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1、1.原癌基因、癌基因及其产物(1)原癌基因(proto-oncogene):正常细胞中存在的编码促进细胞生长的基因序列.(2)细胞癌基因(cellularoncogene):正常细胞中存在的与病毒癌基因相同的DNA序列,又称原癌基因.(3)癌基因(oncogene):由原癌基因衍生而来的具有转化细胞能力的基因.(一)癌基因(oncogene)第1页/共37页(4)原癌基因产物和正常功能:生长因子:VEGF、FGF、PDGF 信号转导蛋白:ras(GTP结合蛋白)核调节蛋白:myc(转录活化蛋白)细胞周期调节蛋白:cyclin、CDK (周期素依赖激酶)第2页/共37页第3页/共37页第4页/共
2、37页2 2、原癌基因的激活：(1)(1)激活方式:突变:基因结构改变,产生具有异常功 能的癌蛋白.基因过度表达:基因结构未变,由于调 节水平的改变所致.第5页/共37页(2)突变(mutation):点突变(point mutation):ras基因结肠癌、肺癌 染色体重排(chromosomal rearrangements):染色体易位、染色体倒转 基因扩增(amplification):N-myc神经母细胞瘤第6页/共37页第7页/共37页第8页/共37页主要癌基因,其活化方式和相关人类肿瘤 分类 原癌基因 活化机制 相关人类肿瘤 生长因子PDGF-链 sis 过度表达 星形细胞瘤,骨
3、肉瘤FGF hst-1 过度表达 胃癌 int-2 扩增 膀胱癌,乳腺癌生长因子受体EGF受体家族 erb-B1 过度表达 肺鳞癌 erb-B2 扩增 乳腺癌,胃癌 CSF-1受体 fms 点突变 白血病 ret 点突变 甲状腺癌第9页/共37页信号转导蛋白GTP结合蛋白 ras 点突变 肺癌,结肠癌 酪氨酸激酶 abl 易位 白血病核调节蛋白 转录活化因子 myc 易位 Burkitt淋巴瘤 N-myc 扩增 神经母细胞瘤细胞周期调节蛋白周期素 cyclinD 扩增 乳腺癌,肝癌 周期素依赖激酶 CDK4 扩增 黑色素瘤 分类 原癌基因 活化机制 相关人类肿瘤 主要癌基因主要癌基因,其活化方
4、式和相关人类肿瘤其活化方式和相关人类肿瘤 第10页/共37页主要抑癌基因和相关人类肿瘤主要抑癌基因和相关人类肿瘤 细胞表面 TGF-生长抑制 结肠癌 E-cadherin 细胞粘附 胃癌,乳腺癌浆膜下 NF-1 神经鞘瘤细胞骨架 NF-2 不明 神经鞘瘤,脑膜瘤胞浆 APC 抑制信号传导 胃癌,胰腺癌细胞核 Rb 调节细胞周期 骨肉瘤,乳腺癌 p53 大多数人类肿瘤 WT-1 核转录 肾母细胞瘤 p16 抑制CDK 胰腺癌,食管癌抑制ras信号传递调节细胞周期和调亡亚细胞定位 基因 功能 体细胞相关肿瘤第11页/共37页(3)癌基因产物引起细胞转化的机制:生长因子 生长因子受体 产生突变的信号
5、转导蛋白 转录因子 细胞周期调节因子改变第12页/共37页（二）肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)1.正常细胞内存在的编码抑制细胞生长的基因序列。第13页/共37页 2.常见肿瘤抑制基因:(1)Rb基因:功能调节细胞周期 失活受累细胞进入S期 持续增生 (2)p53基因:p53蛋白(野生型):核结合蛋白DNA修复 p53基因突变:细胞不能进入G1期和DNA 修复恶变.第14页/共37页正常p53 和突变p53基因作用第15页/共37页 NF-1:抑制ras信号传递 p16:调节细胞周期 APC:抑制细胞传导 WT-1:核转录(3)其它第16页/共37页 bcl-2:2:
6、抑制细胞凋亡 bax p53诱导细胞凋亡(三)凋亡调节基因和DNA的修复调节基因第17页/共37页 1.端粒:染色体末端的DNA重复序列，其长短与细胞寿命有关。2.端粒酶:使缩短的端粒得以恢复。体细胞:无端粒酶,复制50-70次。生殖细胞 恶性瘤细胞（四）端粒及端粒酶和肿瘤：端粒酶活性 复制能力很强第18页/共37页单个基因改变不能导致恶变几个癌基因激活两 个以上抑癌基因失活 凋亡调节基因改变DNA修复基因改变 （五）多步癌变的分子基础:恶性转化第19页/共37页MORPHOLOGICAPPEARANCEMOLECULARCHANGENormal epitheliumHyperprolifer
