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1、1造血干细胞移植的历史S19621962年，年，GoodmanGoodman动物实验证实外周血中存在造血干细胞动物实验证实外周血中存在造血干细胞S19571957年，年，ThomasThomas首次骨髓移植治疗白血病首次骨髓移植治疗白血病S19851985年，年，JuttnerJuttner首次自体外周血干细胞移植治疗白血病首次自体外周血干细胞移植治疗白血病S19961996年，北京大学人民医院国内首例异基因外周血干细胞移植年，北京大学人民医院国内首例异基因外周血干细胞移植第1页/共31页2造血干细胞S特性：自我复制 进一步分化S来源：骨髓 外周血 脐带血第2页/共31页3 胸腺、淋巴结胸腺、
2、淋巴结 造血干细胞造血干细胞定向造血干细胞定向造血干细胞造血祖细胞（造血祖细胞（CFU-GEMMCFU-GEMM）CFU-L CFU-E CFU-L CFU-E CFU-GMCFU-GM CFU-MK CFU-MK CFU-G CFU-M CFU-G CFU-M 原淋原淋 原红原红 原粒原粒 原单原单 原巨原巨幼淋幼淋 早幼红早幼红 早幼粒早幼粒 幼单幼单 幼巨幼巨 中幼红中幼红 中幼粒中幼粒 颗粒巨颗粒巨大小淋巴大小淋巴 晚幼红晚幼红 晚幼粒晚幼粒 产板巨产板巨 网织红网织红 裸巨裸巨 淋巴淋巴 红细胞红细胞 粒细胞粒细胞 单核细胞单核细胞 血小血小板板CDCD3434+MNMNCC第3页/
3、共31页4造血干细胞分化红细胞红细胞-将氧气送到全身。将氧气送到全身。白细胞白细胞-免疫系统。免疫系统。血小板血小板-使血液凝固使血液凝固。第4页/共31页5造血干细胞的功能S人体的造血干细胞具有很强的再生能力。正常情况下，人体各种细胞每天都在不断新陈代谢，进行着生成、衰老、死亡的循环往复，失血或捐献造血干细胞后，可刺激骨髓加速造血。S造血干细胞的生长和破坏是保持平衡的，捐献后，1-2周内，血液中的各种血细胞即可恢复到正常水平。第5页/共31页6造血干细胞移植（HSCT）患者进行大剂量放化疗或其他免疫抑制剂等处理，清除患者体内的肿瘤细胞、恶性克隆细胞或异常造血干细胞，然后将别人或自体的造血干细
4、胞移植到体内，担负起造血作用，从而达到治疗的目的。第6页/共31页7造血干细胞移植的临床种类第7页/共31页8ASCT与Allo-SCT的比较 ASCTAllo-SCT自身干细胞正常供者无供者限制复发率低移植年龄放宽（70Y）长期无病生存率高移植相关死亡率低适应症广泛无GVHD移植并发症少移植后生活质量好无须体外净化复发率高供者来源受限需冷冻保存干细胞发生GVHD，并发症多见可能需体外净化移植相关死亡率高患者年龄受限 第8页/共31页9ASCT的比较 项目 骨髓移植 外周血干细胞移植 采集 需麻醉，采集麻烦 采集简单 造血恢复相对恢复较慢 恢复较快 ABO血型不合需进行处理 不需进行处理 抗白
5、血病作用 外周血干细胞移植优于骨髓移植 免疫性合并症 外周血干细胞移植发生多于骨髓移植 第9页/共31页10自体外周血造血干细胞移植（APBSCT）-自体造血干细胞移植的主要方法第10页/共31页11APBSCT适应症S急性白血病（CR）S恶性淋巴瘤（CR/PR）S多发性骨髓瘤S恶性实体瘤（对放/化疗敏感）S自身免疫性疾病第11页/共31页12APBSCT的特点S采集过程安全方便，可在门诊进行S可重复采集S采集物被肿瘤细胞污染几率小S移植后造血功能恢复快S患者痛苦小，移植后住院时间缩短，住院费用减少第12页/共31页13APBSCT的移植过程S第一阶段：干细胞的动员、采集、冷冻 与保存S第二阶
6、段：预处理（超大剂量放/化疗）S第三阶段：造血功能重建第13页/共31页14第一阶段：APBSCT的动员 在正常生理条件下，外周血干细胞量极少，不能满足移植的需要，G-CSF药物动员之后，加速骨髓造血干细胞的生成并释放到外周血中，可使外周血干细胞增加20-30倍。第14页/共31页15APBSCT的采集S采集细胞数（移植阈）MNC 68108/Kg CD34+2106/KgS如第一次采集细胞数数量不够，供者动员第6d，第7d进行第二次、第三次采集以满足移植采集的需要。第15页/共31页16APBSCT的体外净化S 物理学方法：微波加热（42-43）、光敏剂步化青（MC-540）S药物学方法：代
7、表性药物：4-羟环磷酰胺（4-HC）S免疫学方法：补体依赖的细胞毒法、免疫毒素依赖的细胞毒法、免疫物理法等。S生物学方法：体外培养第16页/共31页17APBSC的冷冻保存S温度：-80-80直接冻存采集物。S冷冻保存液 二甲基亚砜（DMSO）羟乙基淀粉（HES）TC199/1640培养液第17页/共31页18第二阶段：APBSCT的预处理S预处理目的 最大限度的杀伤体内残存的肿瘤细胞 为移植的干细胞留出空间，以便于其定位、增殖分化 免疫抑制S预处理方案（1）超大剂量化疗方案 （2）化疗+全身放疗方案第18页/共31页19ABMT/APBSCT抗癌药物的最大剂量(J of Clini and
8、Exp Med.Vol.176:607-613.1996)抗癌药物 标准量（mg/m2）耐受量 比率 限制因素 噻替哌 30 1125 17.5 粘膜、神经环磷酰胺 500 7500 15.0 心脏卡铂 400 2000 5.0 肝、肾足叶乙甙 300 2400 8.0 粘膜、肝脏卡氮芥 200 1200 6.0 肺、肝脏米托蒽醌 15 75 5.0 粘膜表阿霉素 60 210 3.5 粘膜紫杉醇 75 825 5.0 肺、肾第19页/共31页20第三阶段：APBSC的回输S回输方法：3842C水浴箱内迅速复温（1分钟），15分钟内输注完毕（60-70ml/袋）。S回输过程中常见副作用：恶心、
9、呕吐 血红蛋白尿 呼吸及心率加快 头痛第20页/共31页21第21页/共31页22移植后的支持治疗S无菌层流病房：100级（0.5um以上微粒100个/M2.min）S成分血制品输注：15-25Gy射线照射 S胃肠外营养：糖、脂肪、氨基酸、微量元素、维生素S应用抗生素：抗细菌及抗霉菌药物S造血生长因子：G-CSF、GM-CSF第22页/共31页23层流病房平面图示例 百级层流一室百级层流二室百级层流三室万级医办室万级缓冲一室万级缓冲二室一更室十万级医护卫生间干细胞分离室污物处理室千级缓冲三室 万级药浴室千级物品室待消毒物品打包室 医护人员通道家属探视通道缓冲楼道 十万级 患者家属探视通道第23
10、页/共31页24APBSCT的并发症S 贫血、出血倾向S 感染（细菌、霉菌、病毒）S 出血性膀胱炎 S 肝静脉闭塞症 第24页/共31页25并发症感染1.恢复早期（移植后数周）中性粒细胞减少，首次感染主要是细菌2.恢复中期（移植后2、3个月）中性粒细胞恢复，细菌、真菌感染得到控制，但肝脾念珠菌综合症高发、CMV、HBV、VZV感染增多3.恢复晚期（移植3月后）免疫恢复，感染危险性下降第25页/共31页26并发症感染1.保护性隔离：空气层流净化室2.抗微生物药物：胃肠道局部应用、全身性应用3.促进免疫恢复：细胞因子，如G-CSF、GM-CSF第26页/共31页27并发症肝静脉闭塞症SHVOD是一
11、种以肝内小静脉纤维性闭塞为主要病理改变的疾病。S自体造血干细胞移植中约为3%，死亡率为50%-70%；S防治：移植后2周内持续静脉滴注小剂量肝素（100-150u.kg-1.d-1），注意血小板的变化。第27页/共31页28问 题 近年来干细胞研究虽然进展迅速，应用也越来越广泛，但绝不是成熟的技术；到目前为止，只有一小部分进入临床应用，相当大的部分还处在研究中。如何评价干细胞的有效性安全性，以及如何控制HSCTHSCT的不良反应和降低其使用风险等问题，还需要进行长期的科学研究和论证。第28页/共31页29展 望 21 21 世纪将是干细胞生物治疗的时代 ,目前正在研究体外诱导人胚胎干细胞分化为造血干/祖细胞 ,如能实现“工厂化”可控制生产 HSPCHSPC（人类基因）,用于临床 HSCT HSCT 及基因治疗 ,可有效地控制 GVHDGVHD（移植物抗宿主病）和 GVL GVL（可控制性白血病效应）,这将是 HSCT HSCT 领域的一大飞跃。第29页/共31页30谢谢谢谢热爱生活 享受工作宽恕他人 善待自己第30页/共31页31感谢您的观看！第31页/共31页