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1、 心绞痛（angina pectoris）是冠状动脉供血不足，心肌急剧暂时缺血、缺氧引起的临床综合征。一、心绞痛的病理生理学 临床症状为胸骨后及心前区阵发性压榨样的疼痛，常放射至左上肢。第1页/共83页稳定型心绞痛 最常见，多由劳累、情绪激动或其他增加心肌需氧量的因素所诱发。多在体力活动时发病。冠状动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化不稳定型心绞痛 包括初发型、恶化型及自发性心绞痛，有可能发展为心肌梗塞或猝死，也可逐渐恢复为稳定型心绞痛。变异型心绞痛 为冠状动脉痉挛所诱发。属于自发性心绞痛，休息时也可发病。参照WHO，将心绞痛分型如下第2页/共83页 临床心绞痛分类第3页/共83页 自发性心绞痛：与需
2、氧量无关，与劳累性相比，疼痛时间长，症状重，不易被NTG缓解。第4页/共83页 混合性心绞痛：劳累、自发混合出现。在心肌需氧量或无明显 ，都可发生。第5页/共83页 心肌组织氧的供需失衡，即心肌需氧冠脉供氧。心绞痛的病理生理学 第6页/共83页 图图 心肌供氧与耗氧的关系心肌供氧与耗氧的关系心肌缺血（心率、张力均）冠状动脉阻力侧枝循环的开放第7页/共83页1.心肌的基本代谢2.心室壁肌张力（与心室容积和室内腔压力成正比）3.每分射血时间（每搏射血时间心率）4.心肌收缩性“三项”乘积：收缩压心率 左心射血时间“二项”乘积：收缩压心率心肌耗氧量的决定因素第8页/共83页心肌耗氧量心室壁张力心肌收缩
3、力 每分射血时间与心室内压力和心室容积成正比与心室壁厚度成反比心率每搏射血时间第9页/共83页1.冠状动脉粥样硬化斑2.血小板聚集3.血栓形成易诱发不稳定性心绞痛第10页/共83页冠脉血流量和氧供应的决定因素 冠状动脉和心肌供血第11页/共83页药物可通过舒张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛或促进侧枝循环的形成而增加冠状动脉供血。药物也可通过舒张静脉，减少回心血量、降低前负荷；舒张外周小动脉、减低血压，减轻后负荷。降低室壁肌张力。抗心绞痛药一般可通过以下环节发挥疗效第12页/共83页减慢心率及降低收缩性等作用而降低心肌对氧的需求。实际上，常用的抗心绞痛药正是通过对这几方面的影响，恢复氧的供需平衡而发
4、挥治疗作用的。第13页/共83页硝酸酯类 常用的药物有：硝酸甘油、硝酸异山梨酯等。受体阻断药 常用的药物有：普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等。钙拮抗药 常用的药物有：维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平等。二、治疗心绞痛药物分类第14页/共83页第二节 硝酸酯类和亚硝酸酯类p 药物1.硝酸酯类硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯（消心痛）等2.亚硝酸酯类亚硝酸异戊酯 第15页/共83页硝酸甘油用作抗心绞痛药已有一个多世纪的历史(于1846年合成，1879年用于抗心绞痛)。由于起效快、经济和方便，至今仍是防治心绞痛最常用的药。-O-NO2是药效活性结构I 硝酸甘油第16页/共83页硝酸甘油扩张毛细血管后静脉（容量血管
5、），降低心脏前负荷。较大剂量也舒张小动脉（阻力血管），外周阻力降低而降低心脏后负荷。由于上述血流动力学的改变使心脏前后负荷降低，减少心肌耗氧量。降低心肌耗氧量 抗心绞痛作用机制第17页/共83页改善缺血区心肌的血流供应（1）使冠脉血流重分布，增加心内膜下血管的血流 冠状动脉的解剖特征 心绞痛发作时以心内膜下血管缺血严重 硝酸甘油通过对血流动力学的影响，使左室舒张末的压力、左室内压和肌壁张力降低，从而使心内膜血管阻力下降，有利于血液从外膜流向心内膜缺血区*回心血量左室舒张末压、室壁肌张力心内膜血管阻力、穿壁血管灌注梯度心内膜下区心肌血流。第18页/共83页第19页/共83页 n n用药前:n n
