《药物化学学习.pptx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《药物化学学习.pptx(121页珍藏版)》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、第一节 镇静催眠药(Sedative-hypnoticsSedative-hypnotics)镇静催眠药为中枢神经系统抑制药物,使人的紧张、焦虑和失镇静催眠药为中枢神经系统抑制药物,使人的紧张、焦虑和失眠等精神过度兴奋状态受到抑制,从而平静地进入睡眠状态。眠等精神过度兴奋状态受到抑制,从而平静地进入睡眠状态。第1页/共121页镇静催眠药分类苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物巴比妥类药物巴比妥类药物其它类药物其它类药物第2页/共121页一、苯二氮卓类药物(Benzodiazepines)苯二氮卓类药物镇静催苯二氮卓类药物镇静催眠抗焦虑的首选药,也眠抗焦虑的首选药,也有中枢性肌肉松弛、抗有中枢性肌肉松弛
2、、抗惊厥等活性。惊厥等活性。第3页/共121页(一)苯二氮卓类药物的发展(The Development of Benzodiazepines The Development of Benzodiazepines)第4页/共121页第5页/共121页(二)苯二氮卓类药物的作用机理(Action Mechanism of Benzodiazepines Action Mechanism of Benzodiazepines)氨基丁酸(氨基丁酸(GABAGABA)是中枢神经的抑制性递质,它至少作用)是中枢神经的抑制性递质,它至少作用于两种不同类型的于两种不同类型的GABA GABA。GABAGAB
3、A受体与受体与ClCl通道相偶联,当通道相偶联,当GABAGABA受体激动时,受体激动时,ClCl通道开放通道开放的数目增多,的数目增多,ClCl进入细胞内数量增加,产生超极化而引起抑制进入细胞内数量增加,产生超极化而引起抑制性突触后电位,减少中枢内某些重要神经元的放电,引起中枢性突触后电位,减少中枢内某些重要神经元的放电,引起中枢神经系统的抑制作用。神经系统的抑制作用。当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时,则当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时,则GABAGABA更易打开更易打开ClCl通通道,导致镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌松等作用。道,导致镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌松等作用。第
4、6页/共121页(三)苯二氮卓类药物的构效关系(三)苯二氮卓类药物的构效关系 母核为母核为1,3-1,3-二氢二氢-5-5-苯基苯基-2H-1,4-2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓-2-2-酮。酮。A A环为苯环,其环为苯环,其7 7位引入吸电子基能增强活性,位引入吸电子基能增强活性,NONO2 2CFCF3 3 BrClBrCl;苯环被其它杂环如噻吩、吡啶等取;苯环被其它杂环如噻吩、吡啶等取代,活性下降。代,活性下降。B B环为七元亚胺内酰胺结构,是产生药理作用的基环为七元亚胺内酰胺结构,是产生药理作用的基本结构;本结构;1 1位的取代基不是活性必需的;位的取代基不是活性必需的;2 2位一
5、般是羰位一般是羰基;基;3 3位被羟基取代,活性不影响,但能较快清除。位被羟基取代,活性不影响,但能较快清除。C C环为苯环不是与受体结合所需要,但可提高药物分环为苯环不是与受体结合所需要,但可提高药物分子的亲脂性或与受体结合的立体相互作用。子的亲脂性或与受体结合的立体相互作用。苯基的苯基的2 2引入吸电子基引入吸电子基(ClFBrNO(ClFBrNO2 2CFCF3 3H)H),活性增强。,活性增强。在在1,21,2或或4,54,5位并入杂环,对受体具有高度亲和力,活位并入杂环,对受体具有高度亲和力,活性增强。性增强。第7页/共121页(四)苯二氮卓类的立体化学稳定,活性强第8页/共121页
