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1、药品安全性回顾第1页，共117页，编辑于2022年，星期二药品的概述 凡事均具有两面性，即凡事均具有两面性，即“福为祸所系福为祸所系”，药品更，药品更是如此。药品是把双刃剑，疗效与不良反应并存，药是如此。药品是把双刃剑，疗效与不良反应并存，药品除治疗作用外，也存在危害性，它能损伤患者，造品除治疗作用外，也存在危害性，它能损伤患者，造成残疾，甚至死亡。成残疾，甚至死亡。其盘根错节、利弊相依，潜伏隐其盘根错节、利弊相依，潜伏隐蔽，出没无常。药品和食品的安全性已成为全球性的严蔽，出没无常。药品和食品的安全性已成为全球性的严重问题！重问题！对药品要一分为二，既要看到有利的一面，又对药品要一分为二，既要
2、看到有利的一面，又要看到不利的一面，大多数药品均有或多或少的不要看到不利的一面，大多数药品均有或多或少的不良反应。由于基因、性别、年龄、体质、疾病的不良反应。由于基因、性别、年龄、体质、疾病的不同，个体对药物的疗效、不良反应的表现都不相同。同，个体对药物的疗效、不良反应的表现都不相同。因此，人们须从本质上认识药品因此，人们须从本质上认识药品,既不恐惧既不恐惧,也不麻也不麻痹，要熟悉药品有效性和安全性，时刻保持高度警痹，要熟悉药品有效性和安全性，时刻保持高度警惕惕,细微观察，规避和减少药品对人类的危害。细微观察，规避和减少药品对人类的危害。第2页，共117页，编辑于2022年，星期二 药品的概述
3、 药物性损害现已成为主要致死疾病之一，排序于心血管病、药物性损害现已成为主要致死疾病之一，排序于心血管病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中之后，位居第肿瘤、慢阻肺、脑卒中之后，位居第5 5。据报道，美国医院患者发。据报道，美国医院患者发生药物性损害而死亡的病例每年约为生药物性损害而死亡的病例每年约为1010万例；据我国万例；据我国ADRADR监测中心监测中心20052005年报告：我国每年发生年报告：我国每年发生ADRADR者约者约250250万人次，由此而住院者万人次，由此而住院者100100万多人次，万多人次，其中死亡其中死亡5050万人，从而增加医药费万人，从而增加医药费4040亿元。药物性损害现已
4、对人类亿元。药物性损害现已对人类健康构成威胁，成为一个全球性的问题，引起人们的广泛关注。依健康构成威胁，成为一个全球性的问题，引起人们的广泛关注。依据联合国的公报，除正常和疾病致死外，据联合国的公报，除正常和疾病致死外，20052005年全球人类主要的非正年全球人类主要的非正常死因排序为常死因排序为:第3页，共117页，编辑于2022年，星期二 全球人口主要死因分析表全球人口非正常死因排序和人数表全球人口非正常死因排序和人数排序排序 非正常死因非正常死因 死亡总数死亡总数(万人次万人次)1 1 药品不良反应和不良事件药品不良反应和不良事件 201.0201.02 2 工伤工伤 110.0110
5、.03 3 自杀自杀 101.0101.04 4道路交通事故道路交通事故 99.999.95 5 暴力冲突与事件暴力冲突与事件 56.356.36 6 战争战争 50.250.27 7 艾滋病艾滋病 31.231.28 8 职业事故职业事故 21.021.0第4页，共117页，编辑于2022年，星期二药品药品药品药品DrugDrugn n用于预防、诊断、治疗疾病的特殊商品，是人用于预防、诊断、治疗疾病的特殊商品，是人们防病治病，调节生理功能、提高健康水平的们防病治病，调节生理功能、提高健康水平的重要武器。重要武器。药品是一把药品是一把双刃剑双刃剑第5页，共117页，编辑于2022年，星期二一.
