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1、关于恩度联合放射治疗胸部肿瘤第1页，讲稿共57张，创作于星期日一、研究背景一、研究背景一、研究背景一、研究背景 第2页，讲稿共57张，创作于星期日血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.肿肿瘤瘤细细胞胞的的十十大大基基本本特特征征第3页，讲稿共57张，创作于星期日 肿瘤血管生成肿瘤血管生成n肿瘤无新生血管时，直径很少超过2 mm-3 mm，其生长处于休眠状态。n当肿瘤原发灶或转移灶长大到一定
2、程度，氧及营养供应和代谢产物的排出就出现不足。n一旦血管长入肿瘤，供给肿瘤组织营养和氧的方式由周边弥散变为血液灌注，其代谢产物也能被及时彻底清除。n肿瘤血管不仅为肿瘤提供营养和氧，运走代谢产物，还决定肿瘤的病理生理、生长、侵袭、转移和对各种治疗的反应。血管生成是肿瘤生长转移和血管生成是肿瘤生长转移和治疗反应中最基本因素治疗反应中最基本因素第4页，讲稿共57张，创作于星期日5180019711983&19891787最初描述血管生成byDrJohnHunter里程碑的发表:JudahFolkman提出肿瘤生长是血管生成依赖的2一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿
3、瘤进展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF31990s血管生成理论的进展历程Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4Terman分离提纯VEGFR251.Ferrara.Nat Rev Cancer 2002;2.Folkman.NEJM 1971;3.Senger,et al.Science 1983;4.Ferrara and Henzel.Biochem Biophys Res Commun 1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.Shows Oncog
4、ene,6(9)(1991),p.1677第5页，讲稿共57张，创作于星期日“饿死肿瘤疗法饿死肿瘤疗法”理论提出者理论提出者哈佛医学院儿童医院医疗中心外科研究室主任哈佛医学院儿童医院医疗中心外科研究室主任1994 1994 年发现血管抑素年发现血管抑素 Angiostatin,1997 年发现内皮抑素年发现内皮抑素 EndostatinJudah Folkman教授教授 抗血管生成治疗抗血管生成治疗第6页，讲稿共57张，创作于星期日血管正常化理论Jain博士荣获ASCO 2012年度肿瘤科学奖第7页，讲稿共57张，创作于星期日抗血管生成：重塑肿瘤血管回归正常v抗血管生成治疗能重新恢复肿瘤血管生
5、成的平衡，改建肿瘤紊乱的血管抗血管生成治疗能重新恢复肿瘤血管生成的平衡，改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压的作用。由于改造了肿瘤微环境，间质压力，提高局部氧分压的作用。由于改造了肿瘤微环境，将大大将大大提高抗肿瘤联合治疗的效应提高抗肿瘤联合治疗的效应.JainRK.NatureMed,2001,7(9):987-989JainRK.Tamingvesselstotreatcancer.SciAm.2008Jan;298(1):56-63.第8页，讲稿共57张，创作于星
6、期日氧效应与氧增强比（OER）3.03.0血运好的组织2.02.01.01.00.00.05 5101015152020100100静脉动脉空气纯氧放射敏感性氧分压（kPa）GrayLH.BritishJournalofRadiology,1953,26:638第9页，讲稿共57张，创作于星期日JainJain的理论的理论vJain 提出抗血管生成具有改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压。第10页，讲稿共57张，创作于星期日放疗后肿瘤组织的改变放疗后肿瘤组织的改变 抗血管生成类药物抗肿瘤机理抗血管生成类药物抗肿瘤机理 v肿瘤细胞
7、凋亡肿瘤细胞凋亡v血管内皮细胞凋亡血管内皮细胞凋亡vVEGFVEGF等各种细胞因子的等各种细胞因子的表达表达v乏氧与再氧合乏氧与再氧合v肿瘤血管再生肿瘤血管再生v肿瘤微环境改变肿瘤微环境改变放疗联合抗血管生成治疗的基础?v抑制血管内皮细胞抑制血管内皮细胞v抑制抑制VEGFVEGF等各种细胞因等各种细胞因子的表达子的表达v提高氧分压提高氧分压v血管正常化血管正常化v改善肿瘤微环境改善肿瘤微环境第11页，讲稿共57张，创作于星期日抗血管生成治疗能增敏肿瘤血管内皮细胞抗血管生成治疗能增敏肿瘤血管内皮细胞1.辐射可诱导肿瘤细胞辐射可诱导肿瘤细胞VEGF的表达，的表达，VEGF一方面促进血管内皮一方面促
8、进血管内皮细胞增殖，另一方面对辐射造成的损伤有保护作用。因此，抗细胞增殖，另一方面对辐射造成的损伤有保护作用。因此，抗血管生成既可以抑制内皮细胞增殖又可以削弱内皮细胞的保护血管生成既可以抑制内皮细胞增殖又可以削弱内皮细胞的保护机制，从而增强对内皮细胞的杀伤。机制，从而增强对内皮细胞的杀伤。2.辐射本身也可以杀伤内皮细胞，两者联合可以发挥协同作用，进一辐射本身也可以杀伤内皮细胞，两者联合可以发挥协同作用，进一步引起肿瘤血管内皮细胞的凋亡。步引起肿瘤血管内皮细胞的凋亡。vIInt J Radiat Oncol Biol Phys.2007 March 1;67(3):870878.vnt J Ra
9、diat Oncol,Biol,Phys.2010,76:574-582vLung Cancer.2011 May;72(2):165-71.第12页，讲稿共57张，创作于星期日抗血管生成是放疗更好的补充。是放疗联合治疗的最佳伙伴之一。第13页，讲稿共57张，创作于星期日二、恩度联合放射治疗胸部肿瘤二、恩度联合放射治疗胸部肿瘤二、恩度联合放射治疗胸部肿瘤二、恩度联合放射治疗胸部肿瘤第14页，讲稿共57张，创作于星期日v1997年发现于年发现于Folkman实验室，是一种动物体内天然存在的蛋白实验室，是一种动物体内天然存在的蛋白v含有含有184个氨基酸，分子量为个氨基酸，分子量为20KDv具有强
10、烈抑制血管生成的作用，几乎无毒性具有强烈抑制血管生成的作用，几乎无毒性v2006年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（恩度、恩度、Endostar）成功上市）成功上市更高活性的内皮抑素：恩度Endostatin Endostar耐酸(pH2.5)、耐热(100oC)溶解度高:15mg/ml非常稳定:18月x4oC（注射液）NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.Endostar更高活性更高活性第15页，讲稿共57张，创作于星期日恩度治疗NSC
11、LC的 期临床NSCLC初治或复治初治或复治493例例PS 0-2期期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-16 7.5mg/m2+NS 250ml IV gttd1d2,3,4d5d1-14d21随随机机分分组组NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰剂安慰剂(NS 3.5ml)+NS 250ml IV gtt全国全国 24 个中心。个中心。随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验初治：复治初治：复治=2：1试验组：对照组试验组：对照组=2：1CDDP30mg/m2d1-14第16页，讲稿
12、共57张，创作于星期日两组患者生存Kaplan-Meier曲线试验组中位生存期延长了试验组中位生存期延长了5 5个月（个月（14.9 14.9 月月VS 9.9 VS 9.9 月月,延长延长 5.0 5.0 月，月，P P 0.0001 0.0001），1 1年生存率提高年生存率提高31.29%(31.29%(P P 0.0001)21+12第20页，讲稿共57张，创作于星期日恩度联合放射治疗非小细胞肺癌vInt J Radiat Oncol Biol Phys.2011 恩度改善乏氧联合放疗治疗非小细胞肺癌恩度改善乏氧联合放疗治疗非小细胞肺癌第21页，讲稿共57张，创作于星期日v乏氧显像和乏
13、氧显像和HIF-1同时阳同时阳性的性的NSCLC初治患者（初治患者（50例）例）v年龄年龄75岁；岁；v卡氏评分卡氏评分70分分v肝肾功能正常，无其它明显器肝肾功能正常，无其它明显器质性病变者和放化疗禁忌症者质性病变者和放化疗禁忌症者v临床分期为临床分期为-期，无远期，无远处转移处转移随机随机1:1v主要终点为ORR（CR+PR），v次要终点为局部控制率、生存率安全性联合组单放组v2007年3月-2009年3月vInt J Radiat Oncol Biol Phys.2011 恩度联合放射治疗非小细胞肺癌第22页，讲稿共57张，创作于星期日vInt J Radiat Oncol Biol P
14、hys.2011 恩度联合放射治疗非小细胞肺癌第23页，讲稿共57张，创作于星期日联合组联合组单放组单放组1ylocalcontrolrates(%)78.98.468.17.82ylocalcontrolrates(%)63.67.243.45.7OS(M)21.10.9716.50.95N=25N=25vInt J Radiat Oncol Biol Phys.2011 恩度联合放射治疗非小细胞肺癌第24页，讲稿共57张，创作于星期日PhaseI/IItrialofrecombinanthumanendostatinincombinationwithconcurrentchemo-radi
15、otherapyinthepatientswithstageIIInon-small-celllungcancerAuthors:Ming Chen1,Yong Bao2,Fang Peng2,Qi C.Zhou2,Zhong Hua Yu3,Jian Cheng Li4,Zhi Bin Cheng5,Long Chen6,Xiao Hu2,Yuan Y.Chen1,Jin Wang1,Hong Lian Ma1 1Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou/CHINA,2Sun Yat-Sen University Cancer Center,and State Ke
16、y Laboratory of Oncology in South China,Guangzhou/CHINA,3The Affiliated Hospital of Guangdong Medical College,Zhanjiang/CHINA,4Fujian Provincial Tumor Hospital,Fuzhou/CHINA,5The Fifth Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University,Zhuhai/CHINA,6The Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical Univers
17、ity,Nanning/CHINA浙江省肿瘤医院陈明等 Ming Chen,J Thorac Oncol.2013 Nov;8(suppl 2):S410-S411恩度与同步化放疗联合治疗恩度与同步化放疗联合治疗III期期NSCLC的临床试验的临床试验第25页，讲稿共57张，创作于星期日恩度联合放射治疗非小细胞肺癌RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.ClinicalTrials：NCT 01218594第26页，讲稿共57张，创作于星期日研究设计RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.第27页，讲稿共57张，创作于星期日入组病
18、人入组患者(n=48)男/女38/10年龄55(3572)PS0/121/27体重5/5%21/27a/B8/40鳞癌26腺及其他22RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.83%的患者是的患者是IIIB期，期，65%的患者已经的患者已经N3期期第28页，讲稿共57张，创作于星期日生存情况重组人血管内皮抑素联合同步化放疗治疗局部晚期重组人血管内皮抑素联合同步化放疗治疗局部晚期NSCLC安全可行，且表现出可观的生存安全可行，且表现出可观的生存率和局部控制率。率和局部控制率。RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.PFS：中位：中位9
19、.9个月个月OS：中位：中位24个月个月1Ylocalcontrol75%2Ylocalcontrol67%3Ylocalcontrol51%1YPFS48%2YPFS27%3YPFS16%1YOS81%2YOS50%3YOS30%SWOG1909MST15OSratesfor1-,2-,and3-yearsof58%,33%and17%第29页，讲稿共57张，创作于星期日v肿瘤血管和功能的缺陷导致肿瘤乏氧，进而影响放化疗的效果肿瘤血管和功能的缺陷导致肿瘤乏氧，进而影响放化疗的效果v抗血管生成药物恩度在一定的时间窗口可以增强放射的效应抗血管生成药物恩度在一定的时间窗口可以增强放射的效应v恩度联
20、合同步化放疗这一治疗方案安全可行，且显示出良好恩度联合同步化放疗这一治疗方案安全可行，且显示出良好疗效。该联合方案用于治疗局部晚期疗效。该联合方案用于治疗局部晚期NSCLC患者值得未来患者值得未来进一步研究和探索。进一步研究和探索。临床试验结论RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.第30页，讲稿共57张，创作于星期日恩度联合放疗食管癌-基础研究 江苏省人民医院的孙新臣等研究者人食管癌Eca109裸鼠移植瘤模型进行放射治疗(RT)和/或恩度治疗，在治疗过程中持续记录肿瘤体积生存乏氧和血管参数的变化，作为评估肿瘤治疗反应的指标。食管鳞癌细胞系(Eca109和TE1
21、3)和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)被发展建立模型使用于观察体外恩度和RT治疗的效应和毒性。同时还对缺氧诱导因子(HIF-1)和血管内皮生长因子(VEGF)两个指标作评价。第31页，讲稿共57张，创作于星期日rh-EndoimprovestheradioresponsivenessofESCCin vivo.第32页，讲稿共57张，创作于星期日Theimprovedradioresponsewithrh-EndoisassociatedwithdecreasedexpressionofHIF-1andVEGF.第33页，讲稿共57张，创作于星期日分子机制的研究表明，恩度放射增敏效应可能是由于肿
22、瘤细胞与内分子机制的研究表明，恩度放射增敏效应可能是由于肿瘤细胞与内皮细胞间相互调控，涉及到皮细胞间相互调控，涉及到HIF-1和和VEGF的表达。的表达。恩度可能在食管鳞癌尤其联合放射治疗的一个潜在的抗血管生成药物，放恩度可能在食管鳞癌尤其联合放射治疗的一个潜在的抗血管生成药物，放射增敏效应归因于其重塑肿瘤血管射增敏效应归因于其重塑肿瘤血管(促使肿瘤血管正常化促使肿瘤血管正常化)和减轻乏氧的和减轻乏氧的作用。作用。恩度联合放疗食管癌-基础研究 第34页，讲稿共57张，创作于星期日恩度联合同步放化疗治疗食管鳞癌BrJRadiol.2012Nov;85(1019):e1104-9.第35页，讲稿共
23、57张，创作于星期日研究设计v方法：研究回顾分析了38例不可切除非转移的IV期食管鳞癌患者回顾分析38例不可切除非转移的期食管鳞癌患者18例，恩度+5-氟尿嘧啶/顺铂 放化疗20例，5-氟尿嘧啶/顺铂放化疗ORRPFS安全性第36页，讲稿共57张，创作于星期日结 果BrJRadiol.2012Nov;85(1019):e1104-9.18.2m18.2m11.6m11.6m18.2 months vs 11.6 months p=0.044.组组别别CRT+ECRTCR*44.4%30%1yOS*72%50%3yOS*32%22%TTP*11.3M8.1MMST*18.2M11.6M未发现与恩
24、度相关的毒性未发现与恩度相关的毒性,无无SAE发生，无新发生的病灶发生，无新发生的病灶*p0.05第37页，讲稿共57张，创作于星期日【ASCO2015ASCO2015】重组人血管内皮抑素联合放化疗重组人血管内皮抑素联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌的随机对照治疗局部晚期食管鳞癌的随机对照II II期研究期研究治疗前后进行CT灌注成像和免疫组化染色肿瘤微血管密度(MVD)的评估。ChiCTR-TRC-13003908.四川省肿瘤医院放疗科李涛等局部晚期食管鳞癌(PS0-1分)恩度组(恩度7.5mg/m2d1-d14,多西他赛(75 mg/m2 d1),顺铂(25 mg/m2，D1-D3),调强放射
25、治疗(IMRT，60-66 Gy/30-33次/6-7周)，对照组多西他赛(75 mg/m2 d1),顺铂(25 mg/m2，D1-D3),调强放射治疗(IMRT，60-66 Gy/30-33次/6-7周)，主要终点：总生存期(OS)；次要终点为重组人血管内皮抑制素对血管生成的影响，无进展生存期(PFS)，客观缓解率(ORR)第38页，讲稿共57张，创作于星期日恩度联合CRT相比单独CRT可以导致肿瘤血流量(BF)、血容量(BV)和肿瘤MVD明显减少(P21+12第49页，讲稿共57张，创作于星期日第50页，讲稿共57张，创作于星期日氧效应及乏氧细胞的氧效应及乏氧细胞的再氧合再氧合第51页，讲
26、稿共57张，创作于星期日表128初治患者临床资料特征方案一组方案二组年龄（中位年龄）43704673性别男1211女23病理鳞癌98腺癌56TNM分期IIIA期84IIIB期36IV期34第52页，讲稿共57张，创作于星期日TNM方案一(N=14)方案二(N=14)NCRPRSDPDRRNCRPRSDPDRRIIIA8240275.0%4210175.0%IIIB3021066.7%6051083.3%IV3020166.7%4031075%随访至2015年1月15日，“方案一组方案一组”和和“方案二组方案二组”至肿瘤进展时间分别为至肿瘤进展时间分别为9.6月和月和11.5月，月，1年年PFS
27、分别为分别为40%（8/20）和）和50%（10/20），），1年年OS分别为分别为70%（14/20）和）和80%(16/20),2年年OS分分别为别为25%（5/20）和）和40%（8/20），中位生存期分别为），中位生存期分别为19.9月和月和22.7月月。方案二组总体疗效有提方案二组总体疗效有提高趋势高趋势，但差异均无统计学意义（P0.05）。第53页，讲稿共57张，创作于星期日不良反应方案一组(N=20)方案二组（N=20）IIIIIIIV概率IIIIIIIV概率放射性气管炎002010%011010%放射性肺炎300015%01005%放射性食管炎300015%400020%放射性
28、皮炎01005%00000骨髓抑制028155%303135%胃肠道反应210015%200010%转氨酶升高10005%10005%肌酐升高10005%00000常见的不良反应为骨髓抑制、恶心呕吐及III度放射性气管炎、放射性肺炎、放射性食管炎，两组差异均无统计学意义。第54页，讲稿共57张，创作于星期日四、小四、小四、小四、小 结结结结第55页，讲稿共57张，创作于星期日总结和展望抗血管生成治疗在诸多方面有益于放化综合治疗，已经成为抗肿瘤抗血管生成治疗在诸多方面有益于放化综合治疗，已经成为抗肿瘤治疗不可或缺的部分。治疗不可或缺的部分。基础研究提示恩度联合放疗能产生基础研究提示恩度联合放疗能
29、产生1+121+12的疗效：关键在于恩度有放疗增敏。的疗效：关键在于恩度有放疗增敏。第二为血管正常化，改善乏氧。第二为血管正常化，改善乏氧。临床研究初步证实：恩度联合放化综合治疗临床研究初步证实：恩度联合放化综合治疗NSCLCNSCLC和食管癌，具有良好和食管癌，具有良好的近期疗效和局部控制率。值得临床使用和进一步探索。的近期疗效和局部控制率。值得临床使用和进一步探索。放疗中恩度应用的时间和方法有待进一步和放疗时间相适应并研究放疗中恩度应用的时间和方法有待进一步和放疗时间相适应并研究出最佳方法。出最佳方法。第56页，讲稿共57张，创作于星期日感感谢谢大大家家观观看看第57页，讲稿共57张，创作于星期日