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1、一、胆碱酯酶一、胆碱酯酶第1页/共22页胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程胆碱胆碱AChE乙酸乙酸乙酰胆碱乙酰胆碱-酶复合物酶复合物AchAChE第2页/共22页 二、易逆性抗胆碱酯酶药二、易逆性抗胆碱酯酶药（一）新斯的明（新斯的明（neostigmineneostigmine）药理作用：药理作用：与胆碱酯酶结合，但结合较牢，水解较慢，与胆碱酯酶结合，但结合较牢，水解较慢，使使AchEAchE活性受抑制，进而水解活性受抑制，进而水解AchAch作用减弱，作用减弱，AchAch增多，表现拟胆碱作用（见图增多，表现拟胆碱作用（见图7-27-2）。）。新斯的明对骨骼肌作用最强，对胃肠、
2、膀新斯的明对骨骼肌作用最强，对胃肠、膀胱作用较强，对其它器官作用较弱。胱作用较强，对其它器官作用较弱。第3页/共22页第4页/共22页1.1.兴奋骨骼肌兴奋骨骼肌 机制：机制：(1)(1)抑制抑制AchEAchE活性活性 (2)(2)直接激动骨骼肌运动终板直接激动骨骼肌运动终板N N2 2受体受体 (3)(3)促进运动神经未梢释放促进运动神经未梢释放AchAch2.2.兴奋膀胱和胃肠平滑肌兴奋膀胱和胃肠平滑肌3.3.减慢心室频率减慢心室频率4.4.对抗筒箭毒碱和阿托品的作用对抗筒箭毒碱和阿托品的作用第5页/共22页临床应用：临床应用：1.1.重症肌无力重症肌无力 2.2.手术后腹气胀和尿潴留手
3、术后腹气胀和尿潴留 3.3.阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速4.4.解救筒箭毒碱和阿托品过量中毒解救筒箭毒碱和阿托品过量中毒第6页/共22页不良反应：不良反应：中毒量新斯的明可阻断神经中毒量新斯的明可阻断神经肌肉传导，称胆碱能危象，应用肌肉传导，称胆碱能危象，应用阿托品和胆碱酯酶复活药解救。阿托品和胆碱酯酶复活药解救。第7页/共22页（二）（二）毒扁豆碱毒扁豆碱(physostigmine(physostigmine）又名：依色林（又名：依色林（eserine)eserine)药理作用：作用机制同新斯的明。药理作用：作用机制同新斯的明。为叔胺类化合物，易透过血脑屏障出为叔胺类化合物，易
4、透过血脑屏障出现现CNSCNS症状，全身用药吸收后易中毒；症状，全身用药吸收后易中毒；易透过角膜，对眼的作用较毛果芸香碱易透过角膜，对眼的作用较毛果芸香碱强而持久，但是其水溶液性质不稳定，强而持久，但是其水溶液性质不稳定，局部刺激性较大。局部刺激性较大。第8页/共22页临床应用：临床应用：1.1.青光眼青光眼 2.2.用于东莨菪碱静脉复合麻醉用于东莨菪碱静脉复合麻醉 和氯胺酮麻醉时的催醒药和氯胺酮麻醉时的催醒药（三）其他可用于重症肌无力的药物（三）其他可用于重症肌无力的药物 吡啶斯的明（吡啶斯的明（pyridostigmine pyridostigmine）安贝氯铵（安贝氯铵（ambenoni
5、um chloride ambenonium chloride）加兰他敏（加兰他敏（galanthamine galanthamine）与新斯的明比较，特点？与新斯的明比较，特点？第9页/共22页三、难逆性抗胆碱酯酶药三、难逆性抗胆碱酯酶药 （一）（一）有机磷酸酯类（有机磷酸酯类（有机磷酸酯类（有机磷酸酯类（organophosphatesorganophosphatesorganophosphatesorganophosphates）1.1.1.1.主要用途主要用途（1 1）主要用于农业和作为环境卫生杀虫剂）主要用于农业和作为环境卫生杀虫剂 如敌百虫如敌百虫(dipterex)(dipter
