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1、关于恶唑烷酮类抗菌药的临床使用第1页，讲稿共53张，创作于星期日2一、一、噁唑噁唑烷酮类抗菌药烷酮类抗菌药（oxazolidinone）全新的化学结构全新的化学结构 噁噁唑烷酮类抗菌药物是继唑烷酮类抗菌药物是继磺胺类磺胺类和和喹诺酮喹诺酮类类之后，新上市的一种结构全新的化学合成抗之后，新上市的一种结构全新的化学合成抗菌药物，有独特的作用机理和良好的抗菌活性，菌药物，有独特的作用机理和良好的抗菌活性，其抗菌谱覆盖了革兰阳性球菌，被认为是解决其抗菌谱覆盖了革兰阳性球菌，被认为是解决革兰阳性菌多药耐药的革兰阳性菌多药耐药的新方向新方向和和新希望。新希望。第2页，讲稿共53张，创作于星期日3二、利奈唑
2、胺的化学结构二、利奈唑胺的化学结构噁唑烷酮噁唑烷酮噁唑烷酮噁唑烷酮5-5-次甲次甲基乙酰胺基乙酰胺3-3-氟苯氟苯-4-4-吗吗啉啉第3页，讲稿共53张，创作于星期日4全面覆盖革兰阳性菌全面覆盖革兰阳性菌-金葡菌金葡菌/肠球菌肠球菌/链球菌链球菌1 1 体体体体外外外外研研研研究究究究和和和和临临临临床床床床应应应应用用用用结结结结果果果果均均均均已已已已证证证证实实实实，利利利利奈奈奈奈唑唑唑唑胺胺胺胺对对对对下下下下列列列列绝绝绝绝大大大大多多多多数数数数致致致致病病病病菌菌菌菌显显显显示示示示出抗菌活性出抗菌活性出抗菌活性出抗菌活性下下下下列列列列菌菌菌菌株株株株MICMICMICMIC
3、90909090至至至至少少少少低低低低于于于于或或或或等等等等于于于于利利利利奈奈奈奈唑胺的敏感范围唑胺的敏感范围唑胺的敏感范围唑胺的敏感范围屎肠球菌（仅指屎肠球菌（仅指屎肠球菌（仅指屎肠球菌（仅指VREVREVREVRE菌株）菌株）菌株）菌株）粪肠球菌（包括粪肠球菌（包括粪肠球菌（包括粪肠球菌（包括VREVREVREVRE菌株）菌株）菌株）菌株）金黄色葡萄球菌（包括金黄色葡萄球菌（包括金黄色葡萄球菌（包括金黄色葡萄球菌（包括MRSAMRSAMRSAMRSA）屎肠球菌（万古霉素敏感菌株）屎肠球菌（万古霉素敏感菌株）屎肠球菌（万古霉素敏感菌株）屎肠球菌（万古霉素敏感菌株）无乳链球菌无乳链球菌无
4、乳链球菌无乳链球菌表皮葡萄球菌（表皮葡萄球菌（表皮葡萄球菌（表皮葡萄球菌（MRSAMRSAMRSAMRSA）肺炎链球菌（包括多重耐药菌株肺炎链球菌（包括多重耐药菌株肺炎链球菌（包括多重耐药菌株肺炎链球菌（包括多重耐药菌株MDRSPMDRSPMDRSPMDRSP*）嗜血葡萄球菌嗜血葡萄球菌嗜血葡萄球菌嗜血葡萄球菌化脓性链球菌化脓性链球菌化脓性链球菌化脓性链球菌草绿色链球菌草绿色链球菌草绿色链球菌草绿色链球菌 多重耐药肺炎链球菌（多重耐药肺炎链球菌（多重耐药肺炎链球菌（多重耐药肺炎链球菌（MDRSPMDRSP）：）：）：）：对下列对下列对下列对下列2 2种或更多种抗生素耐药的菌株，包括青霉素、第二
5、代头孢菌素、大环内酯类、四环素和种或更多种抗生素耐药的菌株，包括青霉素、第二代头孢菌素、大环内酯类、四环素和种或更多种抗生素耐药的菌株，包括青霉素、第二代头孢菌素、大环内酯类、四环素和种或更多种抗生素耐药的菌株，包括青霉素、第二代头孢菌素、大环内酯类、四环素和SMZ/TMPSMZ/TMP。1.1.斯沃说明书。斯沃说明书。斯沃说明书。斯沃说明书。第4页，讲稿共53张，创作于星期日叶酸代谢叶酸代谢甲氧苄氨嘧啶甲氧苄氨嘧啶磺胺药物磺胺药物细胞壁细胞壁50s50s核糖体抑制剂核糖体抑制剂大环内酯类大环内酯类林可霉素林可霉素链阳性菌素类链阳性菌素类THFADHFA细胞壁合成细胞壁合成糖肽类糖肽类-内酰胺
6、类内酰胺类磷霉素类磷霉素类喹诺酮类喹诺酮类DNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶/促旋酶促旋酶 对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸30s30s核糖体抑制剂核糖体抑制剂四环族类四环族类(包括替加环素包括替加环素)氨基糖苷类氨基糖苷类DNADNARibosomes 核糖体核糖体细胞膜细胞膜Neu.Science 1992;257:1064.三、利奈唑胺的作用机制三、利奈唑胺的作用机制v与敏感细菌与敏感细菌50S50S核糖体亚单位结合，阻碍细菌的蛋白质合成核糖体亚单位结合，阻碍细菌的蛋白质合成利奈唑胺利奈唑胺第5页，讲稿共53张，创作于星期日6利奈唑胺的作用机理利奈唑胺的作用机理肽类产物肽类产物肽类产物肽类产物起始
