糖皮质激素的合理应用幻灯片.ppt

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1、糖皮质激素的合理应用第1页，共56页，编辑于2022年，星期二肯達爾EdwardCalvinKendall(18861972)美國MayoClinic 糖皮质激素的问世，开启了一个全新的治疗时代賴希斯坦因TadeusReichestein(18971996)瑞士巴塞爾大學亨奇PhilipShowalterHench(18961965）美國MayoClinic糖皮质激素在药物研究和临床治疗历史上具有里程碑意义1950诺贝尔生理/医学奖第2页，共56页，编辑于2022年，星期二内 容糖皮质激素来源及分类糖皮质激素的生理、药理作用糖皮质激素的临床应用糖皮质激素的禁忌症、不良反应糖皮质激素在特殊人群中

2、的使用第3页，共56页，编辑于2022年，星期二糖皮质激素来源 天然的肾上腺皮质激素(adrenocortical hormones)肾上腺皮质细胞利用血中胆固醇合成 C 21甾体属于类固醇激素(甾体激素)作为药物，人工合成的糖皮质激素，分为两类:与天然结构类似的化合物对天然产物进行改变结构的化合物第4页，共56页，编辑于2022年，星期二糖皮质激素分类 按合成激素的结构分类：按合成激素的结构分类：类似天然的糖皮质激素类似天然的糖皮质激素 氢化可的松（hydrocortisone，皮质醇）、可的松(cortisone，考的松，皮质素)人工合成并改变结构的糖皮质激素人工合成并改变结构的糖皮质激素

3、泼尼松(prednisone，强的松)泼尼松龙(prednisolone,，强的松龙，氢化泼尼松)甲基泼尼松龙(methylprednisolone，甲基强的松龙，甲强龙)曲安西龙(triamcinolone，去炎松)曲安奈德(triamcinolone acetonide,，曲安缩松)地塞米松(dexamethasone,，氟美松)倍他米松(betamethasone)帕拉米松(paramethasone)氟西奈德(fluocinolone acetonide，氟轻松，肤轻松）等第5页，共56页，编辑于2022年，星期二人工合成的糖皮质激素的特点 与血浆皮质激素结合球蛋白(CBG)结合较少，

4、游离部分多 与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松，如曲安西龙、倍他米松、地塞米松分别较氢化可的松强2、5、7倍 在血浆和组织中的半衰期较长，作用较持久 生物活性较天然糖皮质激素强，增强了抗炎或免疫抑制作用，减轻了水、钠潴留等不良反应第6页，共56页，编辑于2022年，星期二糖皮质激素分类 按作用持续时间分类按作用持续时间分类 短效药物氢化可的松和可的松，作用时间为8-12小时 中效药物泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙甲基泼尼松龙作用时间为12-36小时 长效药物地塞米松、倍他米松，作用时间为36-54小时 按给药途径分类按给药途径分类 口服、注射、吸入、局部外用第7页，共56页，编辑于2

5、022年，星期二内 容糖皮质激素来源及分类糖皮质激素的生理、药理作用糖皮质激素的临床应用糖皮质激素的禁忌症、不良反应糖皮质激素在特殊人群中的使用第8页，共56页，编辑于2022年，星期二糖皮质激素的生理作用生理剂量肾上腺糖皮质激素维持生命生理剂量肾上腺糖皮质激素维持生命,影响糖、蛋白质、影响糖、蛋白质、脂肪、水、电解质等物质代谢过程及多种组织器官的功能脂肪、水、电解质等物质代谢过程及多种组织器官的功能糖代谢糖代谢-机体调节糖代谢的重要激素之一机体调节糖代谢的重要激素之一 升高血糖的机制：升高血糖的机制：抑制外周组织对葡萄糖的利用抑制外周组织对葡萄糖的利用 增加肝脏葡萄糖异生作用，提供糖异生所需

6、底物增加肝脏葡萄糖异生作用，提供糖异生所需底物 促进肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量促进肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量 减慢葡萄糖氧化分解过程减慢葡萄糖氧化分解过程 糖皮质激素过多可出现糖皮质激素过多可出现类固醇性糖尿病类固醇性糖尿病,缺乏则可发生低血糖反缺乏则可发生低血糖反应应第9页，共56页，编辑于2022年，星期二蛋白质代谢蛋白质代谢 促进蛋白质分解代谢促进蛋白质分解代谢 抑制蛋白质合成，导致负氮平衡抑制蛋白质合成，导致负氮平衡 长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延缓，影响儿童生长脂肪代谢脂肪代谢 促进脂肪分解促进脂肪分解-直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素

7、的脂肪分解直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素的脂肪分解 增加血中游离脂肪酸含量增加血中游离脂肪酸含量 升高血糖后刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，增加体升高血糖后刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，增加体 内总脂肪量内总脂肪量 超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布，形成满月脸和向心性肥胖糖皮质激素的生理作用第10页，共56页，编辑于2022年，星期二水和电解质代谢水和电解质代谢生理浓度促进钠再吸收和钾、钙、磷排泌，有较弱的肾生理浓度促进钠再吸收和钾、钙、磷排泌，有较弱的肾上腺盐皮质激素样保钠排钾作用上腺盐皮质激素样保钠排钾作用糖皮质激素过多时与11-羟类固醇脱氢酶结合达饱和,故可与盐皮质激素受体结合

8、，促进肾远曲小管钠、钾交换，导致水、钠潴留和钾丢失糖皮质激素过多使组织蛋白质分解增强,使钾从细胞内释出肾上腺糖皮质激素的生理作用第11页，共56页，编辑于2022年，星期二糖皮质激素的药理作用抗炎作用抗炎作用 抑制感染性和非感染性炎性反应 减轻或防止急性炎症期的炎性渗出、水肿和炎症细胞浸润 减轻和防止炎症后期的纤维化、粘连及瘢痕形成第12页，共56页，编辑于2022年，星期二糖皮质激素的药理作用免疫抑制作用免疫抑制作用 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，减弱对抗原的反应 抑制细胞介导的免疫反应和迟发性过敏反应 减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力 抑

9、制白介素的合成与释放，降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，抑制原发免疫反应的扩展第13页，共56页，编辑于2022年，星期二糖皮质激素的药理作用免疫抑制作用免疫抑制作用 抑制免疫复合物通过基底膜，减少补体成分及免疫球蛋白浓度 动物实验小剂量糖皮质激素主要抑制细胞免疫大剂量糖皮质激素抑制B淋巴细胞转化成浆细胞，减少抗体生成，干扰体液免疫、抑制细胞因子 降低机体防御功能，可致感染扩散加重降低机体防御功能，可致感染扩散加重第14页，共56页，编辑于2022年，星期二糖皮质激素的药理作用抗休克作用抗休克作用 扩张血管，增强心肌收缩力 降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善微循环 稳定溶酶体膜，提高机体

10、对细菌内毒素的耐受力广泛应用于各种严重休克，特别是感染性休克的治疗广泛应用于各种严重休克，特别是感染性休克的治疗第15页，共56页，编辑于2022年，星期二其他其他刺激骨髓造血功能、使红细胞和血红蛋白含量增加刺激骨髓造血功能、使红细胞和血红蛋白含量增加改变血细胞与基质细胞的相互作用，改变粒细胞在骨改变血细胞与基质细胞的相互作用，改变粒细胞在骨 髓与外周血的相对比例，使外周血粒细胞数增多髓与外周血的相对比例，使外周血粒细胞数增多大剂量糖皮质激素可溶解淋巴细胞，减少淋巴细胞及大剂量糖皮质激素可溶解淋巴细胞，减少淋巴细胞及 嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞大剂量糖皮质激素使血小板增多，提高纤维蛋白原浓度、缩

11、短大剂量糖皮质激素使血小板增多，提高纤维蛋白原浓度、缩短凝血时间凝血时间提高中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠；提高中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠；可诱发精神失常，儿童服用大剂量时可发生惊厥可诱发精神失常，儿童服用大剂量时可发生惊厥使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提 高，大剂量可诱发或加重消化道溃疡高，大剂量可诱发或加重消化道溃疡糖皮质激素的药理作用第16页，共56页，编辑于2022年，星期二药物作用持续时间（小时）糖皮质激素作用盐皮质激素作用等效剂量（mg）血浆半衰期（分钟）短效可的松8-120.80.82530氢化可

12、的松8-12112090中效强的松12-3640.8560强的松龙12-3640.85200甲强龙12-3650.54180长效地塞米松36-5420-3000.75100-300倍他米松36-5420-3000.6100-300常用糖皮质激素的药理学特点第17页，共56页，编辑于2022年，星期二常用糖皮质激素药动学特性比较血浆血浆17-17-羟类固醇羟类固醇ug/100mlug/100ml正常分泌正常分泌外源激素使用后外源激素使用后2020151510105 50 08AM8AM4PM4PM12Mid.12Mid.daydaynightnight8AM8AM4PM4PM12Mid.12Mi

13、d.8AM8AMdaydaynightnight24 Hour DayON period24 Hour DayON period24 Hour DayOFF period24 Hour DayOFF period中效激素甲泼尼松中效激素甲泼尼松第18页，共56页，编辑于2022年，星期二常用糖皮质激素药动学特性比较长效激素地塞米松长效激素地塞米松2020151510105 50 08AM8AM4PM4PM12Mid.12Mid.daydaynightnight8AM8AM4PM4PM12Mid.12Mid.daydaynightnight24 Hour period24 Hour period

14、24 Hour 24 Hour periodperiod正常分泌正常分泌外源激素使用后外源激素使用后第19页，共56页，编辑于2022年，星期二平衡有效性和安全性长期大量用药短效糖皮质激素中效糖皮质激素长效糖皮质激素盐皮质激素活性高血压低血钾水肿肾上腺功能抑制生长抑制HPA轴抑制YES肾上腺功能减退生理替代治疗其他激素无效短期治疗第20页，共56页，编辑于2022年，星期二甲泼尼龙（甲强龙）有效性有效性安全性安全性水钠潴留作用小于水钠潴留作用小于氢化可的松和泼尼松龙氢化可的松和泼尼松龙中效激素，生物半衰期较短中效激素，生物半衰期较短对对HPA轴抑制作用较弱轴抑制作用较弱氢化可的松氢化可的松 x

15、 5倍倍可长期使用泼尼松龙泼尼松龙 x 1.25倍倍肝功能不全肝功能不全可安全使用第21页，共56页，编辑于2022年，星期二内 容糖皮质激素来源及分类糖皮质激素的生理、药理作用糖皮质激素的临床应用糖皮质激素的禁忌症、不良反应糖皮质激素在特殊人群中的使用第22页，共56页，编辑于2022年，星期二糖皮质激素类药物适应证 自身免疫性疾病 过敏性疾病 器官移植 严重感染或炎性反应 预防炎性反应后遗症 抗休克 血液系统疾病 内分泌性疾病 眼病 皮肤疾病 肾脏疾病 结节病 脑水肿 特发性肺纤维化第23页，共56页，编辑于2022年，星期二2002年欧洲风湿病学会（EULAR）推荐激素剂量Buttger

16、eit F,da Silva JA,Boers M,et al.Ann Rheum Dis,2002,61(8):718-722.小 剂 量：7.5mg/d泼尼松等效剂量 中等剂量：7.5mg-30mg/d泼尼松等效剂量 高 剂 量：30mg-100mg/d泼尼松等效剂量 极高剂量：100mg/d泼尼松等效剂量 冲击疗法：250mg/d泼尼松等效剂量，通常静脉给药，连续一天或数天（5天）第24页，共56页，编辑于2022年，星期二大剂量糖皮质激素冲击疗法1970年，广泛应用于异体肾移植患者，以抑制急性排斥反应后应用于SLE或血管炎严重并发症一般使用甲基强的松龙（MEP）MEP 1g/d3d，临