6、药品不良反应和事件定义 20042004年年3 3月月4 4日由国家卫生部与国家食品药品监督管日由国家卫生部与国家食品药品监督管理局共同颁部的理局共同颁部的药品不良反应报告和监督管理办法药品不良反应报告和监督管理办法明确界定：药品不良反应明确界定：药品不良反应(Advers Drug Reactions(Advers Drug Reactions，ADR)ADR)是指合格药品是指合格药品,在正常用法用量在正常用法用量(适应证、剂量、适应证、剂量、给药途径、疗程、相互作用给药途径、疗程、相互作用)下下,出现的与用药目的无出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，即为药品不良反应。关的或意外的有害反
7、应，即为药品不良反应。第6页，共117页，编辑于2022年，星期二药品不良反应定义根根据据国国际际医医学学科科学学组组织织委委员员会会(CIOMS)(CIOMS)推推荐荐：分为十分常见、常见、少见、偶见等分为十分常见、常见、少见、偶见等6 6级：级：发生率大于发生率大于1010者为十分常见者为十分常见发生率在发生率在2 210%10%之间者为常见之间者为常见发生率在发生率在1 12 2间者为少见间者为少见发生率在发生率在0.10.11 1间者为偶见间者为偶见发生率在发生率在0.010.010.10.1之间者为罕见之间者为罕见发生率小于发生率小于0.010.01者为十分罕见者为十分罕见第7页，共
8、117页，编辑于2022年，星期二 何为药品不良事件？药药品品不不良良事事件件(Adverse(Adverse Drug Drug EventEvent，ADE)ADE)定定义义与与ADRADR不不尽尽相相同同。国国际际协协调调会会议议(ICH)(ICH)的的定定义义为为患患者者在在用用药药时出现的不利临床事件，不一定与该药有因果关系。时出现的不利临床事件，不一定与该药有因果关系。FDAFDA的的定定义义为为患患者者在在应应用用任任何何剂剂量量的的药药物物、医医疗疗器器械械、特殊营养品时出现的可疑不良后果。特殊营养品时出现的可疑不良后果。WHOWHO国国际际药药物物监监测测合合作作中中心心的的
9、定定义义是是患患者者在在用用药药时所出现的不利临床事件。时所出现的不利临床事件。第8页，共117页，编辑于2022年，星期二n n指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。关的或意外的有害反应。关的或意外的有害反应。关的或意外的有害反应。n n排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错的情况。从用药和用药差错
10、的情况。从用药和用药差错的情况。从用药和用药差错的情况。药品不良反应药品不良反应药品不良反应药品不良反应AdverseDrugReaction,ADRAdverseDrugReaction,ADR第9页，共117页，编辑于2022年，星期二药品不良事件药品不良事件药品不良事件药品不良事件AdverseDrugEvent,ADEAdverseDrugEvent,ADEn n 是指用药过程中出现的不良医学事件，是指用药过程中出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系。但不一定与治疗有因果关系。第10页，共117页，编辑于2022年，星期二严重不良事件严重不良事件严重不良事件严重不良事件/反应反应
11、反应反应SeriousAdverseEventorReactionSeriousAdverseEventorReactionn n严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应一的反应一的反应一的反应(WHO)：n n导致死亡；导致死亡；n n威胁生命；威胁生命；n n导致住院或住院时间延长；导致住院或住院时间延长；导致住院或住院时间延长；导致住院或住院时间延长；n n导致人体永久的或显著的伤残。导致人体永久的或显著的伤残。导致人体永久的或显著的伤残
12、。导致人体永久的或显著的伤残。第11页，共117页，编辑于2022年，星期二严重不良事件严重不良事件严重不良事件严重不良事件/反应反应反应反应SeriousAdverseEventorReactionSeriousAdverseEventorReactionn n严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应（我国）：之一的反应（我国）：之一的反应（我国）：之一的反应（我国）：n n导致死亡；导致死亡；导致死亡；导致死亡；n n致癌、致畸、致出生缺陷；致癌
13、、致畸、致出生缺陷；致癌、致畸、致出生缺陷；致癌、致畸、致出生缺陷；n n对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；残；残；残；n n对器官功能产生永久损伤；对器官功能产生永久损伤；对器官功能产生永久损伤；对器官功能产生永久损伤；n n导致住院或住院时间延长。导致住院或住院时间延长。第12页，共117页，编辑于2022年，星期二非预期不良反应非预期不良反应非预期不良反应非预期不良反应UnexpectedAdverseReactionUnexpectedAdverse