7、因子起始因子起始因子起始因子mRNAmRNA30S&30S&mRNAmRNAfMettRNAfMettRNA70S70S起始复合物起始复合物起始复合物起始复合物延长因子延长因子延长因子延长因子50S50S30S30S夫西地酸夫西地酸林可酰胺类林可酰胺类大环内酯类大环内酯类四环素四环素氯霉素氯霉素氨基糖苷类氨基糖苷类普那霉素普那霉素噁唑烷酮类噁唑烷酮类噁唑烷酮类噁唑烷酮类终止终止终止终止延伸循环延伸循环延伸循环延伸循环利奈唑胺利奈唑胺第6页，讲稿共53张，创作于星期日7 利奈唑胺抑制蛋白质合成，与50S亚基的23S亚基结合而阻止阻止70S70S核糖体复合物核糖体复合物的形成的形成，从，从而妨碍蛋
8、白质合成的起始阶段起始阶段。因为它的早期作用，是其独特的结合位置为蛋白质合成的核糖体装配阶段装配阶段，因此与其他类别的抗菌药物就没有交叉耐药性。利奈唑胺的作用机理利奈唑胺的作用机理第7页，讲稿共53张，创作于星期日81.Wunderink R,et al.Chest.2003;124:178997.1.Wunderink R,et al.Chest.2003;124:178997.P=P=NS NS临床治愈率临床治愈率临床治愈率临床治愈率 (%)(%)P=P=NS NSP P 0.01 0.01(221/417)(221/417)(202/387)(202/387)(47/92)(47/92)
9、(39/90)(39/90)(22/62)(22/62)所有患者所有患者所有患者所有患者金葡菌肺炎金葡菌肺炎金葡菌肺炎金葡菌肺炎MRSAMRSA肺炎肺炎肺炎肺炎两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示1 1(36/61)(36/61)利奈唑胺治疗院内利奈唑胺治疗院内MRSA肺炎的疗效显著优于肺炎的疗效显著优于万古霉素万古霉素第8页，讲稿共53张，创作于星期日9利奈唑胺治疗院内利奈唑胺治疗院内MRSA肺炎的疗效显著优于肺炎的疗效显著优于万古霉素万古霉素1.Wunderink R,et al.C
10、hest.2003;124:178997.1.Wunderink R,et al.Chest.2003;124:178997.两项随机双盲革兰阳性球菌院内肺炎研究的回顾性分两项随机双盲革兰阳性球菌院内肺炎研究的回顾性分两项随机双盲革兰阳性球菌院内肺炎研究的回顾性分两项随机双盲革兰阳性球菌院内肺炎研究的回顾性分析结果显示析结果显示析结果显示析结果显示1 1临床治愈率临床治愈率临床治愈率临床治愈率(%)(%)P P 0.01 0.01(36/61)(36/61)(22/62)(22/62)MRSAMRSA肺炎肺炎肺炎肺炎第9页，讲稿共53张，创作于星期日10P=0.025P=0.025利奈唑胺（斯
11、沃）治疗院内利奈唑胺（斯沃）治疗院内MRSA肺炎患者肺炎患者的生存率显著高于万古霉素的生存率显著高于万古霉素两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示1 11.Wunderink R,et al.Chest.2003;124:178997.1.Wunderink R,et al.Chest.2003;124:178997.17%7%80.0%63.5%第10页，讲稿共53张，创作于星期日111.Kollef MH,et al.Intensive Care Med.2004;30:38894.1
12、.Kollef MH,et al.Intensive Care Med.2004;30:38894.治疗治疗MRSA所致所致VAP的临床治愈率的临床治愈率两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示1 1 1 1万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素P P=0.07=0.07P P=0.02=0.02P P=0.06=0.06(n=434)(n=434)(n=214)(n=214)(n=179)(n=179)(n=70)(n=70)P P=0.01=0.01斯沃斯沃斯沃斯沃第11页，讲稿共53张，创作
13、于星期日12与替考拉宁比较，治疗ICU中革兰阳性菌肺炎Cepeda JA,et al.J Antimicrob Chemother.2004;53:34555.Cepeda JA,et al.J Antimicrob Chemother.2004;53:34555.P=NSP=NSP=0.002(71/90)(67/92)(49/70)(45/68)(23/45)(8/43)第12页，讲稿共53张，创作于星期日13临床疗效差异的原因之一临床疗效差异的原因之一 PK/PD的差异的差异万古霉素：万古霉素：万古霉素：万古霉素：肺组织浓度低于血清浓度（肺组织浓度低于血清浓度（肺组织浓度低于血清浓度（肺