6、用药后:心外膜心内膜第20页/共83页（2）增加缺血区血流量 硝酸甘油选择性舒张心外膜较大的输送血管和侧枝血管，对阻力血管舒张作用弱 心肌缺血区阻力血管因缺氧、代谢产物堆积而处于高度舒张状态 硝酸甘油迫使血流从输送血管经侧枝更多地分流到缺血区，改善缺血区的血流供应。第21页/共83页n 阻力血管侧枝血管正常区病变区动 脉 硬 化 斑 块阻力血管扩张给给 药药 前前:输 送 血 管第22页/共83页n 输 送 血 管阻力血管侧枝血管正常区病变区动 脉 硬 化 斑 块n n 给药后:第23页/共83页第24页/共83页减轻缺血心肌细胞损伤硝酸甘油-释放NO-PGI2，降钙素基因相关肽（CGRP）-
7、保护心肌，增强心肌电稳定性。第25页/共83页 硝酸甘油舒张血管的作用机制细胞内细胞内Ca2+MLCK-MLCKPSMC舒张舒张prodrug抑制血小板聚集和粘附抑制血小板聚集和粘附 NOcGMP依赖的依赖的PKSMC or EC中鸟苷酸环化酶（中鸟苷酸环化酶（GC）结合结合 cGMP 硝酸酯类药物硝酸酯类药物GST 第26页/共83页p药动学 口服首过效应明显，急性发作多采用舌下给药。p临床应用 1.缓解急性心绞痛症状 2.预防心绞痛发作 3.急性心肌梗塞：减少耗氧量、缩小梗塞面积。p临床评价 和受体阻断药与钙拮抗药比较，本类药物无诱发哮喘和加重心力衰竭的危险。第27页/共83页不良反应和防
8、治1.急性不良反应 扩张血管：可见直立性低血压、心动过速、头痛。.高铁血红蛋白血症（超剂量）第28页/共83页3.耐受性 血管耐受：血管平滑肌细胞使硝酸甘油转化为NO发生障碍，由-SH过度消耗引起；非血管机制：也称“伪耐受”，可能与硝酸酯类使血压下降，使机体通过代偿，增强交感神经活性，释放NA，激活RAAS，使钠、水潴留等。-连续用药2-3周可出现，有交叉耐受性。-停药1-2周可消失第29页/共83页耐受性的防治：易产生耐受性，但停药一段时间可消退。采用间歇疗法：补充巯基供体：避免大剂量无间歇地给药：替代疗法：硝酸酯类产生耐药性时RAS激活，水、钠潴留，血液稀释。如联合应用ACEI或利尿剂有助
9、于消除耐药性。第30页/共83页注意事项从小剂量开始。颅内高压和青光眼患者禁用。（增高眼内压）长期用药应在2 2周内逐步减量停药。药物相互作用：与抗高血压药合用降压作用显著增强；与阿司匹林合用硝酸甘油血药浓度升高；静脉使用硝酸甘甘油可减弱肝素的抗凝作用；与乙酰半胱氨酸合用可减少硝酸甘油的耐受性而提高疗效。第31页/共83页II II 硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 （消心痛）（消心痛）长效硝酸酯作用弱，较持久，起效慢肝代谢的二个代谢产物仍具有活性不良反应较多第32页/共83页受体阻断药 p药物普萘洛尔、吲哚洛尔、美托洛尔、阿替洛尔等。第33页/共83页 主要通过减慢心率、降低心肌收缩力、降低血压来降
10、低心肌耗氧量。通过减慢心率，舒张期相对延长，增加缺血区血液灌注时间，增加心肌缺血区供血。抗心绞痛作用机制第34页/共83页1.尤用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定性心绞痛：受体阻断药可减少心绞痛的发作频率，改善心绞痛患者对运动的耐受能力。2.对冠状血管痉挛（变异性心绞痛），硝酸酯类和钙拮抗药有效，受体阻断药不应单独应用。3.受体阻断药可降低心肌梗死的死亡率，缩小梗死范围。但因抑制心肌收缩力，故慎用。临床应用及评价第35页/共83页注意事项哮喘、心衰、冠脉痉挛不宜使用。长期使用突然停药，病情反跳。第36页/共83页 受体阻断药与硝酸酯类合用优点：v能减少各自的应用剂量v能抵消各自所产生的不良反应
