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1、第五章联合用药与药物相互作用第五章联合用药与药物相互作用温州医学院周红宇第一节 联合用药联合用药：2个或2个以上药物同时用或先后序贯用一、协同作用p相加作用1+1=2p增强作用1+12二、拮抗作用p生理性拮抗：药效抵消p药理性拮抗：靶点拮抗p化学性拮抗：直接化学反应而失效第二节药物相互作用(drug interaction)从广义上讲，某一种药物由于从广义上讲，某一种药物由于其他其他化学物质化学物质的存在的存在,以至药理作用发以至药理作用发生生改变改变。第一节药物相互作用类型1.药剂学的相互作用(详述);2.药代动力学方面相互作用(详述);3.药效学方面相互作用（详述）;一、药剂学的相互作用(
2、一)配伍禁忌：指药物在体外发生直接的物理或化学反应，导致药物作用改变。例子例子v乳糖酸红霉素(盐析、在葡萄糖溶液中易分解)v氨基苷类与羧苄西林v氢化可的松(50%乙醇)v20%SD+5%葡萄糖-SD晶-栓塞v葡萄糖溶液中不能加入某些药物：氨茶碱、可溶的巴比妥类、维生素B12、红霉素、氢化可的松、卡那霉素、新生霉素，可溶性磺胺药、华法林。(二)影响药物的生物利用度(bioavailability)：药物在其固定剂型(如片剂、胶囊剂)中有可能与赋形剂发生相互作用,使药物的生物利用度改变.固体制剂中所用赋形剂不同或生产工艺不同,不同药厂生产的同一品种和同一剂量单位的药物固体制剂可能有不同的生物利用度
3、.生物利用度改变生物利用度改变的例子的例子氢氯噻嗪(DHCT)三种100mg 胶囊剂:1.与聚烯吡酮(PVP)10000共同沉淀;2.只和(PVP)10000机械的地混合；3.药物不加赋形剂(PVP)10000;结果：三种 胶囊口服后的排泄量不同,加入PVP10000 提高了氢氯噻嗪的生物利用度。变更赋形剂带来不良后果的典型例子 1、六十年代后期，澳大利亚发生暴发性苯妥英钠中毒事件。原因:胶囊剂的赋形剂由硫酸钙改为乳糖。提高了苯妥英钠的生物利用度。结果:一批癫痫患者出现苯妥英钠毒性反应。2、苯妥英片增加糖衣厚度导致一知青癫痫发作。二、药物药代动力学方面的相互作用二、药物药代动力学方面的相互作用
4、 指一种药物与另一种药物合并应用时，使药物发生药代动力学方面的改变,从而使一种药物的血浆浓度发生改变。包括四方面在胃肠道吸收吸收吸收吸收部位的相互作用 分布分布分布分布过程中的相互作用 在体内代谢代谢代谢代谢转化过程中的相互作用 在肾脏排泄排泄排泄排泄过程中的相互作用1.pH1.pH值的影响值的影响 药物在胃肠道的吸收以简单扩散为主药物在胃肠道的吸收以简单扩散为主,解解离度小，脂溶性大的药物易经消化道吸收离度小，脂溶性大的药物易经消化道吸收。酸性药物在酸性环境，碱性药物在碱性环境中酸性药物在酸性环境，碱性药物在碱性环境中解离部分少、脂溶性高，较易通过膜被吸收。解离部分少、脂溶性高，较易通过膜被
5、吸收。反之反之,则不易吸收。则不易吸收。抗酸药，抗胆碱药，抗酸药，抗胆碱药，H H2 2受体阻断药，质子泵抑受体阻断药，质子泵抑制药等，提高胃肠道制药等，提高胃肠道PHPH值。值。2.胃的排空胃的排空吸收部位吸收部位:小肠上部小肠上部小肠上部小肠上部改变胃排空速率改变胃排空速率:达峰时间达峰时间 峰浓度峰浓度 吸收总量吸收总量 起效时间起效时间 高峰期高峰期 作用强度作用强度延延缓缓胃胃排排空空:抗抗胆胆碱碱药药、阿阿片片类类，可可使使某某些些药药峰峰浓浓度度降低，达峰时间变慢。降低，达峰时间变慢。促促进进胃胃排排空空：多多潘潘立立酮酮，可可使使某某些些药药峰峰浓浓度度升升高高，达峰时间变短，