14、组织浓度低于血清浓度（n=30n=30）1 1小时小时小时小时 9.6mg/ug VS 40.6mg/L 9.6mg/ug VS 40.6mg/L 穿透率穿透率穿透率穿透率(%)(%)24%24%12 12小时小时小时小时 2.8mg/ug VS 6.7mg/L 2.8mg/ug VS 6.7mg/L 穿透率穿透率穿透率穿透率(%)(%)42%42%利奈唑胺：利奈唑胺：利奈唑胺：利奈唑胺：肺泡上皮衬液（肺泡上皮衬液（肺泡上皮衬液（肺泡上皮衬液（ELFELF）高于血浆浓度（）高于血浆浓度（）高于血浆浓度（）高于血浆浓度（n=25n=25）4 4小时小时小时小时 64.3ug/ml VS 7.3u
15、g/ml 64.3ug/ml VS 7.3ug/ml 穿透率穿透率穿透率穿透率(%)(%)880%880%12 12小时小时小时小时 24.3ug/ml VS 7.6ug/ml 24.3ug/ml VS 7.6ug/ml 穿透率穿透率穿透率穿透率(%)(%)320%320%1.Wunderink R,et al.Chest.2003;124:178997.1.Wunderink R,et al.Chest.2003;124:178997.第13页，讲稿共53张，创作于星期日14VAPVAP患者上皮细胞表面衬液患者上皮细胞表面衬液患者上皮细胞表面衬液患者上皮细胞表面衬液(ELF)(ELF)(EL
16、F)(ELF)浓度浓度浓度浓度1.Boselli E,et al.Crit Care Med.1.Boselli E,et al.Crit Care Med.2005;33:15291533.2005;33:15291533.2.Lamer C,et al.Antimicrob Agents 2.Lamer C,et al.Antimicrob Agents Chemother.1993;37:2816.Chemother.1993;37:2816.ELF:ELF:上皮细胞衬液上皮细胞衬液上皮细胞衬液上皮细胞衬液;ND:;ND:没有资料没有资料没有资料没有资料*在每个患者进行剂量调整以达到血清
17、谷浓度在在每个患者进行剂量调整以达到血清谷浓度在在每个患者进行剂量调整以达到血清谷浓度在在每个患者进行剂量调整以达到血清谷浓度在1520 mg/L1520 mg/L利奈唑胺利奈唑胺*1万古霉素万古霉素*2 穿透穿透(%)10018 ELF 平均浓度平均浓度(g/mL)ND4.5 ELF峰浓度峰浓度(mg/L)14.4ND ELF 谷浓度谷浓度(mg/L)2.6ND临床疗效差异的原因之一临床疗效差异的原因之一 PK/PD的差异的差异第14页，讲稿共53张，创作于星期日151.Honeybourne D,et al.J Antimicrob Chemother.2003;51:14314 and
18、erratum 2003;52;536.2.Gee T,et al.Antimicrob Agents Chemother.2001;45:18436.3.Lovering AC,et al.J Antimicrob Chemother.2002;50:737.4.Pfizer Inc.,data on file.5.Gendjar SR,et al.ASN/ISN WCN 2001,Abstract 2205.5.Gendjar SR,et al.abstract.Proceedings of the ASN/ISN World Congress of Nephrology.October
19、1317,2001;San Francisco,CA.Abstract 2205.组织组织组织组织/体液体液体液体液利奈唑胺给药剂量利奈唑胺给药剂量利奈唑胺给药剂量利奈唑胺给药剂量药物浓度药物浓度药物浓度药物浓度 (mg/L)(mg/L)血浆血浆血浆血浆/血清血清血清血清 组织组织组织组织/体液体液体液体液穿透率穿透率穿透率穿透率(%)(%)上皮细胞衬液上皮细胞衬液上皮细胞衬液上皮细胞衬液1 1600 mg q12h PO 600 mg q12h PO（6 6剂）剂）剂）剂）13.413.425.125.1200200炎性水泡液炎性水泡液炎性水泡液炎性水泡液2 2600 mg q12h PO
