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1、关于治疗中枢神经系统退行性疾病药第1页，讲稿共39张，创作于星期二中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病n一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。变性而产生的疾病的总称。病理上可见病理上可见脑和脑和(或或)脊脊髓发生神经髓发生神经元退行变性、元退行变性、丢失。丢失。第2页，讲稿共39张，创作于星期二主要疾病：主要疾病：帕金森病（帕金森病（Parkinsons disease,PD）阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（Alzheimers disease,AD）亨廷顿病亨廷顿病(Huntington disease，HD)肌萎缩侧索硬化症（肌
2、萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）第3页，讲稿共39张，创作于星期二第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药帕金森病帕金森病（Parkinsons disease，PD）又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。病。第4页，讲稿共39张，创作于星期二DAAch正常人正常人DAAch帕金森病人帕金森病人发病机制发病机制第5页，讲稿共39张，创作于星期二帕金森病的治疗方法：帕金森病的治疗方法：重新调整两类递质的平衡，主要是补重新调整两类递质的平衡，主要是
3、补充多巴胺或增强多巴胺受体功能，其充多巴胺或增强多巴胺受体功能，其次是降低乙酰胆碱的作用。次是降低乙酰胆碱的作用。第6页，讲稿共39张，创作于星期二抗帕金森病药物分类抗帕金森病药物分类n拟多巴胺类药物拟多巴胺类药物n多巴胺前体药：左旋多巴多巴胺前体药：左旋多巴n左旋多巴增效药：卡比多巴、苄丝肼、司来吉兰、硝左旋多巴增效药：卡比多巴、苄丝肼、司来吉兰、硝替卡朋等替卡朋等n多巴胺受体激动药：溴隐亭、培高利特等多巴胺受体激动药：溴隐亭、培高利特等n促多巴胺释放药：金刚烷胺促多巴胺释放药：金刚烷胺n抗胆碱药：抗胆碱药：苯海索、苯扎托品苯海索、苯扎托品第7页，讲稿共39张，创作于星期二 L-dopa在体
4、内是左旋酪氨酸合成儿茶在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物，为酚胺的中间产物，为DA前体物，现已人工前体物，现已人工合成。合成。(一一)多巴胺前体药多巴胺前体药 左旋多巴左旋多巴（levodopa，L-dopa）第8页，讲稿共39张，创作于星期二体内过程体内过程口服，吸收迅速，血浆口服，吸收迅速，血浆t t1/21/2为为1-3h1-3h。吸收后，大。吸收后，大部分在部分在肝、胃肠粘膜肝、胃肠粘膜即被脱羧酶脱羧转变成多即被脱羧酶脱羧转变成多巴胺。巴胺。DADA进入中枢神经系统的不到用量的进入中枢神经系统的不到用量的1%1%。可引起外。可引起外周不良反应。周不良反应。若同时服用若同时服用外周
5、脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴）可提（卡比多巴）可提高疗效，减少不良反应。高疗效，减少不良反应。第9页，讲稿共39张，创作于星期二（二）外周脱羧酶抑制剂（二）外周脱羧酶抑制剂n卡比多巴（卡比多巴（carbidopacarbidopa）和苄丝肼和苄丝肼（benserazidebenserazide）是外周脱羧酶抑制剂，）是外周脱羧酶抑制剂，不易进入中枢，它们抑制外周多巴胺脱不易进入中枢，它们抑制外周多巴胺脱羧酶，阻止左旋多巴在外周降解，使循羧酶，阻止左旋多巴在外周降解，使循环中的左旋多巴的量增加环中的左旋多巴的量增加5-105-10倍，促使倍，促使多巴胺进入中枢神经系统而发挥作用。多巴胺
6、进入中枢神经系统而发挥作用。第10页，讲稿共39张，创作于星期二n与左旋多巴合用，既可减少其用量，又可与左旋多巴合用，既可减少其用量，又可降低对心血管系统的不良反应。降低对心血管系统的不良反应。第11页，讲稿共39张，创作于星期二DopaDopa脱羧酶抑制剂脱羧酶抑制剂抑制抑制L-dopaL-dopa在外周的脱羧在外周的脱羧血血L-dopa L-dopa 脑组织脑组织L-dopa L-dopa 脑组织脑组织DADA特点：单用无效，与特点：单用无效，与L-L-DopaDopa合用疗效合用疗效卡比多巴与卡比多巴与L-dopa 1:10L-dopa 1:10混合称心宁美混合称心宁美苄丝肼与左旋多巴苄