6、但吸收总量不变。达峰时间变短，但吸收总量不变。丙胺太林对乙酰氨基酚吸收的影响（用于病人）灭吐灵对乙酰氨基酚吸收的影响（用于正常人）单用合用合用单用3.肠蠕动肠蠕动4.结合结合胃肠道内,金属离子金属离子（Ca2+、Fe2+、Mg2+、Zn2+、Al+,）可与药物形成不被吸收的络合物。四环素类，氟喹酮类阴离子交换树脂阴离子交换树脂考来烯胺阿司匹林，保泰松，洋地黄毒苷，地高辛，华法林，甲状腺素活性炭活性炭，氢氧化镁，三硅酸镁地高辛(1)氟喹酮类镁、铝（抗酸药）可明显降低氟喹酮类胃肠道的吸收。（镁、铝离子与喹诺酮的3-羟基和4-氧桥功能基团产生络合）。口服美乐士（含氢氧化镁600mg，氢氧化铝900m
7、g）的抗酸药后,再口服环丙沙星500mg,环丙沙星的血浆浓度显著下降,尿中排出的环丙沙星原形药平均从24%减少至2%。氢氧化铝凝胶与氧氟沙星同时服用,后者的(AUC)从5.44降至2.16mg.h/L,血浆药峰浓度从1.4降至0.5ug/ml.铁、锌也影响喹诺酮类在胃肠道的吸收。口服硫酸亚铁,使环丙沙星的AUC明显下降,血浆药峰浓度降至敏感菌的最小抑菌浓度以下。(2)影响地高辛吸收的药物药物（用量）吸收减少（%）液态抗酸药：氢氧化铝，氢氧化镁，三硅酸镁 30消胆胺（48g）2030食物纤维（515）1520活性炭（10g）80对氨水杨酸（8g/日）20新霉素（24g/日）40水杨酸偶氮磺胺吡啶
8、（26g/日）205.胃肠道环境的改变胃肠道环境的改变 v药物A损害肠道粘膜吸收机能受损药物BB药吸收减少例如结核治疗PAS使利福平吸收 ;环磷酰胺 使-乙酰地高辛吸收 .新霉素新霉素PASPAS柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶环磷酰胺环磷酰胺长春新碱长春新碱长春碱长春碱博莱霉素博莱霉素丙卡巴肼丙卡巴肼v食物对药物吸收的影响食物对药物吸收的影响一般情况下食物减少药物的吸收。如铁剂、钾盐 可因进食而吸收缓慢,但吸收总量不变。如卡托普利、利福平进食情况下吸收增加,与早餐同服,其吸收明显高于空腹服药。如安体舒通饮食脂溶性成分：脂溶性药物迅速溶解,吸收增加,血浆浓度增加。如：灰黄霉素（二）分布过程中的相互作用
9、（二）分布过程中的相互作用 1.药物影响血流量而发生药物相互作用药物影响血流量而发生药物相互作用 改变肝血流量，经肝脏代谢的药物发生动力学改变。改变肝血流量，经肝脏代谢的药物发生动力学改变。2.影响药物血浆蛋白结合率而发生药物相互作用影响药物血浆蛋白结合率而发生药物相互作用药物液血游离型药物游离型药物结合型药物结合型药物竞争血浆蛋白结合几种药物同时共有相同的蛋白结合部位,其中一种药物能置换另一种药物,有时可使药物疗效起明显的变化。大剂量快速注射一些高血浆蛋白结合率的药物,可能使另一药物产生不良反应或出现明显的毒性症状。A置换BB血浆游离浓度 B重新分布 组织蓄积华法令+保泰松竞争同一血浆蛋白
