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1、引入引入阿司匹林的阿司匹林的检查检查项项检查什 么？第1页/共62页内容概述 1一般杂质检查法2特殊杂质检查法3第2页/共62页概概 述述解决以下四个问题？1、什么是杂质？2、药物中杂质从哪里来？3、杂质如何分类？4、杂质的检查方法有哪些？如何计算?第3页/共62页什么是杂质？什么是杂质？1.有毒副作用的物质 2.本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质3.本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质 药物纯度第4页/共62页杂质的来源杂质的来源 生产中引入原料中间体副产物降解产物 两大来源两大来源 贮藏过程中产生水解氧化分解异构化第5页/共62页杂质的分类杂质
2、的分类T特殊杂质氯化物硫酸盐铁盐重金属砷盐水分易炭化物炽灼残渣有机溶剂残留等收载在中国药典的附录中 一般杂质某一个或某一类生产或贮藏过程引入的杂质收载在正文项下第6页/共62页杂质检查方法杂质检查方法 对照溶液比较 平行实验 不知道准确的量 不需要对照溶液 反应的灵敏度 阴性反应 不需要对照溶液 吸光度、旋光度、pH值等实验指标 不超过规定限量对照法比较法灵敏度法第7页/共62页杂质检查方法杂质检查方法杂质限量计算杂质限量计算F药物中允许杂质存在的最大量F百分之几F百万分之几(PPM)杂质的限量检查杂质的最大允许量杂质限量=X 100%供试品量C标V标杂质限量=X 100%供试品量对照法第8页
3、/共62页杂质限量计算杂质限量计算对照法实例对照法实例对乙酰氨基酚中氯化物限量计算方法：取对乙酰氨基酚2.0g，加水100ml，加热溶解后，冷却，滤过，取滤液25ml，依法检查，所发生的浑浊与标准氯化钠溶液5.0ml(每1ml相当于10g的Cl)制成的对照液比较，不得更浓。问：氯化物的限量是多少？限量为0.01%第9页/共62页课堂活动课堂活动取葡萄糖4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液(pH4.5)2ml，依法检查，含重金属不得超过百万分之五（5ppm）。问应取标准铅溶液（每1ml相当于10g的pb）多少ml?2.0ml第10页/共62页一般杂质检查法一般杂质检查法F 氯化物检查法F
4、 硫酸盐检查法F 铁盐检查法F 重金属检查法F 砷盐检查法F 溶液的澄清度检查F 溶液颜色检查法F 干燥失重测定法F 水分测定法F 易炭化物检查法F 炽灼残渣检测法F 有机溶剂残留量测定法第11页/共62页一般杂质检查法一般杂质检查法葡萄糖中氯化物的检查1、检查什么杂质、意义2、采用什么方法？3、实验原理？4、操作步骤、结果判定5、特殊试剂的用途6、注意事项 如何学习？葡萄糖中氯化物的检查第12页/共62页葡萄糖中氯化物的检查第13页/共62页氯化物检查法氯化物检查法1.原理比浊法氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银反应,生成氯化银白色浑浊。Cl-+Ag+H+AgCl第14页/共62页样品管对照管1
5、.0mL用水稀释至50mL6.0mL0.60g0.010%(浓度：10gCl/ml)操作方法操作方法(对照法对照法)第15页/共62页3.结果观察方法 暗处放置5min (避免AgCl分解)氯化物检查法供试溶液所显乳光浅于对照溶液符合规定（不符合规定）第16页/共62页课堂活动课堂活动硝酸在氯化物检查中所起的作用？方法中，标准氯化钠的最佳用量是多少ml?为什么？简述内消色法的操作过程假设：葡萄糖中的氯化物限量是0.001%,根据所学的知识，请你设计实验方法（供试品的取样量和标准氯化钠溶液的用量）第17页/共62页 为了保证样品管与对照管的反应条件一致,要求样品管与对照管要平行操作平行试验.平行