17、床反应可持续412周第25页，共56页，编辑于2022年，星期二CTD合并DAH胸部X相CTD合并DAH胸部CT第26页，共56页，编辑于2022年，星期二：弥漫性出血性肺泡炎第27页，共56页，编辑于2022年，星期二 DAHA支气管镜下正常隆突C 血性肺泡灌洗液 HE300B 支气管镜下隆突出血D 肺组织活检 HE150第28页，共56页，编辑于2022年，星期二氯气中毒，治疗前第29页，共56页，编辑于2022年，星期二氯气中毒，甲强龙冲击治疗后5天第30页，共56页，编辑于2022年，星期二M，18，急性白血病化疗后IPA。抗真菌治疗2周，白细胞恢复。原有病灶缩小，出现两肺间质性病变。

18、加用激素治疗（甲泼尼龙40mg/d，3天后减量），抗真菌治疗不变第31页，共56页，编辑于2022年，星期二激素治疗2周（抗真菌治疗）第32页，共56页，编辑于2022年，星期二激素使用注意事项（I）剂量从足量开始 长期使用后撤、停时逐渐减量 长期用药应寻找最适合的最小维持量 出现反跳现象应及时处理 密切监测糖皮质激素类药物的不良反应第33页，共56页，编辑于2022年，星期二激素使用的注意事项(II)注意感染的发生 定期检测血压、体重、血糖、血电解质、粪潜血，并进行眼科检查 长期大剂量应用时，注意定期行双侧髋关节 X 线 片检查及骨密度测定，必要时行 MRI 检查以便早期发现股骨头坏死及骨质

19、疏松 补充钙和维生素 D，以防止骨质疏松和骨折的发生第34页，共56页，编辑于2022年，星期二内 容糖皮质激素来源及分类糖皮质激素的生理、药理作用糖皮质激素的临床应用糖皮质激素的禁忌症、不良反应糖皮质激素在特殊人群中的使用第35页，共56页，编辑于2022年，星期二糖皮质激素的禁忌症绝对禁忌症相对禁忌症现正患有严重精神病和癫痫活动性消化性溃疡病新近胃肠吻合术角膜溃疡抗菌药不能控制的感染糖尿病严重高血压结核精神病史银屑病 如果必须使用才能挽救病人生命时，可在积极治疗原发病，严密监测的基础上慎重使用第36页，共56页，编辑于2022年，星期二糖皮质激素长期治疗不良反应 Cushings：糖尿病

20、高血压 高血脂 骨质疏松症水/钠潴留 男性化 严重CNS疾患第37页，共56页，编辑于2022年，星期二糖皮质激素长期治疗不良反应 消化道疾患 细菌感染 病毒感染 肾上腺分泌不足 生长延缓 白内障 动脉硬化Ann Med Int(1994);145:S2 5-10第38页，共56页，编辑于2022年，星期二GCs不良反应严重程度分类危及生命免疫抑制导致感染消化道出血轻度皮肤Cushings综合征精神症状器官受损骨质疏松、坏死高血压糖尿病青光眼第39页，共56页，编辑于2022年，星期二抑制成骨细胞的骨钙蛋抑制成骨细胞的骨钙蛋白转录白转录诱导成骨细胞凋亡诱导成骨细胞凋亡增加破骨细胞活性增加破骨细