20、600 mg q12h PO（5 5剂）剂）剂）剂）18.318.316.416.4104104骨骨骨骨3 3600 mg q12h IV 600 mg q12h IV（2 2剂）剂）剂）剂）15.815.88.68.66060肌肉肌肉肌肉肌肉3 3600 mg q12h IV 600 mg q12h IV（2 2剂）剂）剂）剂）15.815.813.413.49494脑脊液脑脊液脑脊液脑脊液4 410mg/kg10mg/kg（600mg600mg）IVIV（4545剂）剂）剂）剂）10.310.37.57.57171腹膜透析液腹膜透析液腹膜透析液腹膜透析液5 5600 mg PO 600 m
21、g PO（1 1剂）剂）剂）剂）11.211.26.96.96161*健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。利奈唑胺强大的体液和组织穿透性利奈唑胺强大的体液和组织穿透性临床疗效差异的原因之一临床疗效差异的原因之一 PK/PD的差异的差异第15页，讲稿共53张，创作于星期日16给药时间给药时间给药时间给药时间平均浓度平均浓度平均浓度平均浓度比例比例比例比例 (肺组织浓度肺组织浓度肺组织浓度肺组织浓
22、度/血清浓度血清浓度血清浓度血清浓度)血清浓度血清浓度血清浓度血清浓度(mg/L)(mg/L)肺组织浓度肺组织浓度肺组织浓度肺组织浓度(mg/kg)(mg/kg)1 1小时小时小时小时40.58 40.58 9.61 9.61 0.24 0.24 2 2小时小时小时小时20.04 20.04 5.71 5.71 0.29 0.29 3434小时小时小时小时12.30 12.30 4.17 4.17 0.35 0.35 6 6小时小时小时小时6.87 6.87 2.44 2.44 0.36 0.36 1212小时小时小时小时6.74 6.74 2.77 2.77 0.41 0.41 1.M cr
23、uciani et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.1996;38:865869.1.M cruciani et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.1996;38:865869.万古霉素在肺组织的药物浓度万古霉素在肺组织的药物浓度远低于血清浓度远低于血清浓度第16页，讲稿共53张，创作于星期日17利奈唑胺在利奈唑胺在ELF中的浓度中的浓度MIC90抑制抑制90细菌生长的最低药物浓度细菌生长的最低药物浓度上皮内液上皮内液血浆血浆金葡菌金葡菌肺炎链球菌肺炎链球菌末剂给药后时间（小时）末剂给药后时间（小
24、时）平平均均浓浓度度（g/mL）Conte JE Jr,Golden JA,Kipps J,Zurlinden E.Antimicrob Agents Chemother.2002;46:14751480.利奈唑胺（斯沃）在血浆及肺上皮衬液（利奈唑胺（斯沃）在血浆及肺上皮衬液（利奈唑胺（斯沃）在血浆及肺上皮衬液（利奈唑胺（斯沃）在血浆及肺上皮衬液（ELFELF）中的半衰期接近）中的半衰期接近）中的半衰期接近）中的半衰期接近7 7小时，小时，小时，小时，在在在在1212小时的给药间期内药物浓度始终高于小时的给药间期内药物浓度始终高于小时的给药间期内药物浓度始终高于小时的给药间期内药物浓度始终高于
25、MICMIC9090第17页，讲稿共53张，创作于星期日18CrucianiM,Gatti GazzariniL,et a l.Penetration of vancomycininto human lung tissue.J Antimicrob Chemother,1996,35(5):8651.关于万古霉素治疗的药效、剂量、监测、给药方关于万古霉素治疗的药效、剂量、监测、给药方式以及药物的毒性，以往一直存在争议。式以及药物的毒性，以往一直存在争议。Cruciani等人等人1996年报道：对于敏感葡萄球菌引年报道：对于敏感葡萄球菌引起的肺炎，起的肺炎，1小时静脉滴注万古霉素小时静脉滴注万古
26、霉素1g，肺内药物浓肺内药物浓度持续超过度持续超过MIC的时间的时间12小时小时。临床疗效差异的原因之二临床疗效差异的原因之二万古霉素的临床困惑万古霉素的临床困惑第18页，讲稿共53张，创作于星期日19Goldstein FW,Kitzis M D.Vancomycin resistant Staphylococcus sureus:no apocalypse now.Clin Microbiol Infect,2003,9(8)7612.Goldstain和和Kitzis等最近提到，以标准剂量的等最近提到，以标准剂量的万古霉素（万古霉素（1g每日每日2次）治疗，次）治疗，仍有仍有40%的的病
27、人血药浓度达不到有效浓度病人血药浓度达不到有效浓度。由于万古霉。由于万古霉素在上皮细胞液内的浓度素在上皮细胞液内的浓度未超过血浆浓度未超过血浆浓度的的20%，因此可以肯定万古霉素在肺组织中，因此可以肯定万古霉素在肺组织中的浓度非常低。的浓度非常低。临床疗效差异的原因之二临床疗效差异的原因之二万古霉素的临床困惑万古霉素的临床困惑第19页，讲稿共53张，创作于星期日20Ariza J,Pujol M,Cabo J,et al.Vancomycin in surgical infections due to methicilin resistant Staphylococcus sureus wit
28、h heterogenous resistance to vancomycin.Lancet,1999,353(9164):1587.3.3.在多种状况下尤其是治疗肺部感染时万古霉素的临床效在多种状况下尤其是治疗肺部感染时万古霉素的临床效在多种状况下尤其是治疗肺部感染时万古霉素的临床效在多种状况下尤其是治疗肺部感染时万古霉素的临床效果不佳的可能原因为：果不佳的可能原因为：果不佳的可能原因为：果不佳的可能原因为：万古霉素和一些广泛使用的抗生素，如氨基糖苷类、万古霉素和一些广泛使用的抗生素，如氨基糖苷类、万古霉素和一些广泛使用的抗生素，如氨基糖苷类、万古霉素和一些广泛使用的抗生素，如氨基糖苷类、内
29、酰胺类等合用时呈内酰胺类等合用时呈拮抗作用拮抗作用。由于万古霉素特异组织渗透性有限，故在治疗局部菌量高由于万古霉素特异组织渗透性有限，故在治疗局部菌量高由于万古霉素特异组织渗透性有限，故在治疗局部菌量高由于万古霉素特异组织渗透性有限，故在治疗局部菌量高的病变如脓肿等时，其的病变如脓肿等时，其的病变如脓肿等时，其的病变如脓肿等时，其疗效降低疗效降低疗效降低疗效降低。而异体植入如而异体植入如而异体植入如而异体植入如导管导管导管导管也可以也可以也可以也可以降低万古霉素的活性降低万古霉素的活性，尤其，尤其，尤其，尤其在治疗在治疗在治疗在治疗GISAGISA感染时，而去除植入物则可提高其疗效。感染时，而
30、去除植入物则可提高其疗效。感染时，而去除植入物则可提高其疗效。感染时，而去除植入物则可提高其疗效。Goldstein FW,Kitzis MD.Vancomycin resistant Staphylococcus sureus:no apocalypse now.Clin Microbiol Infect,2003,9(8)761临床疗效差异的原因之二临床疗效差异的原因之二万古霉素的临床困惑万古霉素的临床困惑第20页，讲稿共53张，创作于星期日21利奈唑胺地位利奈唑胺地位：ATS/IDSA 2005 年治疗年治疗指南：经验性治疗医院获得性肺炎指南：经验性治疗医院获得性肺炎1 1 HAP/VA
31、P/HCAPHAP/VAP/HCAP是是是是否否否否多重耐药的危险因素多重耐药的危险因素多重耐药的危险因素多重耐药的危险因素（先前用过抗生素及住院）（先前用过抗生素及住院）（先前用过抗生素及住院）（先前用过抗生素及住院）广谱抗生素广谱抗生素广谱抗生素广谱抗生素:抗假单胞菌的第三或第四代头胞菌素抗假单胞菌的第三或第四代头胞菌素抗假单胞菌的第三或第四代头胞菌素抗假单胞菌的第三或第四代头胞菌素 抗假单胞菌的碳青酶烯类抗假单胞菌的碳青酶烯类抗假单胞菌的碳青酶烯类抗假单胞菌的碳青酶烯类 内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类/内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 联合：氟喹诺酮类或氨基糖苷
32、类联合：氟喹诺酮类或氨基糖苷类联合：氟喹诺酮类或氨基糖苷类联合：氟喹诺酮类或氨基糖苷类 利奈唑胺利奈唑胺利奈唑胺利奈唑胺或万古霉素或万古霉素或万古霉素或万古霉素*相对窄谱抗生素相对窄谱抗生素相对窄谱抗生素相对窄谱抗生素:头胞曲松头胞曲松头胞曲松头胞曲松 第三或第四代喹诺酮类第三或第四代喹诺酮类第三或第四代喹诺酮类第三或第四代喹诺酮类 氨卞西林氨卞西林氨卞西林氨卞西林/舒巴坦舒巴坦舒巴坦舒巴坦 厄他培南厄他培南厄他培南厄他培南 HAP:HAP:医院获得性肺炎医院获得性肺炎医院获得性肺炎医院获得性肺炎;VAP:;VAP:呼吸机相关性肺炎呼吸机相关性肺炎呼吸机相关性肺炎呼吸机相关性肺炎;HCAP:;