14、Reactionn n不良反应的性质和严重程度与国内药品说明书或不良反应的性质和严重程度与国内药品说明书或上市文件的内容不一致，或不能从药品特性预知上市文件的内容不一致，或不能从药品特性预知的不良反应。的不良反应。第13页，共117页，编辑于2022年，星期二药品不良反应引起法律纠纷 依据权威数据统计：依据权威数据统计：20052005年我国各级年我国各级法院受理的医疗诉讼案件为法院受理的医疗诉讼案件为170170万例，其万例，其中涉及药物纠纷的中涉及药物纠纷的6363万例，占纠纷总数的万例，占纠纷总数的37%37%。第14页，共117页，编辑于2022年，星期二ADRADRADRADR的种类
15、和临床表现形式的种类和临床表现形式的种类和临床表现形式的种类和临床表现形式n n副作用副作用副作用副作用n n毒性反应毒性反应毒性反应毒性反应n n后遗效应后遗效应后遗效应后遗效应 n n首剂效应首剂效应首剂效应首剂效应n n继发反应继发反应继发反应继发反应n n变态反应变态反应变态反应变态反应n n特异质反应特异质反应特异质反应特异质反应n n药物依赖性药物依赖性n n撤药综合症撤药综合症撤药综合症撤药综合症n n致癌作用致癌作用致癌作用致癌作用n n致突变致突变致突变致突变n n致畸作用致畸作用第15页，共117页，编辑于2022年，星期二副作用副作用副作用副作用n n是指药品按正常用法用
16、量使用时所出现的与药品的药理是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用。学活性相关，但与用药目的无关的作用。学活性相关，但与用药目的无关的作用。学活性相关，但与用药目的无关的作用。n n一般都较轻微，多为一过性可逆性机能变化；一般都较轻微，多为一过性可逆性机能变化；一般都较轻微，多为一过性可逆性机能变化；一般都较轻微，多为一过性可逆性机能变化；n n伴随治疗作用同时出现；伴随治疗作用同时出现；伴随治疗作用同时出现；伴随治疗作用同时出现；n n例如：阿托品作为麻
17、醉前给药抑制腺体分泌，则术后例如：阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后例如：阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后例如：阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。痉挛时，心悸、口干成为副作用。痉挛时，心悸、口干成为副作用。痉挛时，心悸、口干成为副作用。第16页，共117页，编辑于2022年，星期二毒性反应毒性反应毒性反应毒性反应n n由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起
18、由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。n n一般是药理作用的增强。一般是药理作用的增强。一般是药理作用的增强。一般是药理作用的增强。n n如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有的耳毒性。如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有的耳毒性。如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有的耳毒性。如氨基糖苷类抗生素链
19、霉素、庆大霉素等具有的耳毒性。n n过度作用过度作用过度作用过度作用(excessive effect)(excessive effect)(excessive effect)(excessive effect)：指使用推荐剂量时出：指使用推荐剂量时出：指使用推荐剂量时出：指使用推荐剂量时出现过强的药理作用，在定义上与毒性作用相符。现过强的药理作用，在定义上与毒性作用相符。现过强的药理作用，在定义上与毒性作用相符。现过强的药理作用，在定义上与毒性作用相符。第17页，共117页，编辑于2022年，星期二后遗效应后遗效应后遗效应后遗效应n n是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残是指停药后血
20、药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的生物效应。存的生物效应。n n遗留时间可长可短、危害轻重不一。遗留时间可长可短、危害轻重不一。遗留时间可长可短、危害轻重不一。遗留时间可长可短、危害轻重不一。n n例如例如例如例如:如服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象。如服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象。如服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象。如服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象。第18页，共117页，编辑于2022年，星期二n n是指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对药物作用是指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对药物作用是指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对药物作用是指一些病人在初服某种药物时，由于
