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1、医学医学统计学学 实验设计实验研究设计实验研究设计张菊英主要内容主要内容l实验研究设计的原则实验研究设计的原则l实验研究设计的内容实验研究设计的内容l常用的设计类型常用的设计类型l临床试验设计临床试验设计统计研究设计统计研究设计 根据对研究对象是否进行干预分为：调查研究调查研究：客观地反映事物的实际情况，未加任何客观地反映事物的实际情况，未加任何 干预措施。干预措施。实验研究实验研究：根据研究目的主动加以干预措施，控制根据研究目的主动加以干预措施，控制 非试验因素的干扰，回答研究假设所提出的问非试验因素的干扰，回答研究假设所提出的问 题。题。实验研究设计实验研究设计 根据研究对象不同又可分为
2、动物实验研究动物实验研究(animal experiment design)以实验动物和实验样品为对象临床试验临床试验(clinical trial design)以患者为对象现场试验现场试验(field trial)以自然人群为对象实验设计的基本原则实验设计的基本原则l贯彻三原则是控制误差和偏倚的重要措施对照原则对照原则随机化原则随机化原则重复原则重复原则设立对照设立对照l控控制制实实验验中中其其它它非非实实验验影影响响因因素素和和偏偏倚倚不不可可缺缺少的重要手段。少的重要手段。l根据研究目的设立恰当的对照根据研究目的设立恰当的对照安慰剂对照安慰剂对照空白对照空白对照实验对照实验对照标准对照
3、标准对照自身对照自身对照 实例实例l1976年某单位报告果胶驱铅的疗效观察。30名铅中毒工人脱离现场后住院治疗，治疗铅测得尿铅均数为0.116mg/L，血铅均数为1.81mg/L。服用果胶20天后再测，尿铅均数降为0.087mg/L，血铅均数降为0.73mg/L。说明果胶有较好的驱铅作用。实例实例l“樟柳碱治疗偏头痛型血管性头痛的疗效观察”对4种类型、病程从0.532年不等的80例患者，在头痛各期均只给樟柳碱治疗，但给药途径和剂量不同。治疗发作期的63例患者中，显效42例、有效16例、无效5例；间歇期的35例患者种，显效19例、有效16例。对连续用药832天的24例患者随访，随访时间0.51年
4、者6例，11.5年者18例。结果：显效10例、有效12例、无效2例。据此认为“樟柳碱不仅对偏头痛各期均有效，且远期效果也较满意。”随机化原则随机化原则 是指采用随机的方式，使每个受试对象均有同等的机会被抽取或分配到实验组和对照组 目的目的:随机纳入，减少偏倚干扰，排除分配误差，保 证可比性方法方法:根据不同试验的要求，可采用随机数字表、计 算机随机、配对随机、分层随机、区组随机 随机化随机化(Randomization)(Randomization)l随机抽样l随机分配l实验顺序随机二者区别与联系重复原则重复原则l指在相同实验条件下进行多次实验或观察l广义来讲,重复主要包括以下两方面:对多个受
5、试对象进行实验对多个受试对象进行实验对同一受试对象进行重复观测对同一受试对象进行重复观测均衡的原则均衡的原则l对非试验因素的条件加以控制，使试验组的非处对非试验因素的条件加以控制，使试验组的非处理因素和对照组的非处理因素均衡一致理因素和对照组的非处理因素均衡一致 l应尽量设立同期对照应尽量设立同期对照(concurrent control)或平行或平行对照对照(parallel control)1.交叉均衡交叉均衡例 某医生欲观察某中药对慢性支气管炎的预防效果，设计时在城市某工厂选择工人100名服用该中草药，在农村选择某乡农民100名作对照，不服用此药。结果是城市慢性支气管炎患者明显较少，而农