10、结合部位 游离型华法令增至4%结合型华法令降至96%华法令结合型华法令98%因此：保泰松与华法令合用,须减低华法令量。否则：导致致命的出血并发症。游离型华法令2%此时不应增加苯妥英剂量。此时不应增加苯妥英剂量。丙戊酸与苯妥英合用，使苯妥英的血浓度下降80%，但实际游离浓度增加。丙戊酸与苯妥英都是强结合剂。而苯妥英的Vd大。引起核黄疸：血中的游离胆红素大量增加并进入大脑而引起核黄疸。新生儿静注磺胺新生儿静注磺胺置换胆红素游离胆红素核黄疸血脑液胆红素胆红素大（三）药物在体内代谢过程中的相互作用（三）药物在体内代谢过程中的相互作用 许多药物进入机体主要在肝药酶的作用下代谢失活。两药并用,其中一种影响
11、肝药酶活性,可使另一种药物的药效或毒性发生改变。实验证明,约200 种以上的药物可增加或抑制肝药酶的活性。1.1.酶促作用酶促作用 应用某些药物后使肝药酶的浓度和活性增加,从而加速许多药物的代谢,这种作用称为酶促作用 其结果可能是：缩短药物的半衰期、加速药物的灭活、血药浓度下降 或代谢物增加。酶促作用须连续用药3-5天,最大效应在用药1-2周后出现,停药后可能维持数天乃至数周。常见的药酶诱导剂：苯巴比妥，水合氯醛，导眠能，甲丙氨酯，苯妥英钠，扑米酮，保泰松，氨基比林，尼可刹米，灰黄霉素，利福平，安体舒通等。例 例 例 诱导剂：苯巴比妥与苯妥英同用,苯妥英的血浓度单用反复使用促进自身代谢促进其它
12、药物的代谢苯巴比妥强药酶诱导剂强药酶诱导剂乙醇：肝药酶诱导药嗜酒者：肝微粒体酶活性较高故：口服降血糖药甲苯磺丁脲时，消除加快。吸烟诱导肝药酶故：吸烟者对止痛药镇痛新的代谢较快 2.2.酶抑作用酶抑作用 某些药物抑制肝药酶需经肝药酶代谢的药物与其合用则：代谢受阻,药物作用加强,连续并用则逐渐产生蓄积作用。甲氰米胍、氯霉素、对氨水杨酸、苯异丙肼、吗啡、度冷丁等与临床治疗关系密切的酶抑作用的药物有:甲氰米胍抑制下列药物的代谢使其活性增加：乙醇、苯二氮卓类、利多卡因、吗啡、乙醇、度冷丁、华法令、苯妥英、苯巴比妥、普萘洛尔等。例：甲氰米胍与利多卡因合用，使利多卡因的清除率、Vd，蛋白结合率下降,血药浓度
13、上升。（四）药物在肾脏排泄过程中药物的相互作用（四）药物在肾脏排泄过程中药物的相互作用 药物在肾脏经肾小球过滤,肾小管重吸收和肾小管主动排泌。一种药物改变肾小管中的PH,就会影响另一药物的排泄。肾小管主动排泌过程中,由于竞争转运系统,亦会发生相互作用。改变尿液PH影响另一药物的排泄酸性尿 低pH值碱性药物易离子化碱性药物易离子化在肾小管的重吸收减少在肾小管的重吸收减少,排泄增加排泄增加弱酸类药物弱酸类药物排泄较慢排泄较慢碱性尿 高pH值弱碱性药物弱碱性药物排泄较慢排泄较慢弱酸类药物弱酸类药物排泄较快排泄较快2.2.主动排泌过程中药物的相互作用主动排泌过程中药物的相互作用 主要是药物竞争肾小管的
14、同一转运系统。药物A肾小管细胞主动转运药物B或其代谢产物药物B排泄例如：速尿90%以原型经肾小管分泌 治疗前用消炎痛 导致：速尿的排泄量减少18%尿量减少23%排钠量减少28%三、三、药效学方面的药物相互作用药效学方面的药物相互作用 指两种药物合用时一种药物增强或减弱另一种药物的生理作用或药物效应对血药浓度无明显影响（排除药动学）合用药物种类 用药人数 不良反应人数 不良反应发生数0-5 4009 142 3.5%6-10 3861 397 10%11-15 1713 487 28%16-20 641 347 54%血浆蛋白结合率高的药物：长效磺胺、保泰松、呋噻米药酶抑制剂：氯霉素、保泰松 受体阻断药谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH