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1、内容1、MPN分类的演变2、MPN发病机制3、MPN诊治的难点4、MPN疾病的转归5、MPN治疗的前景第1页/共33页MPN分类的演变(9)第2页/共33页MPN分类84个方面改变:MPD MPN MCD（mast cell disease as an）MPN PDGFRA,PDGRRB or FGFR1基因异常 eosinophilia JAK2V617F AK2 exon 12 mutations 作为PV,ET,PMF诊断指标 MPL mutations第3页/共33页MPN诊断依据临床表现细胞数激素（EPO水平）骨髓形态学突变基因第4页/共33页PV9第5页/共33页ET9第6页/共3
2、3页PMF9第7页/共33页Diagnostic strategy for BCR-ABL1 negative MPN第8页/共33页MPN中突变基因(29)第9页/共33页MPN中突变基因3四类:(i)改变信号转导通路(JAK2,MPL)(ii)改变剪接体(SF3B1,SRSF2)(iii)改变表观遗传学(TET2,EZH2,ASXL1,SUZ12)(iv)改变癌基因(P53,N-RAS,K-RAS)注：JAK2 V617F（2005）ET（1934）JAK2-12 exon（2007）PV（1892）MPL（2006）PMF（1879）第10页/共33页诊断MPN具有特异性的突变基因JAK
3、2第14外显子突变JAK2第12外显子突变MPL突变第11页/共33页JAK2突变9 JAK2第14外显子突变JAK2第12外显子突变第1849核苷酸G T涉及第536-547位氨基酸常见于N542-E543第617密码子缬氨酸 苯丙氨酸表达JAK2 V617F细胞持续增殖激活JAK2-STAT通路第515密码子色氨酸 亮氨酸第1544核苷酸G TMPL第10外显子突变JAK2突变MPL突变第12页/共33页第13页/共33页JAK2V617F为何产生不同的疾病类型74种学说：A.突变发生于不同的造血干细胞B.个体的异质性C.剂量模型：高JAK2V617F活性 .PV 低JAK2V617F活性
4、 ET 高而持久的JAK2V617F活性.PMFD.The pre JAK2 mutation events hypothesis第14页/共33页23Figure 2.Overlaps in molecular lesions.Other mutations include:MPL,JAK2-exon 12,TET2,ASXL1,LNK,CBL,EZH2,SOCSs,IDHs,p53,NRAS,NF1,IKZF1,RUNX1,and RB.第15页/共33页MPN基因突变频率91.95%PV,50%-60%ET 或PMF患者表达JAK2V6172.JAK2V617F阴性的PV患者,大多数存在
5、第12外显子突变，占PV 患者总数的3%3.有约10的健康人群也存在低水平的JAK2V617F阳性（23）4.MPL主要见于JAK2V617F阴性的患者，发生于4%的ET,11%PMF.PV患者不表达。有突变基本可诊断MPN 无突变不一定就不是MPN无JAK2基因突变基本可以排除PV 第16页/共33页第17页/共33页JAK2V617F,Exon12-JAK2 and MPLW515K/L联合检测可对大部分MPN诊断第18页/共33页突变基因阴性的患者要排除继发因素PV:低氧环境 心肺疾病 营养性贫血治疗恢复期（EPO水平）ET:创伤 缺铁 感染 骨髓抑制后恢复期第19页/共33页JAK2基
6、因检测相关问题131.标本类型：外周血或骨髓2.标本抗凝：EDTA优于肝素3.时间限制：血标本要在24-48小时内处理 DNA可以在1周内处理4.定量V617F在外周血比提纯的粒细胞低15%5.即使粒缺的患者，外周血与骨髓标本对JAK2基因定量也没有明显的差异。6.mRNA较DNA检测更加敏感和特异（16）第20页/共33页JAK2 mutations do not significantly alter HSPC compartment size or in vitro behavior in PV and ET patients but predominantly exert their
7、effects in later myeloid differentiation compartments 与对照相比，JAK2 mutations在干、祖细胞中表达水平增加，但对其扩增作用不大，而在髓系分化中，对其扩增作用明显。Effects of the JAK2 mutation on the hematopoietic stem and progenitor compartment in human myeloproliferative neoplasms 33第21页/共33页1.A total of 179 cases were analyzed for the JAK2 muta
8、tion.Among them,cytogenetic data were available for 97 cases45 of 106 JAK2+and 52 of 73 JAK22.cytogenetic abnormalitiesincluding 20q,trisomy 9,13q,trisomy 8,and others35 JAK2+者细胞遗传学异常发生率高于JAK2者第22页/共33页在MPN发展的后期细胞遗传学异常发生率增高第23页/共33页JAK2 V617F突变对预后意义第24页/共33页基因突变对MPN临床表现的影响1.PV JAK2V617F阳性者 年纪较大，三系均增
9、高2.PV Exon12-JAK2阳性者（JAK2V617F常阴性）较年轻,低EPO水平，病初只有红细胞增多3.ET或PMF MPL阳性患者 年纪较大，女性多见，白细胞和血小板高，而Hb水平较低 4.TET2 更易贫血（小于10g/L）（25）5.ASXL1 预后差 （25）第25页/共33页JAK2V617F突变基因与疾病预后关系1.ET PV PMF 中JAK2V617F表达量递增2.ET 和 PV:JAK2V617F表达高者，预后差（9-43，45;2-26,28）脾肿大明显,易发展为骨纤3.PMF:表达低者，预后差（9-46，47;2-29,30）第26页/共33页MPN治疗 12JA
10、K2 inhibition:INCB018424INCB018424有疗效，但持续时间短暂。第27页/共33页MethodsOn the basis of a nationwide MPN cohort(N=11,039),we conducted a nested case-control study,including 162 patients(153 and nine with subsequent AML and MDS diagnosis,respectively)and 242 matched controls.We obtained clinical and MPN treatm
11、ent data for all patients.MPN治疗与预后第28页/共33页治疗与MPN预后的关系（转白）34第29页/共33页MPN在10年内转白的风险 34PV:5%-10%ET:2%-5%PMF:8%-20%25%患者未行任何治疗而转白MPN 转为 AML 后的中位生存时间：3个月第30页/共33页小结1、MPN发病机制的研究，使其诊断水平也从形态学进入到细胞遗传学，分子生学水平。2、JAK2V617F基因的发现，不仅提高了MPN 诊断的准确率，还具有疾病预后判断意义，也为研究类似于格列卫的新靶向治疗药物奠定了基础。3、MPN不同疾病类型之间既有联系，又有明显的区别，它们既可能是同一机制作用下，疾病发展不同阶段的表现，也可能是不同机制作用下，表现出的不同临床表现和细胞遗传学表现。4、MPN治疗目前并无突破性的进展，针对JAK2V617F基因突变，研制靶向药物，是目前最有希望的新药研制方向。第31页/共33页谢谢大家！欢迎指导！第32页/共33页感谢您的观看！第33页/共33页