6、ex)、乐果、乐果(rogor)(rogor)、马拉硫磷、马拉硫磷(malathion)(malathion)、敌敌畏敌敌畏(DDVP)(DDVP)、内吸磷、内吸磷(systox)(systox)和对硫磷和对硫磷(parathion)(parathion)等。等。（2 2）用作战争毒气）用作战争毒气 如沙林如沙林(sarin)(sarin)、梭曼、梭曼(soman)(soman)和塔崩和塔崩(tabun)(tabun)等。等。（3 3）作为缩瞳药治疗青光眼）作为缩瞳药治疗青光眼 仅少数如乙硫磷仅少数如乙硫磷(echothiophate iodide)(echothiophate iodide)
7、和异氟磷和异氟磷(isoflurophate(isoflurophate，dyflos)dyflos)等。等。2.2.中毒作用机制中毒作用机制 有机磷酸酯类的作用机制与易逆性抗有机磷酸酯类的作用机制与易逆性抗AChEAChE药相似，但其药相似，但其与与 AChEAChE结合更为牢固，呈难逆性结合，形成难以水解的结合更为牢固，呈难逆性结合，形成难以水解的磷酰化第10页/共22页AChEAChE，使，使AChEAChE失去水解失去水解AChACh的能力，造成体内的能力，造成体内AChACh大量积聚而引起一系列中毒症状。若不及时大量积聚而引起一系列中毒症状。若不及时抢救抢救AChEAChE可在几分钟
8、或几小时内就可在几分钟或几小时内就“老化老化”。“老化老化”过程可能是磷酰化过程可能是磷酰化AChEAChE的磷酰化基团的磷酰化基团上上的一个烷氧基断裂，生成更稳定的单烷氧基磷酰的一个烷氧基断裂，生成更稳定的单烷氧基磷酰化化AChEAChE。此时即使再用。此时即使再用AChEAChE复活药，也不能恢复活药，也不能恢复酶的活性，必须等待新生的人复酶的活性，必须等待新生的人ChEChE出现，才可出现，才可水解水解AChACh，此过程可能需要几周时间。，此过程可能需要几周时间。有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶的过程见图有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶的过程见图7-37-3。第11页/共22页第12页/共22页有机磷
9、酸酯类抗胆碱酯酶作用有机磷酸酯类有机磷酸酯类ChE磷酰化胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶Ach堆积堆积第13页/共22页3.3.中毒表现中毒表现 （1 1）MM样症状样症状 眼：流泪、缩瞳、视力模糊、眼痛眼：流泪、缩瞳、视力模糊、眼痛;消化及泌尿系统：恶心、呕吐、腹痛、消化及泌尿系统：恶心、呕吐、腹痛、腹腹 泻、大小便失禁；泻、大小便失禁；呼吸系统：呼吸困难、紫绀、肺水肿等；呼吸系统：呼吸困难、紫绀、肺水肿等；其他：大汗淋漓、流涎、口吐泡沫、心其他：大汗淋漓、流涎、口吐泡沫、心率率 及血压下降等。及血压下降等。第14页/共22页（2 2）N N样症状样症状 激动激动N N2 2 体，体，表现为手指抖动，
10、全表现为手指抖动，全身肌肉颤动；激动身肌肉颤动；激动N N1 1受体，交感兴奋。受体，交感兴奋。（3 3）中枢神经系统症状）中枢神经系统症状 先兴奋，后抑制先兴奋，后抑制,呼吸抑制可危及生呼吸抑制可危及生命。命。轻度中毒：一般以轻度中毒：一般以MM样症状为主；中样症状为主；中度中毒：除了度中毒：除了MM样症状，还出现样症状，还出现N N样症状；样症状；重度中毒：除重度中毒：除MM和和N N样症状外样症状外,尚有中枢症尚有中枢症状。状。第15页/共22页4.4.治疗原则治疗原则 （1 1）清除毒物）清除毒物 注意：敌百虫中毒不能用碱注意：敌百虫中毒不能用碱性液洗胃，对硫磷中毒忌用高锰酸钾洗胃。性
11、液洗胃，对硫磷中毒忌用高锰酸钾洗胃。（2 2）对症治疗）对症治疗 吸氧，人工呼吸，补液等。吸氧，人工呼吸，补液等。（3 3）使用特殊解毒药）使用特殊解毒药 轻度中毒可单用抗胆轻度中毒可单用抗胆碱药，如阿托品，中度及重度中毒除了应用抗碱药，如阿托品，中度及重度中毒除了应用抗胆碱药，还应联合应用胆碱酯酶复活药，如碘胆碱药，还应联合应用胆碱酯酶复活药，如碘解磷定。解磷定。阿托品阻断阿托品阻断MM受体，迅速消除受体，迅速消除MM样症状，样症状，大剂量还可阻断神经节的大剂量还可阻断神经节的N N1 1受体，受体，应该早期、应该早期、足量、持续用药，直至阿托品化后逐渐减量。足量、持续用药，直至阿托品化后逐