21、肌体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。n n例如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降。例如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降。例如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降。例如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降。首剂效应首剂效应首剂效应首剂效应第19页，共117页，编辑于2022年，星期二n n是由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称是由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称是由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称是由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称
22、治疗矛盾。治疗矛盾。n n非药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果。非药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果。非药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果。非药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果。n n一般不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，一般不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，一般不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，一般不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，停止给药反应消失。停止给药反应消失。停止给药反应消失。停止给药反应消失。n n如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系，如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系，如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群
23、的关系，如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系，使肠道菌群失调导致二重感染使肠道菌群失调导致二重感染使肠道菌群失调导致二重感染使肠道菌群失调导致二重感染(superinfection(superinfection(superinfection(superinfection）。）。）。）。继发反应继发反应继发反应继发反应第20页，共117页，编辑于2022年，星期二变态反应变态反应变态反应变态反应n n药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺激药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺激机体而发生的不正常的免疫反应。机体而发生的不正常的免疫反应。n n这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少，这种反应
24、的发生与药物剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生。治疗量或极小量都可发生。n n临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。敏性休克、血清病综合征、哮喘等。第21页，共117页，编辑于2022年，星期二特异质反应特异质反应特异质反应特异质反应n n因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。本身药理作用无关的有害反应。n n该反应和遗传有关，与药理作用无关该反应和遗传有关，与药理作用无关。n n大多是由于肌体缺乏某种酶，是药物在体内代大多是由于肌体缺乏某种酶
25、，是药物在体内代谢受阻所致反应谢受阻所致反应。n n假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停。肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停。第22页，共117页，编辑于2022年，星期二药物依赖性药物依赖性药物依赖性药物依赖性n n药物依赖性是反复地药物依赖性是反复地(周期性或连续性周期性或连续性)用药所引用药所引起的人体心理上或生理上或兼有两者的对药物的起的人体心理上或生理上或兼有两者的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为和其它反应。药的行为和其它反应。n n精神依赖性：凡