6、(六)苯二氮卓类药物的体内代谢(Metabolism of Benzodiazepines Metabolism of Benzodiazepines)苯二氮卓类药物在体内代谢主要在肝脏中进行。苯二氮卓类药物在体内代谢主要在肝脏中进行。体内代谢包括体内代谢包括1 1位位N-N-去甲基、去甲基、C C3 3位上羟基化、苯环酚羟基化、位上羟基化、苯环酚羟基化、氮氧化合物还原、氮氧化合物还原、1 1,2 2位开环。位开环。第9页/共121页Metabolism of DiazapamMetabolism of Diazapam第10页/共121页地西泮(Diazapam)(Diazapam)7-7-
7、氯氯-1,3-1,3-二氢二氢-1-1-甲基甲基-5-5-苯基苯基-2H-1,4-2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓-2-2-酮,又名安定。酮,又名安定。7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one1,4-benzodiazepin-2-one主要用于治疗焦虑症和一般性失眠,以及用于抗癫痫主要用于治疗焦虑症和一般性失眠,以及用于抗癫痫和抗惊厥,也用于震颤及肌肉痉挛,口服可作麻醉前和抗惊厥,也用于震颤及肌肉痉挛,口服可作麻醉前给
8、药,静注可用于全麻的诱导。给药,静注可用于全麻的诱导。第11页/共121页地西泮的合成III第12页/共121页地西泮中杂质(去甲西泮)的鉴定红色红色去甲西泮去甲西泮第13页/共121页地西泮的稳定性 地西泮在一般条件下稳定,遇酸或碱在加热的条件下发地西泮在一般条件下稳定,遇酸或碱在加热的条件下发生生1 1,2 2位和位和4 4,5 5位的水解。位的水解。口服地西泮后,在胃酸作用下在口服地西泮后,在胃酸作用下在4,54,5位发生可逆性水解位发生可逆性水解反应。当开环化合物进入肠道,因反应。当开环化合物进入肠道,因pHpH升高,又闭环成升高,又闭环成原药。原药。第14页/共121页硝西泮和氯硝西
9、泮的水解当当7 7位和位和1 1、2 2位有强位有强吸电子基团存在时,吸电子基团存在时,水解反应几乎都在水解反应几乎都在4 4,5 5位进行。硝西泮位进行。硝西泮和氯硝西泮活性较和氯硝西泮活性较强可能与此有关。强可能与此有关。第15页/共121页三氮唑和咪唑类苯二氮卓类体内稳定性三氮唑和咪唑类二氮卓类三氮唑和咪唑类二氮卓类1 1,2 2位并合杂环,水位并合杂环,水解稳定性增加,活性较强可能与此有关。解稳定性增加,活性较强可能与此有关。第16页/共121页前体药物Ro7355邻甘氨酰氨基二苯甲酮邻甘氨酰氨基二苯甲酮肽酶前药Ro7355 水溶性水溶性第17页/共121页艾司唑仑6-6-苯基苯基-8
10、-8-氯氯-4H-1,2,4-4H-1,2,4-三氮唑三氮唑4,3-4,3-1,4-1,4-苯苯并二氮卓,又名舒乐安定。并二氮卓,又名舒乐安定。本品镇静催眠作用比硝西泮强本品镇静催眠作用比硝西泮强2.42.44 4倍,用量小,倍,用量小,毒副作用小。毒副作用小。适用于焦虑、失眠、紧张、恐惧以及癫痫大小发适用于焦虑、失眠、紧张、恐惧以及癫痫大小发作和术前镇静等。作和术前镇静等。第18页/共121页艾司唑仑的稳定性艾司唑仑在艾司唑仑在1 1,2 2位并合三唑环,使位并合三唑环,使1,21,2位水解稳定位水解稳定性增加,因而增加了药物的化学稳定性和代谢稳性增加,因而增加了药物的化学稳定性和代谢稳定性
11、,也增强了药物与受体的亲和力。定性,也增强了药物与受体的亲和力。酸性条件下,室温可发生酸性条件下,室温可发生4 4,5 5位的可逆性水解。位的可逆性水解。第19页/共121页(七)新型苯二氮卓受体激动剂苯二氮卓类药物与苯二氮卓受体结合苯二氮卓类药物与苯二氮卓受体结合没有选择没有选择性性,它们具有耐药性、停药后反跳现象、依赖,它们具有耐药性、停药后反跳现象、依赖性、精神运动损害和残余效应等不良反应。因性、精神运动损害和残余效应等不良反应。因而镇静催眠药正逐步从非选择性而镇静催眠药正逐步从非选择性向高效、高选向高效、高选择性、低毒副作用的方向发展择性、低毒副作用的方向发展。新型苯二氮卓受体激动剂(
12、第二代苯二氮卓类新型苯二氮卓受体激动剂(第二代苯二氮卓类药物)不具有苯二氮卓类结构特征,半衰期短,药物)不具有苯二氮卓类结构特征,半衰期短,疗效好,副作用小。疗效好,副作用小。第20页/共121页唑吡坦(zolpidem)唑吡坦为咪唑并吡啶类化合物,自唑吡坦为咪唑并吡啶类化合物,自2020世纪世纪9090年年代以来欧美以其作为主要的镇静催眠药。它可代以来欧美以其作为主要的镇静催眠药。它可选择性作用于苯二氮卓受体亚型选择性作用于苯二氮卓受体亚型BZRBZR1 1(1 1受体受体),而对,而对BZRBZR2 2(2 2受体受体)亲和力很差,对外周苯二亲和力很差,对外周苯二氮卓受体亚型无亲和力,因而
13、具有高度选择性。氮卓受体亚型无亲和力,因而具有高度选择性。第21页/共121页佐匹克隆(zopiclone)佐匹克隆为吡咯环酮类化合物增强,激动佐匹克隆为吡咯环酮类化合物增强,激动GABAGABAA A受体,增强受体,增强GABAGABA抑制作用。抑制作用。第22页/共121页二、巴比妥类药物(BarbituratesBarbiturates)第23页/共121页(一)巴比妥类药物的结构和分类 (Structure and Class of Barbiturates)由于具有丙二酰互变异构及内酰胺内酰亚胺由于具有丙二酰互变异构及内酰胺内酰亚胺(Lactam-LactimLactam-Lacti
14、m)互变异构,形成烯醇型)互变异构,形成烯醇型呈呈酸性酸性(pKpKa a=4.12=4.12),故称巴比妥酸。),故称巴比妥酸。第24页/共121页巴比妥类药物巴比妥酸本身无治疗作用,巴比妥酸本身无治疗作用,当当5 5位上的两个氢原子被位上的两个氢原子被烃基取代时才出现活性。烃基取代时才出现活性。不同的取代基,起效快慢不同的取代基,起效快慢和作用时间不同。和作用时间不同。第25页/共121页巴比妥类药物分类巴比妥类药物分类名称名称R R1 1R R2 2R R3 3X XpKpKa a作用作用时间时间用途用途苯巴比妥苯巴比妥-C-C2 2H H5 5-C-C6 6H H5 5H HOO7.4
15、7.4长长镇静、催眠、抗癫痫镇静、催眠、抗癫痫异戊巴比妥异戊巴比妥-C-C2 2H H5 5-(CH-(CH2 2)CH(CH)CH(CH3 3)2 2H HOO7.97.9中中镇静、催眠、麻醉前给药镇静、催眠、麻醉前给药环己巴比妥环己巴比妥-C-C2 2H H5 5H HOO7.57.5中中镇静、催眠镇静、催眠司可巴比妥司可巴比妥-CH-CH2 2-CH=CH-CH=CH2 2CH(CHCH(CH3 3)(CH)(CH2 2)2 2CHCH3 3H HOO7.97.9短短催眠、麻醉前给药催眠、麻醉前给药戊巴比妥戊巴比妥-C-C2 2H H5 5CH(CHCH(CH3 3)(CH)(CH2 2
16、)2 2CHCH3 3H HOO8.08.0短短催眠、麻醉前给药催眠、麻醉前给药海琐比妥海琐比妥-CH-CH3 3CHCH3 3OO8.48.4超短超短催眠、静脉麻醉药催眠、静脉麻醉药硫喷妥钠硫喷妥钠-C-C2 2H H5 5CH(CHCH(CH3 3)(CH)(CH2 2)2 2CHCH3 3H HS S7.67.6超短超短催眠、静脉麻醉药催眠、静脉麻醉药第26页/共121页巴比妥类药物副作用巴比妥类药物有巴比妥类药物有很强的中枢神经抑制作用并可延伸至呼吸中枢很强的中枢神经抑制作用并可延伸至呼吸中枢,且易产生耐受性和习惯性,并且服药后次日有头晕和疲倦等副且易产生耐受性和习惯性,并且服药后次日
17、有头晕和疲倦等副作用。作用。第27页/共121页(二)巴比妥类的构效关系与体内代谢 (Structure-Activity Relationships Structure-Activity Relationships and Metabolish of Barbituratesand Metabolish of Barbiturates)巴比妥类药物属于巴比妥类药物属于非特异性结构类型药物非特异性结构类型药物,其作,其作用强弱、快慢、作用时间主要取决于药物的理化用强弱、快慢、作用时间主要取决于药物的理化性质,与药物的性质,与药物的酸性解离常数酸性解离常数、油水分配系数油水分配系数和和代谢失活过
18、程代谢失活过程有关。有关。第28页/共121页1.酸性解离常数对药效的影响 巴比妥类药物以分子形式透过生物膜巴比妥类药物以分子形式透过生物膜,因而要求解离度小。,因而要求解离度小。巴比妥酸和巴比妥酸和5 5位单取代巴比妥具有较强的酸性,在生理位单取代巴比妥具有较强的酸性,在生理pH7.4pH7.4条件下,几乎全部电离,故口服时不易被吸收,吸条件下,几乎全部电离,故口服时不易被吸收,吸收后也不易透过血脑屏障进入大脑中枢,因此无镇静、催收后也不易透过血脑屏障进入大脑中枢,因此无镇静、催眠作用。眠作用。5,5-5,5-二取代或二取代或1,5,5-1,5,5-三取代巴比妥类药物,分子中只存在三取代巴比
19、妥类药物,分子中只存在内酰胺内酰胺-内酰亚胺互变结构,酸性减弱(内酰亚胺互变结构,酸性减弱(pKa=7-8pKa=7-8)在生)在生理理pH7.4pH7.4条件下,具有相当比例的分子态药物,不仅可以条件下,具有相当比例的分子态药物,不仅可以口服吸收,也易透过血脑屏障进入大脑中枢,产生镇静、口服吸收,也易透过血脑屏障进入大脑中枢,产生镇静、催眠作用。催眠作用。第29页/共121页 巴比妥类药物在巴比妥类药物在pH7.4pH7.4时解离状况时解离状况名称pKa分子态药物离子态药物巴比妥酸4.120.0599.955-苯基巴比妥酸3.750.0299.98苯巴比妥7.2943.7056.30海索比妥
20、8.4090.919.09第30页/共121页2.油水分配系数对药效的影响巴比妥类药物有一定的亲脂性才能穿透血脑屏障,到达作用部巴比妥类药物有一定的亲脂性才能穿透血脑屏障,到达作用部位,发挥镇静、催眠作用。因此,药物必须有一个适当的油水位,发挥镇静、催眠作用。因此,药物必须有一个适当的油水分配系数。分配系数。人的中枢神经系统人的中枢神经系统lglgP Pi i约为约为2.02.0。巴比妥类药物的。巴比妥类药物的lglgP P约为约为1.81.8。对巴比妥酸进行结构修饰对巴比妥酸进行结构修饰,可改变药物的油水分配系数。,可改变药物的油水分配系数。第31页/共121页巴比妥类药物的结构修饰5 5位
21、位C C上的修饰上的修饰NN上的修饰上的修饰2 2位碳上的位碳上的OO的修饰的修饰第32页/共121页5位C上的修饰C C5 5上必需有二个取代基,且其碳原子总数必须在上必需有二个取代基,且其碳原子总数必须在4 49 9之间,使之间,使lgPlgP保持一定比值,才有良好的镇静催眠作用。保持一定比值,才有良好的镇静催眠作用。当碳原子总数为当碳原子总数为4 4时,出现镇静催眠作用,时,出现镇静催眠作用,7 78 8时作用最强,大时作用最强,大于于9 9时作用下降甚至出现惊厥。时作用下降甚至出现惊厥。第33页/共121页N上的修饰若在若在5,55,5二取代巴比妥酸氮原子上引入甲基,其结果不仅二取代巴
22、比妥酸氮原子上引入甲基,其结果不仅降低降低了解离度了解离度,而且,而且增加了脂溶度增加了脂溶度。例如。例如海索比妥海索比妥,起效快,作用,起效快,作用时间短,属于超短时巴比妥类药物。时间短,属于超短时巴比妥类药物。若在二个氮原子上都引入甲基,则产生惊厥作用。若在二个氮原子上都引入甲基,则产生惊厥作用。第34页/共121页O上的修饰若若2 2位碳上的氧原子以其电子等排体位碳上的氧原子以其电子等排体硫硫取代,即为硫代巴比妥类,取代,即为硫代巴比妥类,虽然解离度增加,但是虽然解离度增加,但是脂溶性增加脂溶性增加。例如硫喷妥,起效快,作用时间短,属于例如硫喷妥,起效快,作用时间短,属于超短时超短时巴比
23、妥类药物。巴比妥类药物。第35页/共121页3.代谢过程对药效的影响巴比妥类药物的代谢方式主要是在肝脏的生物转化,其中包括巴比妥类药物的代谢方式主要是在肝脏的生物转化,其中包括5 5位取代基的氧化位取代基的氧化、氮上脱烷基氮上脱烷基、2 2位脱硫位脱硫、水解开环水解开环等。等。代谢结果使药物脂溶性下降,在脑内的浓度降低,失去镇静催代谢结果使药物脂溶性下降,在脑内的浓度降低,失去镇静催眠作用。眠作用。未经代谢的原形药物可自肾小管重吸收再发挥作用。未经代谢的原形药物可自肾小管重吸收再发挥作用。第36页/共121页5位取代基的氧化5 5位取代基的氧化位取代基的氧化是巴比妥类药物代谢的是巴比妥类药物代
24、谢的主要途主要途径径。根据。根据5 5位取代基氧化难易程度,位取代基氧化难易程度,作用时间不作用时间不同同。第37页/共121页水解开环第38页/共121页2位脱硫第39页/共121页氮上脱烷基氮上的脱烷基反应进行的比较缓慢,而有些脱氮上的脱烷基反应进行的比较缓慢,而有些脱烷基化产物排泄比较缓慢从而在治疗过程中产烷基化产物排泄比较缓慢从而在治疗过程中产生蓄积作用。生蓄积作用。第40页/共121页(三)巴比妥类药物的一般合成法 (Synthesis of Barbiturates Synthesis of Barbiturates)IIIIII第41页/共121页(四)巴比妥类药物的化学性质巴比
25、妥类药物为环酰脲类,分子中具有巴比妥类药物为环酰脲类,分子中具有二酰亚胺二酰亚胺结构,因而具结构,因而具有有弱酸性弱酸性、可水解性可水解性。第42页/共121页(1)巴比妥类分子呈弱酸性巴比妥类药物分子,存在两个内酰胺内酰亚胺互变异构质子,巴比妥类药物分子,存在两个内酰胺内酰亚胺互变异构质子,呈呈弱酸性弱酸性,能溶解于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐,但不,能溶解于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐,但不溶于碳酸氢钠。溶于碳酸氢钠。此类钠盐不稳定,易吸收空气中的二氧化碳而析出巴比妥类沉此类钠盐不稳定,易吸收空气中的二氧化碳而析出巴比妥类沉淀。淀。第43页/共121页(2)巴比妥类药物的可水解性巴比妥
