脉基质蛋白合成，增加血管壁的顺应性。合成，增加血管壁的顺应性
18、。抑制脂质过氧化，保护内皮细胞抑制脂质过氧化，保护内皮细胞降低细胞内胆固醇的水平降低细胞内胆固醇的水平本讲稿第二十九页，共三十三页4.4.对红细胞和血小板结构和功能的影响对红细胞和血小板结构和功能的影响（1 1）对红细胞的影响）对红细胞的影响 减轻减轻CaCa2+2+超负荷对红细胞的损伤，增加红细胞变超负荷对红细胞的损伤，增加红细胞变形能力形能力，降低血液粘滞性降低血液粘滞性（2 2）对血小板活化的抑制作用）对血小板活化的抑制作用5.5.对肾脏功能的影响对肾脏功能的影响增加高血压病人肾血流量，但对肾小球滤过率的影增加高血压病人肾血流量，但对肾小球滤过率的影响小；有排钠利尿作用。响小；有排钠利尿
19、作用。本讲稿第三十页，共三十三页四、钙拮抗药的临床应用四、钙拮抗药的临床应用1 1、高血压：、高血压：理想的抗高血压作用理想的抗高血压作用2 2、心绞痛、心绞痛(angina pectoris)(angina pectoris)：u变异型：休息时发作，冠脉痉挛引起。变异型：休息时发作，冠脉痉挛引起。CaCa2+2+拮抗药是首选药拮抗药是首选药(硝苯地平）硝苯地平）u稳定型：劳累、激动时发作。稳定型：劳累、激动时发作。三类药物均可使用三类药物均可使用u不稳定型：较严重，无明显诱因，昼夜都可发作不稳定型：较严重，无明显诱因，昼夜都可发作 维拉帕米和地尔硫卓效果好维拉帕米和地尔硫卓效果好31本讲稿第
20、三十一页，共三十三页3 3、心律失常：、心律失常：室上性心动过速室上性心动过速首选维拉帕米首选维拉帕米4 4、脑血管疾病：、脑血管疾病：尼莫地平、氟桂利嗪尼莫地平、氟桂利嗪等用于脑血管痉挛、血管性头痛等用于脑血管痉挛、血管性头痛5 5、其他：、其他：雷诺病雷诺病尼莫地平、硝苯地平尼莫地平、硝苯地平预防动脉粥样硬化预防动脉粥样硬化支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经等支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经等维拉帕米维拉帕米对抗肿瘤药物耐药性（对抗肿瘤药物耐药性（肿瘤耐药逆转剂肿瘤耐药逆转剂）维拉帕米维拉帕米本讲稿第三十二页，共三十三页【体内过程体内过程】口服均能吸收，首关效应大，生物利用度低，口服均能吸收，首关效应大，生物利用度低，肝中代谢，肾脏排泄肝中代谢，肾脏排泄【不良反应不良反应】1、一般反应：头痛、眩晕、颜面潮红、一般反应：头痛、眩晕、颜面潮红2、严重反应：低血压、心动过缓、传导阻滞及、严重反应：低血压、心动过缓、传导阻滞及心功能抑制。心功能抑制。本讲稿第三十三页，共三十三页