6、村慢性支气管炎患者增加，由此得出该中草药有防治慢性支气管炎的作用。修改修改l将城市将城市100名工人分成两组：名工人分成两组：50名服用中草药，名服用中草药，50名不服用名不服用l将农村将农村100名农民分成两组：名农民分成两组：50名服用中草药，名服用中草药，50名不服用名不服用2.分层均衡分层均衡l欲进行4种处理后受试者皮肤温度变化的比较修改后修改后 实验设计的基本内容实验设计的基本内容实验设计的基本内容实验设计的基本内容l建立研究假设建立研究假设l明确受试对象的范围和数量明确受试对象的范围和数量 l确立处理因素确立处理因素 l明确观察指标明确观察指标 l确定实验设计的类型确定实验设计的类
7、型l控制误差和偏倚控制误差和偏倚 建立研究假设建立研究假设l根据研究目的确定研究假设根据研究目的确定研究假设:主要问题主要问题(primary question)一项研究所要解决的问题，也就是实验的目的 次要问题次要问题 (secondary question)用于补充说明及完善研究问题 l主要问题主要问题塞克硝唑胶囊治疗牙周炎是否有效及安全性如何塞克硝唑胶囊治疗牙周炎是否有效及安全性如何？l次要问题次要问题对于不同年龄段患者的疗效是否不同对于不同年龄段患者的疗效是否不同？受试对象的依从性如何？受试对象的依从性如何？现以塞克硝唑胶囊治疗牙周炎为例现以塞克硝唑胶囊治疗牙周炎为例明确受试对象范围和
8、数量明确受试对象范围和数量规定适宜进入试验的研究对象的标准规定适宜进入试验的研究对象的标准纳入标准纳入标准(inclusion criteria)排除标准排除标准(exclusion criteria)受试对象应满足的两个基本条件受试对象应满足的两个基本条件对处理因素敏感对处理因素敏感反应必须稳定反应必须稳定 其次,为使研究结果具有普遍性和推广价值,须保证受试对象的同质性(homogeneity)和代表性。应应注注意意纳纳入入那那些些对对处处理理因因素素的的效效应应反反映映灵灵敏敏的的患者，排除无反应对象的干扰患者，排除无反应对象的干扰;应排除可能受到处理措施损害的特殊人群应排除可能受到处理措
9、施损害的特殊人群;纳纳入入标标准准和和排排除除标标准准应应当当用用条条文文明明确确规规定定，成成为为书书面面形形式式，并并让让所所有有参参与与研研究究的的医医务务工工作作者者都知道，以便认真执行。都知道，以便认真执行。确定选入标准应注意的问题确定选入标准应注意的问题实例实例剔剔 除除 标标 准准 在试验开始或进行过程中，若发现不适合纳入在试验开始或进行过程中，若发现不适合纳入标准或应当排除的病例，则应剔除，否则将会影响标准或应当排除的病例，则应剔除，否则将会影响今后的统计分析，实际上是排除标准的完善与补充。今后的统计分析，实际上是排除标准的完善与补充。如在试验开始后发现化验结果、某种特殊检查如
10、在试验开始后发现化验结果、某种特殊检查结果不符合纳入标准等结果不符合纳入标准等。明确受试对象的数量明确受试对象的数量l就是估计样本含量，一般根据主要观测指标来确定样本含量过小，统计推断效能低样本含量过大，增加研究成本确立处理因素确立处理因素l处理因素又称受试因素，是研究者根据研究处理因素又称受试因素，是研究者根据研究目的而施加给受试对象的特定实验措施目的而施加给受试对象的特定实验措施(如如试验中给予的某种试验药物，实行某种手术试验中给予的某种试验药物，实行某种手术等等)l非处理因素，如非处理因素，如:混杂因素混杂因素(confounder)分清处理因素和非处理因素分清处理因素和非处理因素处理因
11、素应当标准化：处理因素应当标准化：使处理因素在整个试验过程中应始终如一，保持不变确定处理因素时应当注意以下几点确定处理因素时应当注意以下几点 明确观察指标明确观察指标指标的选择应当注意以下几点指标的选择应当注意以下几点客观性较强客观性较强准确度和精密度准确度和精密度灵敏度和特异度灵敏度和特异度 控制误差和偏倚控制误差和偏倚l任何实验研究结果均可能受两种因素的影响真正由于处理因素作用的影响真正由于处理因素作用的影响各种误差和偏倚各种误差和偏倚(bias)的干扰的干扰误差（误差（error）l概念：试验中的原始数据与真实值之差误差的分类误差的分类l非随机误差l随机误差非随机误差非随机误差l非随机误