33、HCAP:医护相关性肺炎医护相关性肺炎医护相关性肺炎医护相关性肺炎*如果有如果有如果有如果有MRSAMRSA危险因素或者当地发生率很高危险因素或者当地发生率很高危险因素或者当地发生率很高危险因素或者当地发生率很高1.ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388416.1.ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388416.第21页，讲稿共53张，创作于星期日22Weigelt J,et al.Antimicrob Agents Chemother.2005;49:22606.Weigelt J,
34、et al.Antimicrob Agents Chemother.2005;49:22606.P=NSP=NSP=0.033P=0.033P=0.023P=0.023P=0.022P=0.022(439/476)(439/476)(402/454)(402/454)(314/338)(314/338)(436/462)(436/462)(394/436)(394/436)(287/326)(287/326)(312/330)(312/330)(278/310)(278/310)与万古霉素比较，治疗复杂性皮肤与万古霉素比较，治疗复杂性皮肤/皮肤皮肤软组织感染软组织感染*（cSSTI）*治愈随访
35、时结果治愈随访时结果治愈随访时结果治愈随访时结果第22页，讲稿共53张，创作于星期日23P=0.002P=0.002P 0.0001P 0.0001(125/176)(125/176)(102/185)(102/185)(124/140)(124/140)(97/145)(97/145)Weigelt J,et al.Antimicrob Agents Chemother.2005;49:22606.Weigelt J,et al.Antimicrob Agents Chemother.2005;49:22606.治疗治疗MRSA所致复杂性皮肤所致复杂性皮肤/皮肤软组织感皮肤软组织感染（染（c
36、SSTI）的细菌清除率）的细菌清除率第23页，讲稿共53张，创作于星期日24P=0.0073P=0.0073P=0.0022P=0.0022P=NSP=NS(41/49)(41/49)(28/49)(28/49)(26/30)(26/30)(8/9)(8/9)(5/9)(5/9)(14/29)(14/29)Weigelt J,et al.Am J Surg.2004;188:7606.Weigelt J,et al.Am J Surg.2004;188:7606.*数据为大型试验的一个亚组数据为大型试验的一个亚组数据为大型试验的一个亚组数据为大型试验的一个亚组.ME:ME:微生物学可评估疗效微
37、生物学可评估疗效微生物学可评估疗效微生物学可评估疗效 利奈唑胺治疗手术部位感染的微生物清除利奈唑胺治疗手术部位感染的微生物清除率显著优于万古霉素率显著优于万古霉素*第24页，讲稿共53张，创作于星期日25原因之一原因之一PK中中分布容积分布容积的的差异差异*健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关药代动力学参数药代动力学参数药代动力学参数药代动力学参数结果结果结果结果口服生物利用度口服生物利用度口服生物利
38、用度口服生物利用度100%100%摄入食物摄入食物摄入食物摄入食物对药时曲线下面积（对药时曲线下面积（对药时曲线下面积（对药时曲线下面积（AUCAUC）无显著影响）无显著影响）无显著影响）无显著影响分布容积分布容积分布容积分布容积所有体液，所有体液，所有体液，所有体液，4050L4050L剂型剂型剂型剂型注射液注射液注射液注射液/片剂片剂片剂片剂分布分布分布分布快速分布于灌注良好的组织快速分布于灌注良好的组织快速分布于灌注良好的组织快速分布于灌注良好的组织 蛋白结合率蛋白结合率蛋白结合率蛋白结合率约为约为约为约为3131，呈非浓度依赖性，呈非浓度依赖性，呈非浓度依赖性，呈非浓度依赖性斯沃斯沃斯
39、沃斯沃(利奈唑胺利奈唑胺利奈唑胺利奈唑胺)产品特性概述。产品特性概述。产品特性概述。产品特性概述。New York,NY:Pfizer Inc;August 2005.New York,NY:Pfizer Inc;August 2005.第25页，讲稿共53张，创作于星期日26万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素替考拉宁替考拉宁替考拉宁替考拉宁治疗浓度治疗浓度范围范围2040 g/ml（峰浓）（峰浓）510 g/ml（谷浓）（谷浓）550 g/ml Tmax输注结束时输注结束时肌注肌注 24 hrCmax500mg IV，33 g/ml（6hr后降至后降至2.8 g/ml）肌注肌注200mg，7.