26、类含有环酰脲,非常容易发生水解开环反巴比妥类含有环酰脲,非常容易发生水解开环反应,水解反应速度及产物与应,水解反应速度及产物与pHpH及温度有关。及温度有关。在低在低pHpH的溶液中比较稳定,随的溶液中比较稳定,随pHpH升高,水解反升高,水解反应加速。应加速。第44页/共121页苯巴比妥(PhenobarbitalPhenobarbital)化学名:化学名:5-5-乙基乙基-5-5-苯基苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)-2,4,6-(1H,3H,5H)-嘧啶三酮嘧啶三酮,又名,又名鲁米那鲁米那。5-Ethyl-5-phenyl-2,4,6-(1H,3H,5H)-5-Ethyl-5-ph
27、enyl-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinepyrimidinetrionetrione本品具有本品具有镇静、催眠、抗惊厥作用镇静、催眠、抗惊厥作用。临床用于。临床用于治疗治疗失眠、惊厥和癫痫大发作失眠、惊厥和癫痫大发作。第45页/共121页苯巴比妥的合成IIIIII第46页/共121页苯巴比妥的化学性质苯巴比妥呈苯巴比妥呈弱酸性弱酸性,能溶解于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠,能溶解于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐,但不溶于碳酸氢钠。盐,但不溶于碳酸氢钠。其钠盐水溶液与酸性药物接触或其钠盐水溶液与酸性药物接触或吸收空气中的吸收空气中的COCO2 2,可析出苯,可析出苯巴比妥沉
28、淀巴比妥沉淀。放置过久易产生放置过久易产生2-2-苯基丁酰脲沉淀,水解速率与温度有关。苯基丁酰脲沉淀,水解速率与温度有关。苯巴比妥钠通常制成粉针称为注射用苯巴比妥钠供药用,以免苯巴比妥钠通常制成粉针称为注射用苯巴比妥钠供药用,以免水解失效。水解失效。第47页/共121页三、其它类药物(MiscellaneousMiscellaneous)(一一)醛类醛类(二)(二)氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类(三)(三)喹唑酮类喹唑酮类第48页/共121页水合氯醛三氯乙醇活性前药第49页/共121页甲丙氨酯(眠尔通)主要用于治疗神经官能症的焦虑、紧张和失眠,主要用于治疗神经官能症的焦虑、紧张和失眠,也用于神经紧张
29、性头痛及眩晕症,由于作用较弱,也用于神经紧张性头痛及眩晕症,由于作用较弱,在抗焦虑症方面已逐渐为苯二氮卓类所取代。在抗焦虑症方面已逐渐为苯二氮卓类所取代。第50页/共121页甲喹酮镇静催眠作用出现快且持续时间长,用于神经衰镇静催眠作用出现快且持续时间长,用于神经衰弱、失眠和麻醉前给药。弱、失眠和麻醉前给药。第51页/共121页第二节 抗癫痫药(Antiepileptics)癫痫为大脑局部病灶神经元兴奋性过高,反复发生阵发性发电癫痫为大脑局部病灶神经元兴奋性过高,反复发生阵发性发电而引起的脑功能异常,具有而引起的脑功能异常,具有突发性、暂时性和反复发作突发性、暂时性和反复发作的特点。的特点。第5
30、2页/共121页国际癫痫发作分类法全身性发作全身性发作全身阵挛性发作全身阵挛性发作(大发作大发作)失神发作(小发作)失神发作(小发作)部分性发作部分性发作单纯部分性发作单纯部分性发作自主神经性发作自主神经性发作复杂部分性发作复杂部分性发作第53页/共121页抗癫痫药通过两条途径起作用1.1.防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电。防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电。2.2.提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病灶的兴奋扩散,防止提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病灶的兴奋扩散,防止癫痫发作。癫痫发作。第54页/共121页抗癫痫药用量抗癫痫药的治疗范围较小,要求达到非癫痫靶组织的药物浓度抗癫痫药的治疗
31、范围较小,要求达到非癫痫靶组织的药物浓度应尽可能低,相同血药浓度会引起不同的个体效应,给药个体应尽可能低,相同血药浓度会引起不同的个体效应,给药个体化就显得更为重要。化就显得更为重要。此外,在癫痫治疗中,联合用药很普遍,药物的相互作用会影此外,在癫痫治疗中,联合用药很普遍,药物的相互作用会影响药物的代谢速率及副作用等,应监测药物及其活性代谢物的响药物的代谢速率及副作用等,应监测药物及其活性代谢物的血浆浓度,以设计给药方案并预测药物的蓄积、成瘾性、毒副血浆浓度,以设计给药方案并预测药物的蓄积、成瘾性、毒副作用及药物相互作用等倾向。作用及药物相互作用等倾向。第55页/共121页抗癫痫药的分类一、巴