26、能引起令人愉快意识状态的任何药精神依赖性：凡能引起令人愉快意识状态的任何药精神依赖性：凡能引起令人愉快意识状态的任何药精神依赖性：凡能引起令人愉快意识状态的任何药物即可引起精神依赖性，精神依赖者为得到欣快感物即可引起精神依赖性，精神依赖者为得到欣快感物即可引起精神依赖性，精神依赖者为得到欣快感物即可引起精神依赖性，精神依赖者为得到欣快感而不得不定期或连续使用某种药物。而不得不定期或连续使用某种药物。而不得不定期或连续使用某种药物。而不得不定期或连续使用某种药物。n n身体倚赖性：用药者反复应用某种药物造成一种适身体倚赖性：用药者反复应用某种药物造成一种适身体倚赖性：用药者反复应用某种药物造成一
27、种适身体倚赖性：用药者反复应用某种药物造成一种适应状态，停药后产生戒断症状，使人非常痛苦，甚应状态，停药后产生戒断症状，使人非常痛苦，甚应状态，停药后产生戒断症状，使人非常痛苦，甚应状态，停药后产生戒断症状，使人非常痛苦，甚至危及生命。至危及生命。至危及生命。至危及生命。n n阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生身体依赖性。精神依赖性，后产生身体依赖性。精神依赖性，后产生身体依赖性。精神依赖性，后产生身体依赖性。第23页，共117页，编辑于202
28、2年，星期二n n一些药物在长期应用后，机体对这些药物产一些药物在长期应用后，机体对这些药物产生了适应性，若突然停药或减量过快易使生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节机能失调而发生功能紊乱，导机体的调节机能失调而发生功能紊乱，导致病情或临床症状上的一系列反跳，回升致病情或临床症状上的一系列反跳，回升现象和疾病加重等。现象和疾病加重等。n n例如：停用抗高血压药出现血压反跳以及例如：停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状。心悸、出汗等症状。停药综合征停药综合征停药综合征停药综合征第24页，共117页，编辑于2022年，星期二致癌作用致癌作用致癌作用致癌作用n n化学药物诱发恶性
29、肿瘤的作用。化学药物诱发恶性肿瘤的作用。n n人类恶性肿瘤人类恶性肿瘤80-85%80-85%为化学物质所致。为化学物质所致。第25页，共117页，编辑于2022年，星期二致突变致突变致突变致突变n n指引起遗传物质指引起遗传物质DNADNA的损伤性变化。的损伤性变化。n n为实验结论，可能致畸、致癌作用的原因，只为实验结论，可能致畸、致癌作用的原因，只有参考价值。有参考价值。第26页，共117页，编辑于2022年，星期二致畸作用致畸作用致畸作用致畸作用n n指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。n n畸胎有一定的自然发生率，因果判断困难，畸胎有一定的自然发生
30、率，因果判断困难，只能估计危险度。只能估计危险度。第27页，共117页，编辑于2022年，星期二ADRADR分类分类分类分类n n发生时间（发生时间（OnsetOnset）n n程度程度(Severity)(Severity)第28页，共117页，编辑于2022年，星期二ADRADR发生时间分类发生时间分类发生时间分类发生时间分类n n从最后一次给药至首次出现从最后一次给药至首次出现ADE的时间的时间n n急性：急性：0-600-60分钟，占分钟，占4.3%4.3%n n亚急性：亚急性：1-241-24小时，占小时，占86.5%86.5%n n潜伏性潜伏性:大于大于2 2天，占天，占3.5%3
31、.5%第29页，共117页，编辑于2022年，星期二ADRADR程度分类程度分类程度分类程度分类 n n轻度轻度(Mild)(Mild)：轻度不适，不影响正常功能，：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理。一般不需特别处理。n n中度中度(Moderate)(Moderate)：明显的不适，影响日常活动，：明显的不适，影响日常活动，需要减量需要减量/撤药或做特殊处理。撤药或做特殊处理。n n重度重度(Severe)(Severe)：不能从事日常活动，对症：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理。治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理。第30页，共117页，编辑于2022年，星
32、期二ADRADR分型分型第31页，共117页，编辑于2022年，星期二ADRADR的药理学分型的药理学分型的药理学分型的药理学分型A A型型(Augmented)(Augmented)：n n是药理作用过强所致是药理作用过强所致n n通常是剂量相关的，并可以预知通常是剂量相关的，并可以预知n n发生率高，基本上三分之二的发生率高，基本上三分之二的ADRADR是是A A型型n n包括包括副作用，毒性反应，后遗效应，首剂副作用，毒性反应，后遗效应，首剂效应，继发反应，停药综合征等效应，继发反应，停药综合征等n n例如：普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱能类例如：普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱能类和口干