40、1 g/ml IV 200mg，20.7 g/ml F腹腔内给药腹腔内给药38%肌注肌注9092%，腹腔，腹腔7081.5%蛋白结合率蛋白结合率3055%；终末肾衰期；终末肾衰期18%90%分布分布广泛迅速；虽脑脊液浓度不恒定，广泛迅速；虽脑脊液浓度不恒定，但炎症时浓度明显增加；但炎症时浓度明显增加；可进入乳汁可进入乳汁在胆囊壁、骨关节滑液中分布良好；在胆囊壁、骨关节滑液中分布良好；脑脊液中难以透入；脑脊液中难以透入；腹腔液中不恒定；乳汁中分布不清腹腔液中不恒定；乳汁中分布不清分布容积分布容积0.21.25 L/kg，50KG=16 L1.13 L/kg，50KG=5.5 L肾清除率肾清除率1
41、.091.37 ml/kg/分分 40100%肾排泄肾排泄 7.611.8 ml/kg/分分 4258%肾排泄肾排泄T1/2 46 hr90157 hr，肾功能不全时延至，肾功能不全时延至102347 hr透析透析不可透析，但有报导腹透可清除不可透析，但有报导腹透可清除部分部分不可透析不可透析万古霉素与替考拉宁药代动力学特点万古霉素与替考拉宁药代动力学特点第26页，讲稿共53张，创作于星期日271.Honeybourne D,et al.J Antimicrob Chemother.2003;51:14314 and erratum 2003;52;536.2.Gee T,et al.Anti
42、microb Agents Chemother.2001;45:18436.3.Lovering AC,et al.J Antimicrob Chemother.2002;50:737.4.Pfizer Inc.,data on file.5.Gendjar SR,et al.ASN/ISN WCN 2001,Abstract 2205.5.Gendjar SR,et al.abstract.Proceedings of the ASN/ISN World Congress of Nephrology.October 1317,2001;San Francisco,CA.Abstract 22
43、05.组织组织组织组织/体液体液体液体液利奈唑胺给药剂量利奈唑胺给药剂量利奈唑胺给药剂量利奈唑胺给药剂量药物浓度药物浓度药物浓度药物浓度 (mg/L)(mg/L)血浆血浆血浆血浆/血清血清血清血清 组织组织组织组织/体液体液体液体液穿透率穿透率穿透率穿透率(%)(%)上皮细胞衬液上皮细胞衬液上皮细胞衬液上皮细胞衬液1 1600 mg q12h PO 600 mg q12h PO（6 6剂）剂）剂）剂）13.413.425.125.1200200炎性水泡液炎性水泡液炎性水泡液炎性水泡液2 2600 mg q12h PO 600 mg q12h PO（5 5剂）剂）剂）剂）18.318.316.4
44、16.4104104骨骨骨骨3 3600 mg q12h IV 600 mg q12h IV（2 2剂）剂）剂）剂）15.815.88.68.66060肌肉肌肉肌肉肌肉3 3600 mg q12h IV 600 mg q12h IV（2 2剂）剂）剂）剂）15.815.813.413.49494脑脊液脑脊液脑脊液脑脊液4 410mg/kg10mg/kg（600mg600mg）IVIV（4545剂）剂）剂）剂）10.310.37.57.57171腹膜透析液腹膜透析液腹膜透析液腹膜透析液5 5600 mg PO(1600 mg PO(1剂剂剂剂)11.211.26.96.96161*健康人药代动力