11、 如 受体阻断药对抗硝酸酯类的反射性心率加快、心肌收缩力增强；硝酸酯类缩小 受体阻断药的心室容积增大、射血时间延长。第37页/共83页v 提高抗心绞痛的疗效 如两药都有增加心肌供氧，并降低心肌作功耗氧量；从而减少心绞痛发作次数，增加运动耐力。n缺点过度降压，减少冠脉血流，对心绞痛不利。第38页/共83页钙通道阻滞药p 药物 1.二氢吡啶类：硝苯地平(心痛定)、非洛地平、尼卡地平、氨氯地平等 2.非二氢吡啶类：维拉帕米(异搏定)、地尔硫卓 第39页/共83页1.舒张冠脉：扩张输送血管及小阻力血管；增加侧枝循环2.降低心肌耗氧量：抑制心肌收缩，减慢心 率；扩张外周血管，减轻心脏负荷3.保护缺血心肌
12、细胞：防止钙超载4.抑制血小板聚集5.促进血管内皮细胞产生及释放内源性NO 抗心绞痛作用机制第40页/共83页1.强大扩冠脉作用，对冠状动脉痉挛及变异型心绞痛最为有效，对稳定型和心肌梗塞也有效。2.抑制心肌作用弱，较少诱发心衰。抑制心肌作用弱，较少诱发心衰。3.松弛支气管平滑肌，适合心肌缺血伴支哮。4.4.心肌缺血伴外周血管痉挛性疾病患者。临床应用与评价第41页/共83页第42页/共83页扩冠脉作用较弱伴心衰、明显房室传导阻滞的心绞痛患者禁用第43页/共83页对伴有冠心病的高血压病患者尤为适用 第44页/共83页1.主要是严重的心脏抑制。2.速释硝苯地平可增加心梗的发生率。不良反应钙通道阻滞药
13、的不良反应是它们治疗作用的延伸。第45页/共83页其他抗心绞痛药第46页/共83页第47页/共83页p 抗心绞痛药物的合并应用1.硝酸酯类和受体阻断药 2.钙拮抗药和受体阻断药。3.钙拮抗药和硝酸酯类。4.钙拮抗药、受体阻断药和硝酸酯类。第48页/共83页 近年应用或正在用于心肌缺血治疗的药物有：1、ACEI 可舒张血管，降低心脏后负荷及左室舒张末期压力，使心室容积缩小，室壁张力降低降低心肌耗氧量。可用于心肌缺血的长期治疗。第49页/共83页 2、Na+/K+交换抑制药 缺血心肌细胞内H堆积，Na+/H+交换，导致细胞内Na+，致Na+/Ca2+交换细胞内Ca2+超负荷。如阿米洛利 正是通过抑
14、制这种交换而抑制这种病理过程。第50页/共83页3、特异性心率减慢药 选择性抑制窦房结，减慢心率，降低心肌耗氧量。4、改善心肌能量代谢药 直接或间接刺激心肌葡萄糖代谢，促进葡萄糖的氧化，减少产生高能磷酸盐时的氧耗，增加缺氧心肌氧利用效能。药物有曲美他嗪 、万爽利。第51页/共83页抗动脉粥样硬化药掌握HMGCoA抑制药他汀类的调血脂作用及应用；熟悉考来烯胺、苯氧酸类、烟酸等的调血脂作用及主要适应症；了解普罗布考的抗氧化作用；了解多烯脂肪酸类预防动脉硬化作用；第52页/共83页动脉粥样硬化是病因、病理复杂，缺血性心脑血管病的病理基础。为发达国家人口死亡的主要原因，在我国也有死亡率增高的倾向。动脉
15、粥样硬化涉及药物广，其中降血脂药是重要的一类。第53页/共83页第一节 调血脂药1.脂蛋白系统血脂即血浆中所含的脂类。脂蛋白：乳糜微粒（CM）极低度脂蛋白（VLDL）中密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL)第54页/共83页 血浆中所含的脂类胆固醇（Ch）胆固醇酯（CE）三酰甘油（TG）磷脂（PL）载脂蛋白（apo）脂蛋白系统（LPs）血浆总胆固醇 TC第55页/共83页2.血浆脂质代谢紊乱或高密度脂蛋白（HDL）浓度正常都称为血浆脂质代谢紊乱。n血浆脂蛋白的极低密度脂蛋白（VLDL）n低密度脂蛋白（LDL）n中间密度脂蛋白（IDL）浓度正常浓度第56页/共83页第5