7、ative epitheliumEarly adenomaIntermediate adenomaLate adenomaCarcinomaLoss or mutation of APC locus on chromosome 5qLoss of DNA methylationMutation of ras geneon chromosome 12pLoss of tumor suppressoron chromosome 18qLoss of p53 gene on chromosome 17pMolecular model for the evolution of colorectal c
8、ancers through the adenoma-carcinoma sequence.(Based on studies of Fearon ER,Vogelstein B:A genetic model of colorectal carcinogenesis.Cell 61:759,1990.Copyright 1990,Cell Press.)第20页/共37页二、环境致癌因素与致癌机制（一）化学致癌因素 第21页/共37页 直接作用直接作用 易感人群易感人群 诱发的主要肿瘤诱发的主要肿瘤 烷化剂烷化剂 白血病白血病 氯乙烯氯乙烯 塑料工人塑料工人 肝血管肉瘤肝血管肉瘤 苯苯 白血
9、病白血病 砷砷 镍镍 炼镍工人炼镍工人 鼻癌、肺癌鼻癌、肺癌 铬铬 镉镉 接触者接触者化疗病人主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤橡胶工人染料工人矿工农药工人皮肤癌、肺癌和肝癌接触者鼻癌、肺癌前列腺癌、肾癌第22页/共37页主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤 间接作用间接作用 易感人群易感人群 诱发的主要肿瘤诱发的主要肿瘤 芳香胺 膀胱癌 石棉纤维 矿工多环芳烃 肺癌 胃癌亚硝胺 肝细胞性肝癌染料工人橡胶工人胸膜间皮瘤吸烟熏烤鱼肉亚硝酸盐污染食物黄曲霉毒素污染食物肝细胞性肝癌第23页/共37页INITIATION
10、MetabolicactivationDetoxificationExcretionElectrophilicIntermediatesBinding to DNA:Adduct formationDetoxificationDNArepairNormal cellCell deathPermanent DNA lesion:Initiated cellCell proliferation:Altered differentiationPRENEOPLASTIC CLONEProliferationAdditionalmutationsMALIGNANT NEOPLASMPROMOTIONFi
11、gure 8-42第24页/共37页（二）物理致癌因素1.离子辐射:x、射线染色体易位 点突变白血病.2.紫外线照射:皮肤癌第25页/共37页（三）病毒和细菌致癌 1.RNA致瘤病毒:HTLV-1淋巴瘤 HPV:生殖器区域鳞癌 EBV:淋巴瘤、鼻咽癌 HBV:肝细胞性肝癌 3.幽门螺杆菌:胃恶性淋巴瘤 2.DNA致瘤病毒:第26页/共37页第27页/共37页第28页/共37页三、影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制(一)遗传因素 1.常染色体显性遗传:肾母细胞瘤2.常染色体隐性遗传:Bloom综合症 易发生白血病.第29页/共37页3.作用(1)环境因素起协同作用，环境因素更为重要。(2)
12、对致癌因子易感性。(3)家族史:乳腺癌、胃肠癌、肝癌、白血病。第30页/共37页第31页/共37页1.肿瘤抗原:(1)特异性抗原 肿瘤胚胎抗原:AFP 肿瘤分化抗原:PSA（二)宿主对肿瘤的反应肿瘤免疫(2)相关抗原:第32页/共37页2.抗肿瘤免疫效应机制(1)细胞免疫为主:CTL:对抗病毒所致肿瘤作用明显.NKC:直接杀伤肿瘤细胞.M:在溶解瘤细胞中起主要作用.(2)体液免疫为辅:激活补体 介导NKC参加的ADCC.第33页/共37页第34页/共37页第35页/共37页3.免疫监视(1)免疫缺陷病人恶性肿瘤发病率(2)逃脱免疫监视因素:无或弱抗原性瘤细胞存活.MHC MHC表达,协同因子 肿瘤产物抑制免疫反应:TGF-细胞毒性T细胞凋亡瘤细胞避开攻击第36页/共37页感谢您的观看！第37页/共37页