12、差又可分为两种：非系统误差非系统误差：在试验过程中研究者由于偶然的失 误造成的误差，这种误差亦称为过失误差系统误差系统误差：系统误差的值是恒定不变的，或者是 按一定的规律变化随机误差随机误差l概念：是无规律性、不恒定的随机性变化的误差，亦称偶然误差，抽样误差就是其中的一种随机误差不可避免可为正或负，无一定规律性l有些随机误差可能被认识而加以控制偏倚偏倚(bias)l概念：偏倚是指在临床试验中由于某些非试验因素的干扰所形成的系统误差，并歪曲了处理因素的真实效果l偏倚是一种系统误差l偏倚只能进行控制而不可能完全避免实验中可能出现的偏倚实验中可能出现的偏倚 根据偏倚所来源的实验阶段,可将其分为：选择
13、性偏倚选择性偏倚(selection bias)测量性偏倚测量性偏倚(measurement bias)混杂混杂性偏倚性偏倚(confounding bias)选择性偏倚选择性偏倚l概念：由于纳入观察对象的方法不正确 而产生的偏倚。l防止选择性偏倚的措施：正确拟定观察对象的纳入和排除标准正确拟定观察对象的纳入和排除标准采用分层分配的方法采用分层分配的方法正确设立对照正确设立对照 贯彻随机化原则贯彻随机化原则 测量性偏倚测量性偏倚 l概念：在实验过程中对研究对象进行观察或测量时产生的偏倚。常见的测量性偏倚常见的测量性偏倚占染占染(contamination)干扰干扰(co-interventio
14、n)依从依从(compliance)和非依从和非依从(noncompliance)失访失访(lost to follow-up)检查和诊断结果的不一致检查和诊断结果的不一致(disagreement)观察记录的失误观察记录的失误 防止测量偏倚的措施防止测量偏倚的措施l盲法盲法(blind method)l签定临床试验合同签定临床试验合同 l检查试验对象的依从性检查试验对象的依从性 l注意医德注意医德 l定期检查研究记录定期检查研究记录 l评价判断的一致性评价判断的一致性混杂性偏倚混杂性偏倚(confounding bias)l 在数据分析阶段，由于某些非试验因素与试在数据分析阶段，由于某些非试
15、验因素与试验因素同时并存影响到实验结果，这种由非验因素同时并存影响到实验结果，这种由非处理因素造成的偏倚，即混杂偏倚，简称混处理因素造成的偏倚，即混杂偏倚，简称混杂杂防止混杂偏倚的措施防止混杂偏倚的措施l分层分层l贯彻随机化原则贯彻随机化原则l配伍组设计配伍组设计l标准化法标准化法l Mantel-Haenszel卡方检验卡方检验l协方差分析协方差分析 常用的设计方法常用的设计方法常用的实验设计类型常用的实验设计类型 l完全随机设计完全随机设计(completely randomized design)l配对设计配对设计(paired design)l随机区组设计随机区组设计(randomiz
16、ed block design)l交叉设计交叉设计(cross-over design)l析因设计析因设计(factorial design)l序贯试验序贯试验(sequential trial)完全随机设计完全随机设计l平衡设计平衡设计(balanced design)l非平衡设计非平衡设计(unbalanced design)完全随机设计方案示意图完全随机设计方案示意图 纳入标准排除标准研究总体随机化受试对象实验组对照组完全随机化分组三大步骤完全随机化分组三大步骤l编号编号l取随机数取随机数l确定组别确定组别随机分配表随机分配表l必须利用随机化的工具必须利用随机化的工具 随机分配表 利用计
17、算机软件产生随机分配表：最常用也符合要求的理想方法例将体重相近的例将体重相近的15只雌性小白鼠随机等分到只雌性小白鼠随机等分到A、B、C三组三组。l先将小白鼠按体重从先将小白鼠按体重从115编号编号l再从随机数字表再从随机数字表(附表附表1)中任一行中任一行,如第如第20行最行最左端开始横向连续取左端开始横向连续取15个两位数字个两位数字l按随机数从小到大的顺序编序号按随机数从小到大的顺序编序号,如果随机数如果随机数相同相同,则先出现的为小则先出现的为小l事先设定规则事先设定规则:序号序号15对应的小白鼠分为对应的小白鼠分为A组组,序号序号610对应的小白鼠分为对应的小白鼠分为B组组,序号序号