6、试验注意事项及讨论氯化物检查法第18页/共62页加稀硝酸的目的加速氯化银混浊的生成,产生较好的乳浊；避免产生碳酸银、磷酸银沉淀；避免氯化银氧化成氧化银。氯化物检查法用量10ml为宜第19页/共62页有颜色样品的处理内消法量AgNO3过滤至澄清 标准Cl 对照 量 AgNO3 样品 比较对照与样品的浑浊程度供试液第20页/共62页重金属检查法重金属检查法定义重金属是指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质(Ag,Pb,Hg,Cu,Cd,Sn,Bi等），以铅为代表什么是重金属？第21页/共62页重金属检查法重金属检查法 四种方法(2005版药典)硫代乙 酰胺法 炽灼检查法 硫化钠法
7、微孔滤膜法第22页/共62页重金属检查法重金属检查法2010年版ChP收载3种方法:第一法 硫代乙酰胺法第二法 炽灼后的硫代乙酰胺第三法 硫化钠法第23页/共62页原理：CH3CSNH2+H2O CH3CONH2+H2SH2S=2H+S2Pb2+S2 PbS（黄-黑色）第一法第一法 硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法pH3.5 标准液：取Pb(NO3)2，先配成储备液(为防水 解），临用时再稀释成10ugPb/ml 标准液浓度：以1020ugPb/27ml为宜样品管对照管监控管同法操作第24页/共62页注意事项：注意事项：本法合适的酸度为pH3.0-3.5供试品溶液有色：在对照管中加少量稀焦糖溶液，（也
8、可加其他无干扰的指示剂等）使两管色调一致。如果外消色法不能消除干扰，可采用内消色法供试品含有微量Fe3+：会氧化H2S析出S，可加VitC 0.5-1.0g，使Fe3+Fe2+，同时在对照管中加等量的VitC，再依法测定第25页/共62页第二法第二法 炽灼破坏后硫代乙酰胺法炽灼破坏后硫代乙酰胺法应用范围：适合于含芳环或杂环等能与重金属离子形成配位化合物的有机药物方法：采用三酸处理，然后按第一法测定1.取炽灼残渣项下遗留的残渣（H2SO4处理）2.残渣+HNO3加热处理，蒸干 残渣3.残渣+HCl 溶解加热蒸干（除残留HCl）4.残渣+水溶解，加氨试液调pH至中性移至比色管中,按第一法检查第26
9、页/共62页1.标准管同法处理(空白)。2.炽灼温度应控制在500600C3.含钠或氟有机物（安乃近、诺氟沙星）炽灼时会腐蚀瓷坩埚，改用铂或石英坩埚第二法第二法 炽灼破坏后硫代乙酰胺法炽灼破坏后硫代乙酰胺法马弗炉第27页/共62页第三法第三法 硫化钠法硫化钠法在碱性条件下，以硫化钠为试液，适合于不溶于稀酸而溶于碱的药物方法：取供试品适量+NaOH+H2O溶解+Na2S试液，与一定量标准铅液同法处理后的颜色比较注意：硫化钠试液对玻璃有腐蚀，久置产生絮状物，应临用新配第28页/共62页第四法：微孔滤膜法第四法：微孔滤膜法结果判断：1、2、3法浅于对照溶液管；4法斑点颜色浅于标准铅斑。适合于含重金属
10、2-5g或有色溶液的药物的重金属检查第29页/共62页课堂活动及作业自学：硫酸盐检查法 铁盐检查法 砷盐检查法第30页/共62页自学情况检查1.硫酸盐检查的目的、方法及检查原理？2.硫酸盐检查的对照溶液、浓度、最佳取样量？3、盐酸在检查中所起的作用？1.铁盐检查的目的、方法及检查原理？2.铁盐检查的对照溶液、浓度、最佳取样量？3.过硫酸铵在检查中所起的作用？第31页/共62页硫酸盐的检查硫酸盐的检查原理：SO42+Ba2+BaSO4(白色浑浊)与一定量标准硫酸钾溶液按同法操作所得结果比较酸及酸度：加稀HCl使成酸性，可防止BaCO3,Ba3(PO4)2 形成。SO42的浓度：0.10.5mg