33、和口干第32页，共117页，编辑于2022年，星期二B B型型(Bizarre)(Bizarre)：n n与剂量不相关，不可预知与剂量不相关，不可预知n n与常规的药理作用无关与常规的药理作用无关n n包括变态反应，特异质反应等包括变态反应，特异质反应等n n例如：氯霉素和再生障碍性贫血例如：氯霉素和再生障碍性贫血ADRADR的药理学分型的药理学分型的药理学分型的药理学分型第33页，共117页，编辑于2022年，星期二ADRADR的药理学分型的药理学分型的药理学分型的药理学分型C C型型(Chronic):(Chronic):n n与长期用药相关与长期用药相关n n涉及剂量蓄积涉及剂量蓄积n
34、n例如：非那西丁和间质性肾炎；抗疟药和例如：非那西丁和间质性肾炎；抗疟药和视觉毒性视觉毒性第34页，共117页，编辑于2022年，星期二ADRADR的药理学分型的药理学分型的药理学分型的药理学分型D D型型 (delayed):n n迟发效应（不依赖于剂量）迟发效应（不依赖于剂量）n n致癌（免疫抑制剂）致癌（免疫抑制剂）n n致畸性（胎儿的乙内酰脲综合症）致畸性（胎儿的乙内酰脲综合症）第35页，共117页，编辑于2022年，星期二药品不良反应与事件的关系表药品不良反应和不良事件的主要区别表药品不良反应和不良事件的主要区别 药品不良事件药品不良事件 药品不良反应药品不良反应 ADE ADRAD
35、E ADR因果关系：未必一定有因果关系：未必一定有 肯定有肯定有原因：原因：不限定于药品不限定于药品 仅限定于药品仅限定于药品样本量：样本量：近期、突发、群体近期、突发、群体 迁延、散发、个体迁延、散发、个体性质：性质：假劣药、超适应证、超剂量、疗程假劣药、超适应证、超剂量、疗程 潜在的、正常的潜在的、正常的影响：影响：极大极大 较小较小 责任：责任：有有 无无 可预知性可预知性 可预警可预警 可防范可防范 第36页，共117页，编辑于2022年，星期二误用、差错等药品不良反应药品不良反应质量问题不良事件不良事件疑似药品不良反应疑似药品不良反应第37页，共117页，编辑于2022年，星期二范例
36、1 氨基糖苷类抗生素致耳毒性 1 1例旅行者腹泻儿童在由烟台返京的路途中，中途下车应用例旅行者腹泻儿童在由烟台返京的路途中，中途下车应用庆大霉素庆大霉素8 8万万IUIU肌内注射，第肌内注射，第4 4日出现日出现蛋白尿、血清尿素氮和尿肌酐蛋白尿、血清尿素氮和尿肌酐升高、急性肾小管内膜损伤、并出现耳聋升高、急性肾小管内膜损伤、并出现耳聋。我国我国7 7岁以下儿童因为不合理使用抗生素而造成耳聋者多达岁以下儿童因为不合理使用抗生素而造成耳聋者多达3030万万例，占总体聋哑儿童比例高达例，占总体聋哑儿童比例高达30%30%40%40%，而一些发达国家仅有，而一些发达国家仅有0.9%0.9%。20042
37、004年春晚，在轰动全球的著名舞蹈年春晚，在轰动全球的著名舞蹈千首观音千首观音中，中，2121位位演员中有演员中有1717位是由注射庆大霉素等氨基糖苷类抗生素而致聋的。位是由注射庆大霉素等氨基糖苷类抗生素而致聋的。第38页，共117页，编辑于2022年，星期二范例2 唑类抗真菌药引起肝损伤 北京某医院为一女性甲癣患者，服用酮康唑而致北京某医院为一女性甲癣患者，服用酮康唑而致急性肝萎缩、黄急性肝萎缩、黄疸、坏死而死，疸、坏死而死，引起纠纷。目前，已有引起纠纷。目前，已有4646例肝损伤患者死亡，初始例肝损伤患者死亡，初始表现胃纳不佳、恶心、类传染性肝炎症状。表现胃纳不佳、恶心、类传染性肝炎症状。
38、咪唑类抗真菌药咪唑类抗真菌药(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑酮康唑、氟康唑、伊曲康唑)有致肝功能异有致肝功能异常、中毒性肝炎、肝衰竭等症状的报告；灰黄霉素也有肝衰竭的报道。常、中毒性肝炎、肝衰竭等症状的报告；灰黄霉素也有肝衰竭的报道。第39页，共117页，编辑于2022年，星期二范例3氟喹诺酮类抗菌药诱发精神病 北京邮电大学校医院为一大三男性感冒患者，在诊断有继发北京邮电大学校医院为一大三男性感冒患者，在诊断有继发感染下开具环丙沙星感染下开具环丙沙星0.25g0.25g，bidbid，服用，服用3 3日日而致急性精神失常、而致急性精神失常、休学休学而被索赔。目前，已有数百例导致精神异常的报道。而被索
39、赔。目前，已有数百例导致精神异常的报道。西安交大第一医院对老年糖尿病合并足感染者静滴左氧西安交大第一医院对老年糖尿病合并足感染者静滴左氧氟沙星氟沙星0.2g(100ml)0.2g(100ml)，当滴入，当滴入30ml30ml时，突然出现烦躁、抽搐、呼吸时，突然出现烦躁、抽搐、呼吸急促、心率急促、心率130130次次/min/min，立即停药、纠正心衰、对抗过敏，立即停药、纠正心衰、对抗过敏，2 2小小时后出现房颤、血压降低、呼吸停止而死。时后出现房颤、血压降低、呼吸停止而死。氟喹诺酮类如环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟喹诺酮类如环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星等可
40、引起过敏、过敏性休克、精神错乱、抑郁等，培氟依诺沙星等可引起过敏、过敏性休克、精神错乱、抑郁等，培氟沙星可引起神经系统功能失调、头痛、失眠。沙星可引起神经系统功能失调、头痛、失眠。第40页，共117页，编辑于2022年，星期二范例4 静滴万古霉素出现“红人综合征”和严重白细胞计数减少 成都军区昆明总医院治疗一肺炎伴咳嗽、少量胸腔积液患者，成都军区昆明总医院治疗一肺炎伴咳嗽、少量胸腔积液患者，痰培养有中间葡萄球菌，给予万古霉素痰培养有中间葡萄球菌，给予万古霉素0.5g0.5g，bidbid，连续，连续4 4日，日，出现出现高热、畏寒、昏迷，白细胞计数为高热、畏寒、昏迷，白细胞计数为0.9100.