21、胞活性骨质疏松、坏死骨质疏松、坏死GCs主要副作用的发生机理主要副作用的发生机理(1)骨骼改变骨骼改变第40页，共56页，编辑于2022年，星期二GCs主要副作用的发生机理主要副作用的发生机理(2)心血管系统心血管系统钠潴留，血容量增加钠潴留，血容量增加血管壁对血管紧张素血管壁对血管紧张素和儿茶和儿茶酚胺反应增加酚胺反应增加高血压高血压第41页，共56页，编辑于2022年，星期二GCs主要副作用的发生机理主要副作用的发生机理(3)糖尿病糖尿病促进肝糖异生促进肝糖异生蛋白质与脂肪分解蛋白质与脂肪分解血糖、血脂升高血糖、血脂升高第42页，共56页，编辑于2022年，星期二GCs主要副作用的发生机理

22、主要副作用的发生机理(4)免疫抑制免疫抑制淋巴细胞具有淋巴细胞具有GCs高亲和力受体高亲和力受体GR，GC与与R结结合后激活核酸内切酶，合后激活核酸内切酶，DNA断裂，淋巴细胞溶断裂，淋巴细胞溶解解 广泛抑制细胞因子和抗体合成广泛抑制细胞因子和抗体合成 嗜酸细胞凋亡嗜酸细胞凋亡第43页，共56页，编辑于2022年，星期二GCs主要副作用的发生机理主要副作用的发生机理(5)消化道出血消化道出血GCs 抑制细胞因子和胶原合成，原有溃疡不愈、加抑制细胞因子和胶原合成，原有溃疡不愈、加重重GCs 促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡，可造成大促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡，可造成大出血出血第44页，共5

23、6页，编辑于2022年，星期二GCs引起的副作用与服用剂量的关系引起的副作用与服用剂量的关系 Pinar Ce等於等於2006年观察了年观察了33例多发性硬化的患者，例多发性硬化的患者，他们在两年中服用了他们在两年中服用了10g以上的甲强龙，以上的甲强龙，5例（例（15.5%）发生了骨坏死。对照组未接受发生了骨坏死。对照组未接受GC的的27例例MS患者无一患者无一例发生骨坏死。例发生骨坏死。(Eur J Neurology,2006:13(8):857-61)第45页，共56页，编辑于2022年，星期二GCs引起的副作用与服用剂量的关系引起的副作用与服用剂量的关系据英国据英国Panoulas等

24、报告：在等报告：在400例例RA患者中，有高血压者患者中，有高血压者282例，占例，占70.5%.其中：其中：281例未曾服用或服用例未曾服用或服用GC少于少于3个月者，个月者，189例（例（67.3%）患有高血）患有高血压压 58例例 每日服用每日服用 Prednisolone 1.5mg 同样会出现全身副作同样会出现全身副作用用 B.Lipworth,Arch.Int Med,1999第47页，共56页，编辑于2022年，星期二内 容糖皮质激素来源及分类糖皮质激素的生理、药理作用糖皮质激素的临床应用糖皮质激素的禁忌症、不良反应糖皮质激素在特殊人群中的使用第48页，共56页，编辑于2022年

25、，星期二糖皮质激素类药物-老年患者用药 警惕高血压 警惕糖尿病 警惕更年期后女性骨质疏松加重第49页，共56页，编辑于2022年，星期二糖皮质激素类药物-儿童用药 全身用药，须十分慎重，可抑制患儿生长和发育，长期服用发生骨质疏松症、股骨头缺血性坏死、青光眼、白内障的危险性增加 采用短效或中效制剂，避免使用长效制剂(如地塞米松)口服中效制剂隔日疗法可减轻对生长的抑制作用 须密切观察不良反应 对于有肾上腺皮质功能减退患儿的治疗，激素用量应根据体表面积而定，如果按体重计算则易发生过量，尤其是婴幼儿和矮小或肥胖的患儿 局部用药 吸入型糖皮质激素 布地奈德批准用于儿童、孕妇（B）正确使用吸入装置，保证剂