32、比妥类及其同型物一、巴比妥类及其同型物二、乙内酰脲类及其同型物二、乙内酰脲类及其同型物三、苯二氮卓类三、苯二氮卓类四、二苯并氮杂卓类四、二苯并氮杂卓类五、脂肪羧酸类五、脂肪羧酸类六、氨基酸类六、氨基酸类七、其它类型七、其它类型第56页/共121页一、巴比妥类及其同型物1.1.巴比妥类:苯巴比妥是巴比妥类:苯巴比妥是癫痫大发作癫痫大发作及局限性发及局限性发作的重要药物。作的重要药物。2.C2.C2 2去氧衍生物去氧衍生物第57页/共121页二、乙内酰脲类及其同型物生物电子等排第58页/共121页乙内酰脲类及其同型物作用机理抑制大脑皮层运动中枢,提高惊厥的阈值。第59页/共121页苯妥英钠(Phe
33、nytoin sodiumPhenytoin sodium)化学名:化学名:5 5,5 5二苯基乙内酰脲钠,或二苯基乙内酰脲钠,或5,5-5,5-二二苯基苯基-2,4-2,4-咪唑烷二酮钠盐,咪唑烷二酮钠盐,又名大伦丁钠。又名大伦丁钠。Sodium5,5-diphenylhydantoinateSodium5,5-diphenylhydantoinate第60页/共121页苯妥英钠的物理化学性质本品为白色粉末,易溶于水,有吸潮性。本品为白色粉末,易溶于水,有吸潮性。本品水溶液本品水溶液呈碱性呈碱性,露置,露置吸收空气中的吸收空气中的COCO2 2而而析出游离的苯妥英,析出游离的苯妥英,呈现混浊
34、呈现混浊。本品水溶液与碱加热可水解开环。本品水溶液与碱加热可水解开环。因本品及其水溶液都不稳定,应密闭保存或新因本品及其水溶液都不稳定,应密闭保存或新鲜配置。鲜配置。氨基二苯乙酸氨基二苯乙酸第61页/共121页苯妥英钠的体内代谢主要在肝脏代谢成无活性的主要在肝脏代谢成无活性的5 5对羟基苯基对羟基苯基5 5苯基苯妥英苯基苯妥英,与葡萄醛酸结合。也有,与葡萄醛酸结合。也有开环产物苯脲乙酸和开环产物苯脲乙酸和 氨基二苯乙酸生成。氨基二苯乙酸生成。本品本品t t1/21/2变异很大,需个体化给药。变异很大,需个体化给药。第62页/共121页苯妥英钠在体内作用本品口服吸收慢,静脉吸收快速。本品口服吸收
35、慢,静脉吸收快速。苯妥英钠至今仍为控制苯妥英钠至今仍为控制癫痫癫痫全身性发作及部分性发作的重要药全身性发作及部分性发作的重要药物。不能单独用于失神小发作,需与其他药物合用。物。不能单独用于失神小发作,需与其他药物合用。优点是比苯巴比妥镇静催眠作用小。优点是比苯巴比妥镇静催眠作用小。第63页/共121页三、苯二氮卓类1,41,4苯二氮卓类苯二氮卓类1,51,5苯二氮卓类苯二氮卓类第64页/共121页1,4苯二氮卓类具有镇静、催眠、抗焦虑作用的苯二氮卓类药物均有抗惊厥作具有镇静、催眠、抗焦虑作用的苯二氮卓类药物均有抗惊厥作用,地西泮、硝西泮、劳拉西泮等用于控制各种癫痫。用,地西泮、硝西泮、劳拉西泮
36、等用于控制各种癫痫。地西泮静脉注射是治疗癫痫持续状态的首选药。地西泮静脉注射是治疗癫痫持续状态的首选药。第65页/共121页 氯巴詹氯巴詹为氯巴詹为1,51,5苯二氮卓类,具有抗惊厥和抗焦苯二氮卓类,具有抗惊厥和抗焦虑作用,临床用于治疗对其它抗癫痫药无效的难虑作用,临床用于治疗对其它抗癫痫药无效的难治性癫痫。治性癫痫。第66页/共121页卡马西平(CarbamazepineCarbamazepine)化学名:化学名:5H-5H-二苯并二苯并b,fb,f氮杂卓氮杂卓-5-5-酰胺,别名酰胺咪酰胺,别名酰胺咪嗪。嗪。卡马西平为一种广谱的抗癫痫药,除对失神性发作无效卡马西平为一种广谱的抗癫痫药,除对
37、失神性发作无效外,对于其它类型的癫痫均有不同程度的疗效。外,对于其它类型的癫痫均有不同程度的疗效。5 511111010b bf f第67页/共121页卡马西平的体内代谢第68页/共121页五、脂肪羧酸类丙戊酸和丙戊酸钠为广谱抗癫痫药,主要适用丙戊酸和丙戊酸钠为广谱抗癫痫药,主要适用于大发作、肌阵挛发作和失神发作,对各型小于大发作、肌阵挛发作和失神发作,对各型小发作的效果更好。发作的效果更好。丙戊酰胺是一种广谱抗癫痫药,见效快,毒性丙戊酰胺是一种广谱抗癫痫药,见效快,毒性低,对各种癫痫有效。低,对各种癫痫有效。第69页/共121页加巴喷丁为为1-1-(甲氨基)环己烷乙酸,作用机理可能是(甲氨基