11、SO4/50ml为宜，相当于标准硫酸钾溶液（0.1mgSO4/ml）1.05.0ml。注意：溶液浑浊或有色的处理方法：与Cl检查法相似第32页/共62页铁盐检查法铁盐检查法原理：Fe3+6SCNFe(SCN)63（红色）反应在HCl酸性中进行，可防止Fe3+水解Fe3+的浓度：1050g Fe3+/50ml为宜，相当于标准硫酸铁铵溶液FeNH4(SO4)212H2O 1.05.0ml(10gFe3+/ml)Fe的存在形式：Fe2+无此反应，需加入氧化剂过硫酸铵氧化Fe2+Fe3+，同时防止硫氰酸铁分解。或加硝酸处理，但需加热煮沸除去NO第33页/共62页供试品显色，立即与同法制成的对照溶液比较
12、加水溶解25ml稀HCl 4ml过硫酸铵 50mg加水稀释35ml30%硫氰酸铵溶液3ml加水定容铁盐检查法铁盐检查法第34页/共62页注意事项注意事项标准硫酸铁铵配制时为防止水解，需加适量硫酸反应可逆，加过量试剂可提高反应灵敏度。同时可消除一些阴离子（Cl，PO43，SO42，枸橼酸根）与Fe3+形成有色配位物而引起的干扰供试品与对照品色调不一致或呈色浅：可加正丁醇或异戊醇提取环状结构的有机药物：需经炽灼破坏后测定第35页/共62页砷盐检查法 古蔡法方法方法 二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC）第36页/共62页古蔡法装置Ag-DDC法装置第37页/共62页砷盐检查法砷盐检查法古蔡法古蔡
13、法AsO33+3Zn+9H+AsH3+3Zn2+3H2OAsH3+2HgBr2(试纸)砷斑与2ml标准砷溶液同法操作。砷斑：As(HgBr)3(黄色)AsH(HgBr)2(棕色)As2Hg3(棕黑色)标准砷液（As2O3溶液，1gAs/ml）药典规定取2ml制备标准砷斑。标准样品第38页/共62页KI和和SnCl2的作用的作用KI的作用：AsO43+I AsO33+I24 I+Zn2+ZnI42SnCl2的作用:I2+Sn2+2 I+Sn4+AsO43+Sn2+AsO33+Sn4+SnCl2+Zn Zn-Sn齐SnCl2和KI还可抑制SbH3(锑化氢)的生成五价砷还原成三价砷第39页/共62页
14、二乙基二硫代氨基甲酸银法(Ag-DDC法)AsH3+6Ag(DDC)+3吡啶 As(DDC)3+6Ag(胶态)+3吡啶HDDC红色胶态银目视比色法510nm 测定A值第40页/共62页显色在2小时内稳定，重现性好含锑药物不干扰测定用于砷盐的限量检查和微量砷盐的含量测定二乙基二硫代氨基甲酸银法(Ag-DDC法)第41页/共62页注意事项注意事项检验药品需要进行有机破坏后再进行砷盐检查，标准溶液应照供试品项下同法进行处理所用仪器与试液用本法检查，无不生成砷班制备标准砷斑和标准砷对照液，应与供试品检查同时进行第42页/共62页课后作业课后作业准备内容：项目标准、仪器与试药，检测步骤，结果判断(参考资
15、料：教材P61、中国药典二部；中国药典检验标准操作规范)准备实训项目五：葡萄糖中氯化物的检查第43页/共62页溶液颜色检测溶液颜色检测控制药品在生产和贮藏中过程中产生的有色杂质方法目视比色法分光光度法色差计法与规定色调色号的标准比色液进行比较第44页/共62页溶液颜色检测溶液颜色检测比色用重铬酸钾、比色用硫酸铜、比色用氯化钴第45页/共62页溶液颜色检测溶液颜色检测无色用什么作为对照溶液？棕红色2号标准标准比色液如何配制？“无色”系指供液品的颜色相同于所用的溶剂，“几乎无色”系指浅于用水稀释1倍后相应色调的1号标准比色液第46页/共62页炽灼残渣检查炽灼残渣检查定义：系指有机药物经炭化或挥发性
