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1、一、细胞周期概念细胞周期:指连续分裂的细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的整个序贯过程，它可分为4 个时相，即G1、S、G2 和M 期。第1页/共20页 细胞周期进程的实现有赖于各级调控因子对细胞周期精确而严密的调控，这些调控因子的核心是细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(Cyclin Dependent Kinase，CDK)CDK的正性调控因子细胞周期蛋白(Cyclin)CDK的负性调控因子细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂(CKI)第2页/共20页二、CDKs 与细胞周期调控MPF(M-phase promoting factor，M 期促发因子)：是M期细胞中的一些可诱导间期细胞提
2、前进入分裂期的因子，它遍存于所有真核生物的M 期细胞中。MPF的组成部分是：催化亚基CDK：量保持恒定，受Cyclin调节调节亚基Cyclin：在细胞周期的不同时相中周期性地积累与分解第3页/共20页 MPF=CDK2-cyclin A复合物左为催化亚基CDK2，右为调节亚基cyclin A，cyclin A的保守区插入到CDK2 的催化部位,并以氢键结合第4页/共20页MPF活性、Cdc13、Cdc2 的表达水平第5页/共20页CDK1的激活需要Thr14和Tyr15去磷酸化和Tyr161的磷酸化 第6页/共20页三、CDK的正性调控因子Cyclin Cyclin 作为蛋白激酶复合体的调节亚
3、基,对CDKs起正性调节作用。它们分别在细胞周期的不同时相中合成、积累，并与相应的CDK结合，激活CDK的蛋白激酶活性，从而调节细胞周期进程。各亚型cyclin D1-3，在不同细胞中的表达量不同，但具有相同的功效。第7页/共20页细胞在生长因子的刺激下，G1期cyclin D表达，并与CDK4、CDK6结合，使下游的蛋白质如Rb磷酸化，磷酸化的Rb释放出转录因子E2F，促进许多基因的转录，如编码cyclinE、A和CDK1的基因。第8页/共20页Cyclin的周期性变化第9页/共20页四、CDK的负性调控因子CKICKI：通过与Cyclin 对CDK的竞争性结合，拮抗Cyclin 的作用，从
4、而调节细胞周期的进程。CKI单独与CDK结合或与CDK-cyclin复合物结合以调节CDK活性第10页/共20页五、细胞周期的关卡调控 细胞关卡：检测早期细胞周期事件的顺利完成和细胞的完整性，并在细胞周期进展过程中对DNA损伤或其它事件产生延迟反应的细胞监控系统称为细胞关卡，由感受异常事件的感受器、信号传导通路和效应器构成，主要包括G1/S关卡S期关卡G2/M关卡中-后期关卡（纺锤体组装检验点）：第11页/共20页四个主要的检验点第12页/共20页ATM（ataxia telangiectasia-mutated gene）ATM：是与DNA损伤检验有关的一个重要基因，它编码一个蛋白激酶，结合
5、在损伤的DNA上，能将某些蛋白磷酸化，中断细胞周期。其信号通路有两条：激活Chk1，抑制M-CDK的活性 激活Chk2，抑制G1-S期CDK的活性 第13页/共20页ATM蛋白参与G1/S、S期、G2/M 的关卡调控第14页/共20页P21cip1除能抑制CDK的激酶活性，使细胞G1 期阻滞不进入S期，还能与DNA聚合酶的辅助因子PCNA（proliferating cell nuclear antigen）结合，直接抑制DNA的合成。第15页/共20页p53 基因活化引起靶基因p21 转录，使细胞阻滞在G1 期；p53 蛋白水平增加,细胞停滞在G2 M期泛素（Ub)能通过共价键与cyclin
6、B 形成耦合物而被蛋白酶水解,使细胞由中期进入后期第16页/共20页Rb 基因是人类研究的第一个抑癌基因，去磷酸化Rb 与促进细胞分裂的某些转录因子(E2F，CAB-1 蛋白等)结合，转录因子活性被抑制，细胞周期停滞于G1 期；cyclinD/CDK 4等激酶复合体使Rb 磷酸化失活,失活的Rb 释放E2F 等转录因子，促使细胞进入S 期。第17页/共20页p16 特异性结合CDK4从而抑制cyclinD-CDK4 的活性，P16 蛋白可阻止Rb 的磷酸化，从而调节细胞周期，阻滞G1 S 期的转变。p27 可与cyclinE-CDK2、cyclinA-CDK2、cyclinD-CDK4 复合物结合抑制其对底物的磷酸化作用，使细胞不能发生G1 S 期的转换，停滞于G1期。第18页/共20页CDK、cyclin、CKI对细胞周期的调控第19页/共20页感谢您的观看！第20页/共20页