45、学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。原因之一原因之一PK中组织穿透性的中组织穿透性的差异差异利奈唑胺强大的体液和组织穿透性利奈唑胺强大的体液和组织穿透性第27页，讲稿共53张，创作于星期日28利奈唑胺的水泡液浓度利奈唑胺的水泡液浓度MIC90抑制抑制90细菌生长的最低药物浓度细菌生长的最低药物浓度水疱液（炎症）水疱液（炎症）血浆血浆金葡菌金葡菌化脓性葡萄球菌化脓性葡萄球菌末剂给药后时间（小时）末剂给药后时间
46、（小时）MRSA亚亚组组Gee T,Ellis R,Marshall G,et al.Antimicrob Agents Chemother.2001;45:184346利奈唑胺（斯沃）对革兰阳性菌的血浆浓度和利奈唑胺（斯沃）对革兰阳性菌的血浆浓度和利奈唑胺（斯沃）对革兰阳性菌的血浆浓度和利奈唑胺（斯沃）对革兰阳性菌的血浆浓度和MICMIC9090第28页，讲稿共53张，创作于星期日290246810腹泻腹泻头痛头痛恶心恶心呕吐呕吐失眠失眠便秘便秘皮疹皮疹头晕头晕发热发热发生率发生率(%)斯斯沃沃所有对照药所有对照药 对照药包括头孢泊肟酯对照药包括头孢泊肟酯对照药包括头孢泊肟酯对照药包括头孢泊
47、肟酯200mg po q12h200mg po q12h、头孢曲松、头孢曲松、头孢曲松、头孢曲松 iv 1g q12hiv 1g q12h、克拉霉素、克拉霉素、克拉霉素、克拉霉素250mg po q12h250mg po q12h、双氯西林、双氯西林、双氯西林、双氯西林 500mg po q6h500mg po q6h、苯唑西林苯唑西林苯唑西林苯唑西林2g iv q6h2g iv q6h和万古霉素和万古霉素和万古霉素和万古霉素1 1g iv q12hg iv q12h良好的耐受性良好的耐受性 II期和III期临床试验中发生率 2%的不良事件，并与对照药*比较斯沃斯沃斯沃斯沃(利奈唑胺利奈唑胺利
48、奈唑胺利奈唑胺)产品特性概述。产品特性概述。产品特性概述。产品特性概述。New York,NY:Pfizer Inc;August 2005.New York,NY:Pfizer Inc;August 2005.第29页，讲稿共53张，创作于星期日30l l最常见的治疗相关性不良反应包括：最常见的治疗相关性不良反应包括：最常见的治疗相关性不良反应包括：最常见的治疗相关性不良反应包括：腹泻（腹泻（2.8%-11.0%）恶心（恶心（恶心（恶心（3.4%-9.6%）头痛（头痛（头痛（头痛（0.5%-11.3%）85%85%的不良事件为轻至中度的不良事件为轻至中度的不良事件为轻至中度的不良事件为轻至中
49、度 单胺氧化酶抑制剂：单胺氧化酶抑制剂：单胺氧化酶抑制剂：单胺氧化酶抑制剂：可逆性非选择性单胺氧化酶抑制剂可逆性非选择性单胺氧化酶抑制剂可逆性非选择性单胺氧化酶抑制剂可逆性非选择性单胺氧化酶抑制剂 当患者给予利奈唑胺和当患者给予利奈唑胺和当患者给予利奈唑胺和当患者给予利奈唑胺和100mg30%30%）l l儿童患者儿童患者儿童患者儿童患者1 1:按按按按mg/kgmg/kg计计计计算算算算给给给给药药药药剂剂剂剂量量量量，除除除除新新新新生生生生儿儿儿儿清清清清除除除除率率率率较较较较快快快快外外外外，其其其其药药药药代代代代动动动动力力力力学学学学特特特特点点点点相似相似相似相似 1212岁
50、患儿给药剂量应为岁患儿给药剂量应为岁患儿给药剂量应为岁患儿给药剂量应为10mg/kg10mg/kg，q8hq8h*血液透析将清除给药剂量的血液透析将清除给药剂量的血液透析将清除给药剂量的血液透析将清除给药剂量的3030药物，血透结束后给药药物，血透结束后给药药物，血透结束后给药药物，血透结束后给药 轻中度肝功能受损；严重肝功能受损尚未研究轻中度肝功能受损；严重肝功能受损尚未研究轻中度肝功能受损；严重肝功能受损尚未研究轻中度肝功能受损；严重肝功能受损尚未研究特殊人群药代动力学特点特殊人群药代动力学特点1.1.斯沃斯沃斯沃斯沃(利奈唑胺利奈唑胺利奈唑胺利奈唑胺)产品特性概述。产品特性概述。产品特性