38、)环己烷乙酸,作用机理可能是抑制抑制GABAGABA的摄取,而导致的摄取,而导致GABAGABA水平增加。水平增加。第70页/共121页拉莫三嗪作用机理可能是通过抑制脑内兴奋性介质谷氨酸和天门冬氨酸的过量释放,产生抗癫痫作用。第71页/共121页第三节 精神障碍治疗药(Psychotric DrugsPsychotric Drugs)一、抗精神病药(抗精神分裂症药):主要用一、抗精神病药(抗精神分裂症药):主要用于各种精神分裂症。于各种精神分裂症。二、抗焦虑药:主要用于消除精神官能症的焦二、抗焦虑药:主要用于消除精神官能症的焦虑状态及改善睡眠。虑状态及改善睡眠。三、抗抑郁药:主要用于治疗情绪过
39、分低落的三、抗抑郁药:主要用于治疗情绪过分低落的情感障碍性疾病。情感障碍性疾病。四、抗躁狂药:主要用于治疗情绪过分高涨的四、抗躁狂药:主要用于治疗情绪过分高涨的情感障碍性疾病。情感障碍性疾病。第72页/共121页一、抗精神病药(Antipsychotic DrugsAntipsychotic Drugs)精神分裂症的精神分裂症的 病因是由于脑内多巴胺病因是由于脑内多巴胺(Dopamine,DADopamine,DA)系统的功能亢进,使得系统的功能亢进,使得脑部多脑部多巴胺过量、或者多巴胺受体超敏所致巴胺过量、或者多巴胺受体超敏所致。抗精神病药主要与阻断多巴胺受体有关。抗精神病药主要与阻断多巴胺
40、受体有关。多巴胺神经还和运动功能有关,因此抗精神病多巴胺神经还和运动功能有关,因此抗精神病药阻断多巴胺受体,也必然损伤运动功能,引药阻断多巴胺受体,也必然损伤运动功能,引起锥体外系反应和迟发性运动障碍。起锥体外系反应和迟发性运动障碍。第73页/共121页锥体外系副作用中枢神经系统中,多巴胺为抑制性递质,乙酰胆碱为兴奋性递中枢神经系统中,多巴胺为抑制性递质,乙酰胆碱为兴奋性递质。质。在正常情况下,在正常情况下,纹状体中多巴胺和乙酰胆碱之间保持平衡,从多巴胺和乙酰胆碱之间保持平衡,从而在维持锥体外系功能上起着重要的作用。而在维持锥体外系功能上起着重要的作用。当多巴胺含量减少,而乙酰胆碱含量不变,破
41、坏了多巴胺和乙当多巴胺含量减少,而乙酰胆碱含量不变,破坏了多巴胺和乙酰胆碱之间的平衡,导致肌张力亢进等运动障碍。酰胆碱之间的平衡,导致肌张力亢进等运动障碍。第74页/共121页抗精神病药的分类(一)吩噻嗪类(一)吩噻嗪类(二)噻吨类(二)噻吨类(硫杂蒽类)(硫杂蒽类)(三)丁酰苯类(三)丁酰苯类(四)二苯丁基哌啶(四)二苯丁基哌啶(五)苯酰胺类(五)苯酰胺类(六)二苯并二氮卓类和二苯并氧氮卓类(六)二苯并二氮卓类和二苯并氧氮卓类(七)抗精神病药新进展(七)抗精神病药新进展第75页/共121页(一)吩噻嗪类(PhenothiazinesPhenothiazines)第76页/共121页1.吩噻嗪
42、类的发展第77页/共121页23周注射一次 R1 R2N(CH3)2 COCH3 乙乙酰酰丙丙嗪嗪N(CH3)2 CF3 三三氟氟丙丙嗪嗪1045013第78页/共121页2.吩噻嗪类药物的构效关系吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物 多巴胺多巴胺吩噻嗪类的构象与多巴胺重叠吩噻嗪类的构象与多巴胺重叠吩噻嗪类药物与多巴胺受体结合,阻断多巴胺受吩噻嗪类药物与多巴胺受体结合,阻断多巴胺受体,从而产生抗精神病活性。体,从而产生抗精神病活性。第79页/共121页吩噻嗪类药物与受体间的相互作用19641964年,年,GordonGordon等用三点论学说加以说明。等用三点论学说加以说明。其中其中B B区的立体专属性最
43、高区的立体专属性最高,C C区次之区次之。第80页/共121页吩噻嗪类药物的化学结构修饰1.1.吩噻嗪环上取代吩噻嗪环上取代22位位取代能增强活性,作用强度取代能增强活性,作用强度与其吸电子性成正比与其吸电子性成正比,CFCF3 3ClOHClOH。2.2.烷基侧链的改变烷基侧链的改变吩噻嗪母核氮原子与侧链上碱性胺基之间相隔吩噻嗪母核氮原子与侧链上碱性胺基之间相隔3 3个碳原子个碳原子是此类药的基本结构。是此类药的基本结构。RR最好为最好为HH;当当R R取代,取代,左旋体的作用大于右旋体左旋体的作用大于右旋体。侧链末端的碱性基团以含侧链末端的碱性基团以含哌嗪侧链哌嗪侧链的作用较强。的作用较强
44、。3.3.吩噻嗪母核的改变吩噻嗪母核的改变 吩噻嗪环沿吩噻嗪环沿N-SN-S轴折叠。轴折叠。母核中硫和氮原子都可以用其电子等排体来取代母核中硫和氮原子都可以用其电子等排体来取代,硫原子,硫原子可用可用O,CHO,CH2 2,CH=CH,CH,CH=CH,CH2 2CHCH2 2 等取代。如硫原子等取代。如硫原子以以CHCH2 2CHCH2 2取代形成二苯并氮杂类具有很好的取代形成二苯并氮杂类具有很好的抗抑郁抗抑郁作作用,用,氮原子用氮原子用=C=C来取代,则形成硫杂蒽类抗精神病药来取代,则形成硫杂蒽类抗精神病药。第81页/共121页3.吩噻嗪类药物的合成第82页/共121页4.吩噻嗪类药物的稳