41、9109 9/L/L，紧急停药，输血、紧急停药，输血、给予粒细胞集落刺激因子，经给予粒细胞集落刺激因子，经3 3日治疗后恢复，白细胞计数为日治疗后恢复，白细胞计数为7.09107.09109 9/L/L。分析与药物直接抑制骨髓有关。分析与药物直接抑制骨髓有关。另外，万古霉素静注过快，可见心脏停搏、变态、红人或红颈综另外，万古霉素静注过快，可见心脏停搏、变态、红人或红颈综合征合征(Red man syndrome)(Red man syndrome)，表现为药物热、皮疹、荨麻疹、瘙痒，面、，表现为药物热、皮疹、荨麻疹、瘙痒，面、颈、胸、背、上身、上肢皮肤潮红或血压下降、针刺感、疼痛、肌痉挛、颈、
42、胸、背、上身、上肢皮肤潮红或血压下降、针刺感、疼痛、肌痉挛、心动过速。注射有关的发红由组胺释放所引起的。心动过速。注射有关的发红由组胺释放所引起的。第41页，共117页，编辑于2022年，星期二范例5 静滴头孢哌酮出现“失血性休克和低凝血酶原血症 河南省一人民医院为例河南省一人民医院为例6363岁女性胆石症患者在围岁女性胆石症患者在围手术期预防感染手术期预防感染,术中应用头孢哌酮术中应用头孢哌酮2g2g，bid,bid,静滴静滴,于术于术后后3h3h出现出现牙龈出血、手术创面渗血，牙龈出血、手术创面渗血，医师认为是正常手医师认为是正常手术后出血和牙结石出血，继续静滴，结果于术后术后出血和牙结石
43、出血，继续静滴，结果于术后5h5h出现出现失血性休克失血性休克(血红蛋白血红蛋白5.7g/dl5.7g/dl、血压、血压30/20mmHg)30/20mmHg)，经，经抢救无效死亡。抢救无效死亡。头孢菌素中的头孢孟多、头孢唑林、头孢孟多酯、头头孢菌素中的头孢孟多、头孢唑林、头孢孟多酯、头孢特仑匹酯、头孢泊肟匹酯、头孢布烯、头孢曲松、头孢孢特仑匹酯、头孢泊肟匹酯、头孢布烯、头孢曲松、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢克肟、头孢美唑、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢克肟、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、美罗培南可抑制肠道正常菌群，减少维米诺、拉氧头孢、美罗培南可抑制肠道正常菌群，减少维生素生素K
44、K合成，导致维合成，导致维K K依赖性凝血因子合成减少；并减依赖性凝血因子合成减少；并减弱凝血功能弱凝血功能(低凝血酶原血症低凝血酶原血症)而致出血。而致出血。第42页，共117页，编辑于2022年，星期二药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据 需要强调的是在实践中，并非所有严重需要强调的是在实践中，并非所有严重ADRADR和和ADEADE的发生都与医疗机的发生都与医疗机构或医务人员无关构或医务人员无关!我国临床不合理用药状况不容乐观！如在用药中，我国临床不合理用药状况不容乐观！如在用药中，医务人员出现过错或低级错误，包括不对症医务人员出现过错或低级错误，包括不对症(坦洛新用于降压坦洛新用于降压
45、)、超适应证超适应证(二甲双胍用于减肥二甲双胍用于减肥)、错用药、错用药(肠球菌感染应用克林霉素肠球菌感染应用克林霉素)、使用过期药、超剂量和疗程用药、用法错误、使用过期药、超剂量和疗程用药、用法错误(大观霉素静注大观霉素静注)、有、有禁忌证禁忌证(司来吉兰用于尿潴留、前列腺增生者司来吉兰用于尿潴留、前列腺增生者)等，或患者发生等，或患者发生ADRADR后，后，医务人员救治不当或抢救不及时而致患者出现严重后果的，则医务人员救治不当或抢救不及时而致患者出现严重后果的，则要承担法律责任。这种过错行为与前面几种情况有着本质的不要承担法律责任。这种过错行为与前面几种情况有着本质的不同，则转变为同，则转