16、7页/共83页一、主要降低TC和LDL的药物(一)他汀类抑制剂 羟甲基戊二酸单酰辅酶 A还原酶是内源性Ch合成的关键步骤,抑制 HMG COA还原酶则减少内源性Ch合成。HMGCoA还原酶抑制剂称他汀类（statins），第58页/共83页【体内过程】他汀类药物一般以羟酸型者吸收较好，内酯型者吸收后在肝脏内水解成活性的羟酸型，很少进入外周组织，大部分在肝代谢，经胆汁由肠道排出，少部分由肾排出。第59页/共83页【药理作用】1调血脂作用及作用机制他汀类有明显的调血脂作用对LDLLDLC C的降低作用最强，TCTC次之降TGTG作用很弱调血脂作用呈剂量依赖性，用药2 2周出现明显疗效，4 46 6
17、周达高峰HDLHDLC C略有升高。第60页/共83页HMG-CoA还原酶（肝细胞合成Ch的限速酶）Ch合成肝LDL受体表达Apo B-100合成LDL 和IDL清除VLDL合成第61页/共83页 2非调血脂作用 改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小第62页/共83页降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应抑制单核细胞一巨噬细胞的粘附和分泌功能抑制血小板聚集和提高纤溶活性等 第63页/共83页 主要用于杂合子家族性和非家族性 a、b和型高脂蛋白
18、血症 也可用于 2型糖尿病和肾病综合征引起的高 Ch血症【临床应用】第64页/共83页 亦可用于 肾病综合征、血管成形术后再狭窄预防心脑血管急性事件缓解器官移植后的排异反应治疗骨质疏松症第65页/共83页【不良反应及注意事项】不良反应较少而轻大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应偶见有无症状性转氨酶升高、肌酸磷酸激酶（CPK）升高，停药后即恢复正常 偶有横纹肌溶解症,与苯氧酸类如吉非贝齐、烟酸类、红霉素、环孢素合用可加重.应引起重视第66页/共83页 (二)胆汁酸结合树脂 考来烯胺（消胆胺，cholestyramine）考来替泊（降胆宁，colestipol）【药理
19、作用】此类药物进人肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗Ch，使血浆TC和LDL-C水平降低。其强度与剂量有关，apo B也相应降低，但 HDL几无改变对TG和VLDL的影响较小。第67页/共83页【作用机制】CH7-羟化酶肝.胆汁酸 肠道 重吸收.负反馈 考来烯胺 肠道 络合物 排出体外 胆汁酸重吸收 胆汁酸 7-羟化酶活性 CH 转化成胆汁酸 肝CH 肠胆汁酸 CH 吸收第68页/共83页 肝CH 肝细胞表面LDL受体LDL 向肝中转移 LDL清除 LDL-C、TC HMGCoA 还原酶活性肝合成CH与HMGCoA还原酶抑制剂合用，降脂作用增强 第69
20、页/共83页【临床应用】适用于 a及 b及家族性杂合子高脂蛋白血症对纯合子家族性高 Ch血症无效对 b型高脂蛋白血症者，应与降 TG和 VLDL的药物配合应用。第70页/共83页不良反应】少数人用后可能有便秘、腹胀、暧气和食欲减退等，一般在两周后可消失，若便秘过久，应停药。偶可出现短时的转氨酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等可干扰脂溶性维生素吸收。第71页/共83页 二、主要降低TG及VLDL的药物(一)贝特类【药理作用】贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。能降低血浆TG、VLDLC、TC、LDLC；能升高HDLC。但是各种贝特类的作用强度不同，吉非罗齐、非诺贝特和苯扎贝特较强非调脂作用有抗凝血、抗