45、定性该类药物均均有吩噻嗪母核,为良好的电子给该类药物均均有吩噻嗪母核,为良好的电子给予体,易氧化。予体,易氧化。在空气中放置,渐变为红棕色,日光及重金属在空气中放置,渐变为红棕色,日光及重金属离子有催化作用离子有催化作用。遇氧化剂则被破坏。遇氧化剂则被破坏。第83页/共121页盐酸氯丙嗪(Chlorpromazine HydrochlorideChlorpromazine Hydrochloride)化学名:化学名:2-2-氯氯-N,N-N,N-二甲基二甲基-10H-10H-吩噻嗪吩噻嗪-10-10-丙胺盐酸盐,又名冬眠灵。丙胺盐酸盐,又名冬眠灵。2-Chloro-N,N-dimethyl-1
46、0H-2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothiazine-10-propanaminephenothiazine-10-propanaminehydrochloridehydrochloride治疗精神分裂症、躁狂症、人工冬眠。治疗精神分裂症、躁狂症、人工冬眠。第84页/共121页盐酸氯丙嗪的化学性质1.1.具有吩噻嗪结构,易氧化,在空气中或日光中放置,渐变为红具有吩噻嗪结构,易氧化,在空气中或日光中放置,渐变为红棕色。溶液中加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生棕色。溶液中加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素素C C等抗氧剂,均可阻止其变色。等抗氧剂,
47、均可阻止其变色。2.2.本品水溶液遇氧化剂时氧化变色。如加硝酸后即显红色,渐变本品水溶液遇氧化剂时氧化变色。如加硝酸后即显红色,渐变为淡黄色。与三氯化铁作用,显稳定红色。为淡黄色。与三氯化铁作用,显稳定红色。3.3.与苦味酸成盐,熔点与苦味酸成盐,熔点175175。第85页/共121页奋乃静(PerphenazinePerphenazine)化学名:化学名:4-(3-(2-4-(3-(2-氯氯-10H-10-10H-10-吩噻嗪基吩噻嗪基)丙基丙基)-)-1-1-哌嗪乙醇哌嗪乙醇4-(3-(2-Chloro-10H-phenothiazin-10-4-(3-(2-Chloro-10H-phen
48、othiazin-10-yl)propyl)-1-piperazineethanolyl)propyl)-1-piperazineethanol治疗精神分裂症、躁狂症,比氯丙嗪强治疗精神分裂症、躁狂症,比氯丙嗪强610610倍。倍。第86页/共121页奋乃静的化学性质1.1.本品具有本品具有吩噻嗪结构吩噻嗪结构,易,易氧化氧化。如在盐酸的酸性下,加热至如在盐酸的酸性下,加热至8080,加入过氧化氢数滴,即,加入过氧化氢数滴,即呈深红色,放置后,红色渐退去;加入浓硫酸,溶液呈品红色,呈深红色,放置后,红色渐退去;加入浓硫酸,溶液呈品红色,加热红色变深。加热红色变深。2.2.与苦味酸成盐,熔点与苦
49、味酸成盐,熔点246246。第87页/共121页(二)噻吨类(硫杂蒽类)(Thioxanthenes)氯普噻吨的抗精神病作用较弱而镇静催眠作用较氯丙嗪氯普噻吨的抗精神病作用较弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强,并有明显的抗抑郁和抗忧郁作用。强,并有明显的抗抑郁和抗忧郁作用。此类化合物的活性一般是顺式大于反式。此类化合物的活性一般是顺式大于反式。第88页/共121页(三)丁酰苯类(ButyrophenonesButyrophenones)广泛用于治疗急、慢性精神分裂症和躁狂症第89页/共121页丁酰苯类药物的构效关系所有的有效化合物在苯环的对位都为所所有的有效化合物在苯环的对位都为所氟氟取代。取代。酮基
50、若被硫酮基、烯基、苯氧基取代或还原,则抗酮基若被硫酮基、烯基、苯氧基取代或还原,则抗精神分裂作用减弱。精神分裂作用减弱。延长、缩短延长、缩短三个碳原子三个碳原子的侧链,或引入支链,都会的侧链,或引入支链,都会引起活性下降。引起活性下降。叔胺常结合于六元环叔胺常结合于六元环中,如哌啶、四氢吡啶、哌嗪,中,如哌啶、四氢吡啶、哌嗪,通常在环上的通常在环上的4 4位还有其它取代基。位还有其它取代基。第90页/共121页氟哌啶醇(HaloperidolHaloperidol)化学名:化学名:4-4-(4-4-4-(4-氯氯-苯基苯基)-4-)-4-羟基羟基-1-1-哌啶基哌啶基-1-(4-1-(4-氟苯