18、1115对应的小白鼠分为对应的小白鼠分为C组组 分分组组结结果果:第第1,3,10,12,15号号小小白白鼠鼠分分到到A组组;第第2,4,9,13,14号号小小白白鼠鼠分分到到B组组;第第5,6,7,8,11号号小小白白鼠分到鼠分到C组。组。配对设计配对设计(paired design)l将将受受试试对对象象按按一一定定条条件件配配成成对对子子，再再将将每每对对中中的两个受试对象随机分配到两个不同的处理组的两个受试对象随机分配到两个不同的处理组.l配配对对的的因因素素应应为为可可能能影影响响实实验验结结果果的的主主要要混混杂杂因素。因素。配对设计的应用配对设计的应用l将两个条件相同或相近的受试
19、对象配成对子将两个条件相同或相近的受试对象配成对子,两个体分别随机接受两种不同的处理两个体分别随机接受两种不同的处理l同一受试对象的两个部分配成对子同一受试对象的两个部分配成对子,分别随机分别随机接受两种不同的处理接受两种不同的处理l同一受试对象接受两种不同的处理同一受试对象接受两种不同的处理 l自身前后配对，即将同一受试对象，接受某种自身前后配对，即将同一受试对象，接受某种处理之前和接受该处理之后视为配对处理之前和接受该处理之后视为配对 例例 将符合实验要求的将符合实验要求的14只小鼠只小鼠,按照月龄和体按照月龄和体重相近的原则配成重相近的原则配成7对对,试进行随机化分组试进行随机化分组.先
20、将7对小鼠按体重从小到大的顺序编号。再从随机数字表(附表1)中任一行，如第11行最左端开始横向连续取14个两位数字。事先规定，每一对中，随机数较小者序号为1，对应于A组，随机数较大者序号为2，对应于B组。分配结果如下随机区组设计随机区组设计(randomized block design)l亦亦称称配配伍伍组组设设计计。通通常常做做法法是是将将受受试试对对象象按按性性质质(如如动动物物的的性性别别、体体重重，患患者者的的性性别别、年年龄龄、病病情情等等非非处处理理因因素素)相相同同或或相相近近分分为为b个个区区组组(或或称称配配伍伍组组)，然然后后将将每每个个区区组组中中的的k个个受受试试对对
21、象随机分配到象随机分配到k个处理组。个处理组。l可可见见，随随机机区区组组设设计计实实际际上上是是配配对对设设计计的的扩扩展展，配配对对设设计计中中每每对对是是两两个个受受试试对对象象，而而随随机机区区组组设设计计中中每每个个区区组组是是两两个个以以上上的的受受试试对对象象l设设计计时时应应遵遵循循“区区组组内内差差别别越越小小越越好好，区区组组间差别越大越好间差别越大越好”的原则的原则例例16只只大大鼠鼠，根根据据分分层层因因素素将将其其分分为为4个个区区组组，每每组组4只大鼠，分别接受只大鼠，分别接受A、B、C、D四种处理。四种处理。l先先将将16只只大大鼠鼠按按某某种种顺顺序序编编号号。
22、再再从从随随机机数数字字表表(附附表表1)中中任任一一行行，如如第第36行行最最左左端端开开始始横横向向连连续续取取16个两位数字。个两位数字。l再将每一区组内的四个随机数字由小到大排序。再将每一区组内的四个随机数字由小到大排序。l事事先先规规定定，序序号号1,2,3,4分分别别对对应应于于A，B，C，D四个处理组。四个处理组。l由由下下表表可可知知，对对于于区区组组1，编编号号为为1.1,1.2,1.3,1.4号号的的大大鼠鼠分分别别对对应应于于A、D、B、C四四个个处处理理组组，余类推。余类推。随机区组设计的16只大鼠随机分组的结果 交叉设计交叉设计(cross-over design)l