26、量准确 吸入后漱口并吐出第50页，共56页，编辑于2022年，星期二全身用糖皮质激素类药物-妊娠期用药药物名称人类数据美国-FDA危险分级氢化(可的松)有致畸危险可使用D(1-3月)C轻微致畸和毒性作用，但用药的益处远大于危险性，应权衡利弊泼尼松(龙)有致畸危险可使用 D(1-3月)C广泛使用,有轻微致畸作用地塞米松有致畸危险可使用D(1-3月)C孕妇益处远大于胎儿危险，目前尚无资料证明存在危险性甲泼尼龙无资料第51页，共56页，编辑于2022年，星期二全身用糖皮质激素类药物-妊娠期用药 现有资料显示，激素类药物在妊娠最初3个月时用药的安全性存在争论，临床研究结果有矛盾 有荟萃分析显示全身用药

27、可导致少量但与用药明显相关的口腔裂发生 虽然存在可疑致畸危险性，但应考虑孕妇疾病状态，权衡孕妇和胎儿利弊用药 正常人群口腔裂的发生率低：1/1000，发生率略有增加，对整体畸形发生率影响很小 妊娠12周后上颚发育结束，之后用药是安全的上述信息来自国外资料，有危险性，但危险性较小，应权衡利弊使用第52页，共56页，编辑于2022年，星期二全身用糖皮质激素类药物-妊娠期用药 氢化可的松 透过胎盘比例小：10%-15%(85%10%-15%(85%经胎盘代谢失活为可的松)治疗孕妇疾患 泼尼松龙 经胎盘代谢失活为泼尼松，比例不详，但有报道可同时治疗孕妇和胎儿疾患 地塞米松 透过胎盘比例大：46%(54

28、%46%(54%经胎盘代谢失活)治疗胎儿疾患第53页，共56页，编辑于2022年，星期二药物剂型SFDA获批情况FDAPregnancyCategoryFDA获批情况欧盟获批情况雾化布地奈德雾化是B是是雾化氟替卡松雾化否C否是雾化倍率米松雾化是C否否布地奈德福莫特罗DPI是C是是沙美特罗氟替卡松（DPI）DPI是C是是倍率米松福莫特罗pMDI是C否是不同ICS 的获批情况第54页，共56页，编辑于2022年，星期二全身用糖皮质激素类药物-哺乳期用药糖皮质激素类药物可由乳汁恒量分泌乳汁浓度是血浆浓度的5%-25%经乳汁摄入药量0.1%的母体剂量不足月婴儿内源性激素分泌量的10%短效激素：内源性短

29、效激素在母乳中有微量分泌，人工合成短效激素无相关数据。中效激素：在母乳中有微量分泌。母亲服用泼尼松泼尼松20mg/日，甲泼尼龙甲泼尼龙8mg/日，乳汁中含量可忽略不计。如剂量超出，可于服药3-4小时后哺乳，以减少婴儿摄入量。长效激素：未见在哺乳期使用的报道未见在哺乳期使用的报道，因此没有相关数据，但推测地塞米松分子量低，完全可分泌进入乳汁，应避免长期使用，或用药期间停止哺乳。上述信息来自国外资料，有可能对婴儿造成不良影响，应权衡利弊使用。第55页，共56页，编辑于2022年，星期二围手术期的激素应用 对于长期使用GCGC治疗的患者，其肾上腺皮质分泌功能处于相对不足，手术，应激状态下不能分泌相应GCGC，可能诱发GCGC不足的危象 在围手术期预防性应用GCGC可提高患者的手术应激耐受能力，帮助患者平稳度过手术创伤期，防止肾上腺皮质功能不全的发生 围手术期给予GCGC作预防性保护:剂量取相当于外科应激所需要的剂量即可（术前肾上腺分泌量的1 14 4倍）egeg：SLESLE患者长期应用pred 10mg/pred 10mg/天：术前术后三天：氢化可的松100mg q8h100mg q8h，然后恢复原剂量第56页，共56页，编辑于2022年，星期二