21、血栓和抗炎性作用等，共同发挥抗动脉粥样硬化的效应。第72页/共83页【临床应用】用于原发性高 TG血症 对Ill型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋 白血症有较好的疗效 亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血症。第73页/共83页(二)烟酸(nicotinic acid)【药理作用】烟酸为维生素B族之一，大剂量烟酸能降低血清TG，预防实验性动脉粥样硬化，并证明其抗动脉粥样硬化作用与在体内转化烟酚胺的作用无关；烟酸降低血浆TG和VLDL，服后14h生效。降低LDL作用慢而弱，用药57日生效，35周达Emax 与胆汁酸结合树脂伍用，作用增强，升高血浆 HDL最近认为烟酸是少有的降低LP(a)的药物第74页/共83
22、页【应用及不良反应】除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外，可用于各种类型的高脂蛋白血症，降低高VLDL和LDL。对于有严重高甘油三酯兼有V型高脂蛋白血症病人，烟酸是首选药物。长期应用显著降低非致死性心肌梗塞发生率，但不减少总死亡率。烟酸治疗开始时，因烟酸扩张血管常致面红和皮肤瘙痒。第75页/共83页 第二节 抗氧化剂 氧自由基（oxygen free radical）在动脉粥样硬化的发生和发展中发挥重要作用。已经证明Ox-LDL影响动脉粥样硬化病变发生和发展的多个过程，LP（a）和VLDL也可被氧化增强致动脉粥样硬化作用；具抗动脉粥样硬化效应的HDL也可被氧化,转化为致动脉粥样硬化因素。因此，防止氧自由
23、基脂蛋白的氧化修饰，已成为阻止动脉粥样硬化发生和发展的重要措施。第76页/共83页 普罗布考（丙丁酚，Probucol）【药理作用】为疏水性抗氧化剂，抗氧化作用强(为vit E的5-6倍)，进人体内分布于各脂蛋白，本身被氧化为普罗布考自由基，阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物的产生，减缓动脉粥样硬化病变的一系列过程。能抑制 HMG COA还原酶，使Ch合成减少并能增加 LDL的清除，血浆 LDLC水平降低，HDL-C降低30%，.对VLDL、TG影响较少提高 HDL数量和活性，增加 HDL的转运效率，使Ch逆转运清除加快。第77页/共83页【作用机制】普罗布考的抗动脉粥样硬化作用可能是抗氧化和调
24、血脂作用的综合结果。1抗氧化作用2调血脂作用 3对动脉粥样硬化病变的影响【临床应用】用于各型高 Ch血症对继发于肾病综合征或糖尿病的型脂蛋白血症也有效。有报道普罗布考可预防PTCA后的再狭窄。抑制 OXLDL的生成及其引起的一系列病变过程可降低冠心病发病率可使动脉粥样硬化病变停止发展或消退可缓解心绞痛,改善缺血性心电图第78页/共83页第三节多烯脂肪酸类 多烯脂肪酸类（Polyenoic fatty acids）又称多不饱和脂肪酸类(PUFAs）第79页/共83页一、n3型多烯脂肪酸 二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）二十二碳六烯酸（docosahe。enolc acid,DHA）1调血脂作用降低 TG及 VLDL TG的作用较强，升高 HDL C，明显升高 HDL2，apo Aapo A 比值明显加大。DHA能降低 TC和LDLC，而 EPA作用弱第80页/共83页2非调血脂作用 抗血小板聚集、抗血栓形成和扩张血管的作用抑制VSMCS的增殖和迁移增加红细胞的可塑性，改善微循环对动脉粥样硬化早期的白细胞一内皮细胞炎性反应的多种细胞因子表达呈明显的抑制作用。第81页/共83页【临床应用】适用于高 TG性高脂血症。对心肌梗死患者的预后有明显改善亦可用于糖尿病并发高脂血症等。第82页/共83页感谢您的观看。第83页/共83页