16、无机药物加热分解后，高温炽灼所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐。方法：供试品置恒重的坩埚中，缓缓炽灼至炭化，放冷后加硫酸湿润，低温加热至硫酸蒸气除尽后，于高温（700800）炽灼至完全灰化，放冷，称重，再炽灼至恒重限量一般控制在0.1-0.2%，取样量为1-2g马弗炉第47页/共62页对乙酰氨基酚炽灼残渣检查炽灼残渣检查干燥坩埚：17.3314g，继续干燥坩埚：17.3312g装入对乙酰氨基酚总重：19.1834g炽灼后总重：17.3329g，继续炽灼后总重：17.3328g请计算!第48页/共62页注意事项注意事项遗留的炽灼残渣需留作重金属检查时，炽灼温度应控制在500-600C炽灼至恒重的第
17、二次称重应在规定温度继续炽灼30分钟以上恒重连续二次称重重量差0.3mg含氟、钠药物对磁坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚第49页/共62页干燥失重检查法干燥失重检查法干燥失重：是指药物在规定的条件下经干燥后所减失的重量。主要指水分，也包括其他挥发性杂质。第50页/共62页干燥失重检查法干燥失重检查法鼓风烘箱减压烘箱扁形称量瓶减压玻璃干燥器第51页/共62页干燥剂干燥法干燥剂干燥法(常温减压干燥法常温减压干燥法)本法适用于受热易分解或易升华的药物。将样品置干燥器内干燥至恒重常用干燥剂有：硅胶、硫酸、无水氯化钙、五氧化二磷等。其中五氧化二磷吸水效力最强，但P2O5吸水后产生H3PO4，若样品对酸不稳定，可
18、能会受影响样品第52页/共62页有机溶剂残留测定法有机溶剂残留测定法残留溶剂：在合成原料药，辅料或制剂生产的过程中使用的，但在工艺中未能完全除去的有机溶剂。第53页/共62页有机溶剂残留测定法有机溶剂残留测定法主要的有机溶剂：苯、三氯甲烷、1,4-二氧六环、二氯甲烷、吡啶、甲苯、环氧乙烷气相色谱仪第54页/共62页有机溶剂残留测定法有机溶剂残留测定法色谱系统与系统适用性试验以直径为0.250.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作为固定相，柱温为80170；并符合下列条件：用待测物的色谱峰计算的N应大于1000；内标物与待测物的两个色谱峰的R1.5；每个标准溶液进样5次，所得待测物与
19、内标物峰面积之比的RSD5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD10%第55页/共62页有机溶剂残留测定法有机溶剂残留测定法1、什么是顶空进样法？2、什么时候选择顶空进样法进样？第56页/共62页顶空进样装置第57页/共62页注意事项注意事项内标物的选择：二氧六环与吡啶、苯和甲苯、三氯甲烷与1，2-二氯乙烷可互为内标进样方法选择：用溶液直接进样法测定时，药物本身会给系统带来干扰或严重污染时，应采用顶空进样法。标准品的浓度：取决于样品的取用量及残留有机溶剂的限量内标法测定：A供/A内标A对/A内标外标法测定：A供A对第58页/共62页自自 学学1、溶液澄清度检查法2、易炭化物检查法3、水分检查法第59页/共62页课后作业课后作业准备内容：项目标准、仪器与试药，检测步骤，结果判断(参考资料：教材P99、中国药典二部；中国药典检验标准操作规范)准备实训项目六：对乙酰氨基酚片溶出度测定第60页/共62页原始记录：取样量；标准氯化钠的浓度及所用的ml数；产生浑浊的观察结果；结论等。原始记录及报告报告第61页/共62页感谢您的观看！第62页/共62页