23、 交交叉叉设设计计是是一一种种特特殊殊的的自自身身对对照照设设计计。它它按按事事先先设设计计好好的的实实验验次次序序，在在各各个个时时期期对对受受试试对对象先后实施各种处理，以比较处理组间的差异。象先后实施各种处理，以比较处理组间的差异。交义设计的方法交义设计的方法l首首先先将将条条件件相相近近的的观观察察对对象象配配对对，再再随随机机分分配配决决定定其其中中之之一一先先采采用用处处理理方方式式A或或B；另另一一对对象象则则先先用用B再再用用A。结结果果使使一一半半对对象象先先接接受受A，再再接接受受B；另另一一半半则则相相反反；两两种种处处理理方方式式交交叉叉进行。进行。处理方式AB同一对1
24、号对象2号对象先(A)先(B)后(A)后(B)l交叉设计的基本前提是各种处理方式不能相互影交叉设计的基本前提是各种处理方式不能相互影响，即受试对象在接受第二种处理时，不能有前响，即受试对象在接受第二种处理时，不能有前一种处理的剩余效应一种处理的剩余效应(carry-over effects)。交叉设计的优点交叉设计的优点节约样本含量节约样本含量能能够够控控制制个个体体差差异异和和时时间间差差异异对对处处理理因因素素的的影影响，故效率较高响，故效率较高 在在临临床床试试验验中中，每每个个受受试试对对象象均均接接受受了了各各种种处处理理(如如试试验验药药和和对对照照药药)，因因此此均均等等地地考考
25、虑虑了了每每个患者的利益个患者的利益交叉设计的缺点交叉设计的缺点每个处理的持续时间不能太长每个处理的持续时间不能太长当受试对象的状态发生根本变化时，如死亡、当受试对象的状态发生根本变化时，如死亡、治愈等，后一阶段的处理将无法进行治愈等，后一阶段的处理将无法进行受试对象一旦在某一阶段退出试验，就会造成受试对象一旦在某一阶段退出试验，就会造成该阶段及其以后的数据缺失，增加统计分析的该阶段及其以后的数据缺失，增加统计分析的困难困难 交叉设计的注意事项交叉设计的注意事项l尽尽可可能能采采用用盲盲法法，以以提提高高受受试试对对象象的的依依从从性性，避免偏倚避免偏倚 l不宜用于具有自愈倾向或病程较短的疾病
26、研究不宜用于具有自愈倾向或病程较短的疾病研究l在观察过程中，应尽量保持条件的可比性在观察过程中，应尽量保持条件的可比性 析因设计析因设计 l在实验研究中，许多实验因素之间往往是相互影响的，有时当一种因素的质或量发生改变时，另一种因素的效应也随之发生改变，此时析因设计(factorial design)是一种十分有用的设计。l不仅可以检验两因素各水平之间的差异，还可以检验两因素间的交互作用。l若两因素间存在交互作用，甲因素的水平改变时，乙因素的效应也相应有所改变。例例 为为探探讨讨贝贝那那普普利利联联合合应应用用氯氯沙沙坦坦是是否否可可预预防防环环孢孢素素A的的慢慢性性肾肾毒毒性性，两两种种药药
27、物物的的单单独独效效应应如如何何，何何者者为为优优，它它们们之之间间有有无无交交互互作作用。用。将将60只只SD大大鼠鼠皮皮下下注注射射环环孢孢素素A，然然后后随随机机分为分为4组，分别接受以下四种处理方式：组，分别接受以下四种处理方式：贝那普利和氯沙坦灌胃氯沙坦灌胃贝那普利灌胃生理盐水灌胃 60只只SD大鼠按照下表的方式分配大鼠按照下表的方式分配22析因设计模式析因设计模式 l若两种处理因素无交互作用，两药的治疗效果若两种处理因素无交互作用，两药的治疗效果相互独立，则在采用贝那普利和氯沙坦的联合相互独立，则在采用贝那普利和氯沙坦的联合方案时，不会影响各自的疗效方案时，不会影响各自的疗效l若两
28、者有交互作用，两药并用将会比单独使用若两者有交互作用，两药并用将会比单独使用时的疗效更好或更差时的疗效更好或更差析因设计的优缺点析因设计的优缺点l优点在于其全面、高效性优点在于其全面、高效性 l其缺点为工作量较大，析因设计的处理数其缺点为工作量较大，析因设计的处理数(各各水平的组合数水平的组合数)等于各因素水平数的乘积等于各因素水平数的乘积 案例分析案例分析案例3-1 “硝普钠、多巴胺、多巴酚丁胺联合治疗难治性心力衰竭硝普钠、多巴胺、多巴酚丁胺联合治疗难治性心力衰竭”对对59例难治性心力衰竭按血压高低分为例难治性心力衰竭按血压高低分为A、B组，在原始治疗基础组，在原始治疗基础上，给予硝普钠、多