46、变为ADEADE。第43页，共117页，编辑于2022年，星期二范例6滥用头孢类抗生素致二重感染 北京一著名以创伤、烧伤的综合医院脊柱骨科为一老人实施北京一著名以创伤、烧伤的综合医院脊柱骨科为一老人实施腰椎间盘突出矫正术，为预防感染术前腰椎间盘突出矫正术，为预防感染术前3 3日静滴头孢哌酮日静滴头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦(铃兰欣铃兰欣)3g,bid)3g,bid，而术后继续应用，而术后继续应用1313日日(曾出现腹泻先兆曾出现腹泻先兆)，发，发生严重球、杆菌比例失调，抗生素相关生严重球、杆菌比例失调，抗生素相关性腹泻性腹泻(antibiotic(antibiotic associated diar
47、rhea,AAD)associated diarrhea,AAD)俗称伪膜性肠炎或俗称伪膜性肠炎或二重感染而死，分析二重感染而死，分析为大量、长期滥用抗生素而引起。为大量、长期滥用抗生素而引起。后由于无法举证预防感染应用后由于无法举证预防感染应用大量、长期、超广谱抗生素的证据，而败诉被索赔。大量、长期、超广谱抗生素的证据，而败诉被索赔。第44页，共117页，编辑于2022年，星期二范例6滥用头孢类抗生素致二重感染 AADAAD发病率因人群及抗生素差异而不同，一般在发病率因人群及抗生素差异而不同，一般在5%5%25%25%发病原因发病原因:(1:(1)抗生素造成肠道菌群失调，使肠道生理性细菌明显
48、减少，抗生素造成肠道菌群失调，使肠道生理性细菌明显减少，多糖发酵成短链脂肪酸减少，未经发酵的多糖、有机酸、阳离子滞留肠多糖发酵成短链脂肪酸减少，未经发酵的多糖、有机酸、阳离子滞留肠道引起渗透性腹泻。道引起渗透性腹泻。(2)(2)抗生素直接作用引起肠黏膜损害，肠上皮纤毛萎缩及细胞内酶活性降抗生素直接作用引起肠黏膜损害，肠上皮纤毛萎缩及细胞内酶活性降低，或与肠内胆汁结合使脂肪吸收减少，导致吸收障碍性腹泻。低，或与肠内胆汁结合使脂肪吸收减少，导致吸收障碍性腹泻。(3)(3)抗生素抑制肠道正常菌群，使主要致病菌艰难梭状芽孢杆菌抗生素抑制肠道正常菌群，使主要致病菌艰难梭状芽孢杆菌产生肠毒素（毒素产生肠毒
49、素（毒素A A）和细胞毒素（毒素）和细胞毒素（毒素B B），毒素），毒素A A破坏黏膜上皮破坏黏膜上皮细胞的细胞的cAMPcAMP系统使水和盐分泌增加导致分泌性腹泻，毒素系统使水和盐分泌增加导致分泌性腹泻，毒素B B直接损伤直接损伤肠壁细胞，引起炎症、渗出性腹泻。肠壁细胞，引起炎症、渗出性腹泻。(4)(4)某些抗生素如红霉素是胃动素受体的激动剂，可刺激胃窦和十二指肠某些抗生素如红霉素是胃动素受体的激动剂，可刺激胃窦和十二指肠收缩，引起肠蠕动改变，导致腹泻、肠痉挛。收缩，引起肠蠕动改变，导致腹泻、肠痉挛。氨基糖苷类、多粘菌素、氨基糖苷类、多粘菌素、四环素、新霉素、杆菌肽等抗生素可直接引起肠黏膜损
50、害、肠上四环素、新霉素、杆菌肽等抗生素可直接引起肠黏膜损害、肠上皮纤毛萎缩、细胞内酶活性降低，导致吸收不良性腹泻。皮纤毛萎缩、细胞内酶活性降低，导致吸收不良性腹泻。第45页，共117页，编辑于2022年，星期二范例6滥用头孢类抗生素致二重感染 研究显示：第研究显示：第3 3代头孢菌素代头孢菌素+-内酰胺酶抑制剂与内酰胺酶抑制剂与2 2代头孢比较有显著性代头孢比较有显著性差异。应用抗生素级别越高，差异。应用抗生素级别越高，AADAAD出现时间越早出现时间越早 为老年人选用抗生素：为老年人选用抗生素：依据感染，能应用窄谱低级尽量不用高级、依据感染，能应用窄谱低级尽量不用高级、超广谱；超广谱；能不加