12、渐减量。胆碱酯酶复活药应早期使用。胆碱酯酶复活药应早期使用。第16页/共22页（二）胆碱酯酶复活药（二）胆碱酯酶复活药（cholinerase reactivators cholinerase reactivators）胆碱酯酶复活药是一类能使被胆碱酯酶复活药是一类能使被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物。常用药物有碘解磷定活性的药物。常用药物有碘解磷定和氯解磷定。和氯解磷定。第17页/共22页碘解磷定碘解磷定(pralidoxime iodide)(pralidoxime iodide)药理作用：药理作用：1.1.使被磷酰化的使被磷酰化的AChEAChE恢
13、复活性恢复活性 碘解磷定进人体内后，其带正电荷的季铵氮与磷酰碘解磷定进人体内后，其带正电荷的季铵氮与磷酰化化AChEAChE的阴离子部位以静电引力相结合，结合后其肟的阴离子部位以静电引力相结合，结合后其肟基基(=N-OH)(=N-OH)趋向磷酰化趋向磷酰化AChEAChE的磷原子，进而与磷酰基形的磷原子，进而与磷酰基形成成共价键结合，生成磷酰化共价键结合，生成磷酰化AChEAChE和解磷定的复合物，后和解磷定的复合物，后者者进一步裂解为磷酰化解磷定，同时使进一步裂解为磷酰化解磷定，同时使AChEAChE游离出来，游离出来，恢恢复其水解复其水解AChACh的活性（见图的活性（见图7-47-4）。
14、）。2.2.碘解磷定也能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，碘解磷定也能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，生生成无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，从而阻止游离的成无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，从而阻止游离的毒毒物继续抑制物继续抑制AChEAChE活性。活性。第18页/共22页第19页/共22页磷酰化胆碱酯酶解磷定复活胆碱酯酶过程解磷定解磷定磷酰化解磷定磷酰化解磷定AChE第20页/共22页临床应用：临床应用：1.1.碘解磷定可恢复有机磷酸酯类中毒者的胆碱酯酶活性。碘解磷定可恢复有机磷酸酯类中毒者的胆碱酯酶活性。对对不同的有机磷酸酯类中毒的疗效存在差异，其中对内吸磷、不同的有机磷酸酯类中毒的疗效存
15、在差异，其中对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒的疗效较好；对敌百虫、敌敌畏中马拉硫磷和对硫磷中毒的疗效较好；对敌百虫、敌敌畏中毒毒的疗效稍差；而对乐果中毒则无效。的疗效稍差；而对乐果中毒则无效。2.2.碘解磷定对骨骼肌的作用最为明显，能迅速控制有机磷碘解磷定对骨骼肌的作用最为明显，能迅速控制有机磷酸酯酸酯类中毒患者的肌束颤动，但对植物神经系统功能的恢复较类中毒患者的肌束颤动，但对植物神经系统功能的恢复较差。差。3.3.碘解磷定对中枢神经系统的中毒症状也有一定的改善作碘解磷定对中枢神经系统的中毒症状也有一定的改善作用。用。由于碘解磷定不能直接对抗体内积聚的由于碘解磷定不能直接对抗体内积聚的AChACh的作用，故的作用，故应与应与阿托品合用。阿托品合用。不良反应：不良反应：一般治疗量时，不良反应少见。但如剂量超过一般治疗量时，不良反应少见。但如剂量超过2g2g或静注或静注速速度过快时，由于药物本身的神经肌肉阻滞作用和抑制度过快时，由于药物本身的神经肌肉阻滞作用和抑制AChEAChE的的作用，可产生轻度乏力、视力模糊、复视、眩晕、头痛、作用，可产生轻度乏力、视力模糊、复视、眩晕、头痛、恶恶心、呕吐和心率加快等症状。心、呕吐和心率加快等症状。第21页/共22页感谢您的观看！第22页/共22页