29、巴胺、多巴酚丁胺联合治疗。结果：上，给予硝普钠、多巴胺、多巴酚丁胺联合治疗。结果：A组组有效率为有效率为86.7%，B组有效率为组有效率为65.5%，A组有效率显著优于组有效率显著优于B组组(P0.05)。据此认为。据此认为“硝普钠、多巴胺、多巴酚丁胺联合治硝普钠、多巴胺、多巴酚丁胺联合治疗难治性心力衰竭有良好的效果，治疗中观察到血压高的心疗难治性心力衰竭有良好的效果，治疗中观察到血压高的心衰比血压低或正常的心衰控制效果好衰比血压低或正常的心衰控制效果好”。问题：问题：（1）该研究是否设立了对照组？若有，为何种对照？）该研究是否设立了对照组？若有，为何种对照？（2）采用该试验设计能否达到研究目
30、的？）采用该试验设计能否达到研究目的？案例3-2 “消溃止痛汤治疗消化性溃疡疗效观察”一文，作者拟对病例进行随机分组，“两组病例的选择采用双盲法，每3位患者中前2位为治疗组病例。后1位为对照组病例”。治疗组：用消溃止痛汤；对照组：服用雷尼替丁胶囊。结论：治疗组疗效明显优于对照组。问题：（1）该研究的分组是否贯彻了随机化原则？（2）该研究能否实现双盲？试述其原因。案例3-3 “中西医结合治疗急性支气管肺炎中西医结合治疗急性支气管肺炎3131例疗效观察例疗效观察”一一文，观察病例文，观察病例6262例，随机分为例，随机分为2 2组。对照组组。对照组3131例，采用例，采用西药常规治疗，根据病情选用
31、药物；治疗组西药常规治疗，根据病情选用药物；治疗组3131例，在对例，在对照组治疗基础上，加中药达原饮加减方治疗。结果：治照组治疗基础上，加中药达原饮加减方治疗。结果：治愈率治疗组为愈率治疗组为87.1%87.1%，对照组为，对照组为64.5%64.5%，差异有显著性，差异有显著性(P P0.05)0.05)结论：中西医结合治疗急性支气管肺炎疗效确结论：中西医结合治疗急性支气管肺炎疗效确切。切。问题：问题：（1）该设计有无对照？如有，属何种类型？（2）该设计的治疗组与对照组的设置有无不 妥？若有，存在的主要问题是什么？案例 3-4“壮医目诊诊断消化性溃疡120例观察”一文，对电子目镜确诊的12
32、0例消化性溃疡患者进行目诊，确认的阳性例数为97例，故结论为：壮医目诊与电子胃镜的诊断符合率高达80.83%。问题：（1）该设计有无对照？如有，属何种类型？（2）该结论有无不妥？若有，存在的主要问题是什么？案例3-5 “注射用头孢他啶治疗肺癌术后感染的临床对照研究”一文，采用随机平行对照试验的方案，对甲、乙两厂生产的注射用头孢他啶治疗肺癌术后感染的疗效进行比较，其中实验组(甲厂)100例，对照组(乙厂)100例，结果实验组和对照组有效率分别为96%、93%，经检验，二者无显著性差异(P0.05)。结论认为二者临床疗效相似。问题：（1）该文所用假设检验方法是否正确？其计算有无错误？（2）该文结论
33、是否正确？若要得出此结论，应采用什么样的统计方法？l准确度准确度(accuracy)是观察值与真值的接近程度l精密度精密度(precision)是在重复观察时，观察值与其 均数的接近程度 l灵敏度灵敏度(sensitivity)反映其检出真阳性的能力，灵敏度高的指标能将处理因素的效应比较敏感地显示出来 l特异度特异度(specificity)反映其鉴别真阴性的能力，特异度高的指标不易受混杂因素的干扰 占染占染(contamination)对照组的患者接受试验组的处理措施，提高了对照组的有效率，结果造成了试验组和对照组间差异缩小的假象干扰干扰(co-intervention)试验组从试验外接受了对试验因素有效的药物或措施（非处理措施），提高了试验组的有效率，其结果是扩大了试验组和对照组之间的差异。