7、丝肼与左旋多巴 1:41:4混合混合为美多巴。为美多巴。第12页，讲稿共39张，创作于星期二nDADA神经元释放出来的神经元释放出来的DADA和左旋多巴在纹状体内和左旋多巴在纹状体内经酶作用脱羧形成的经酶作用脱羧形成的DADA，必须与，必须与DADA受体结合才受体结合才能发挥生理作用。能发挥生理作用。DADA受体可分为受体可分为D1D1和和D2D2两个家两个家族，族，D1D1家族受体包括家族受体包括D1D1和和D5 2D5 2个亚型，主要位个亚型，主要位于突触后；于突触后；D2D2受体家族包括受体家族包括D2 D2、D 3D 3和和D4 3D4 3个个亚型，分别位于突触前和突触后。多巴胺受体亚
8、型，分别位于突触前和突触后。多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地激动择性地激动D2D2受体，从而发挥作用。受体，从而发挥作用。(三三)多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂第13页，讲稿共39张，创作于星期二第14页，讲稿共39张，创作于星期二n化学名为化学名为4-2-4-2-（二丙氨基）乙基（二丙氨基）乙基-1-1，3-3-二氢二氢-2-2H H-吲哚吲哚-2-2-酮盐酸盐酮盐酸盐n本品是一种强效的选择性、非麦角碱类多巴胺本品是一种强效的选择性、非麦角碱类多巴胺 D2D2受体激动剂。用于治疗受体激动剂。用于治疗PDPD。它作用于纹状体。它
9、作用于纹状体内突触后受体，补偿内突触后受体，补偿DADA的不足，提高交感神的不足，提高交感神经紧张性。动物实验表明本品对经紧张性。动物实验表明本品对DADA有直接的有直接的中枢性激动活性，作用强度中等，但持续时间中枢性激动活性，作用强度中等，但持续时间较短。较短。盐酸罗匹尼罗盐酸罗匹尼罗第15页，讲稿共39张，创作于星期二第16页，讲稿共39张，创作于星期二n化学名化学名:(S)-2-:(S)-2-氨基氨基-4,5,6,7-4,5,6,7-四氢四氢-6-6-正丙氨基苯并正丙氨基苯并噻唑二盐酸盐一水合物噻唑二盐酸盐一水合物;n普拉克索是非麦角碱类衍生物，高度选择性地作用于普拉克索是非麦角碱类衍生
10、物，高度选择性地作用于多巴胺多巴胺D2D2受体，可以单独使用治疗早期受体，可以单独使用治疗早期PDPD，也可与，也可与DADA合用治疗晚期症状合用治疗晚期症状 盐酸普拉克索（盐酸普拉克索（Pramipexole Dihydrochloride）第17页，讲稿共39张，创作于星期二（四）其它酶抑制剂（四）其它酶抑制剂n是是选择性极高的选择性极高的MAO-BMAO-B抑制剂抑制剂，可选择性抑制中枢，可选择性抑制中枢的的MAO-BMAO-B型，抑制纹状体中的型，抑制纹状体中的DADA降解，其结果是基降解，其结果是基底神经节中保存了底神经节中保存了DADA，从而加强，从而加强L-dopaL-dopa的
11、疗效。降的疗效。降低后者用量，减少外周副反应，并能消除长期使用低后者用量，减少外周副反应，并能消除长期使用左旋多巴出现的左旋多巴出现的“开开-关反应关反应”。n又是又是抗氧化剂抗氧化剂，阻滞，阻滞DADA氧化应激过程中氧化应激过程中OH-OH-的形成，的形成，从而保护黑质从而保护黑质DADA神经元，延缓神经元，延缓PDPD症状的发展症状的发展。第18页，讲稿共39张，创作于星期二第19页，讲稿共39张，创作于星期二（五）谷氨酸受体拮抗剂（五）谷氨酸受体拮抗剂n谷氨酸受体亚型谷氨酸受体亚型N N-甲基甲基-D-D-天冬氨酸（天冬氨酸（NMDANMDA）受体拮抗剂，通过拮抗海马和大脑皮层中较受体拮
12、抗剂，通过拮抗海马和大脑皮层中较多的兴奋性氨基酸受体多的兴奋性氨基酸受体NMDANMDA受体，防止受体，防止兴奋性毒素损害黑质兴奋性毒素损害黑质-纹状体纹状体DADA神经元，而起神经元，而起治疗治疗PDPD的作用。美金刚（的作用。美金刚（MemantineMemantine）和利鲁）和利鲁唑（唑（RiluzoleRiluzole）为谷氨酸受体拮抗剂。）为谷氨酸受体拮抗剂。第20页，讲稿共39张，创作于星期二第二节第二节 抗阿尔茨海默病药物抗阿尔茨海默病药物Anti-Alzheimers Disease Anti-Alzheimers Disease DrugsDrugs第21页，讲稿共39张，
13、创作于星期二一、抑制一、抑制A形成和沉积的药物形成和沉积的药物(Drugs of Inhibiting A formation and Deposition)第22页，讲稿共39张，创作于星期二-淀粉样蛋白级联学说淀粉样蛋白级联学说第23页，讲稿共39张，创作于星期二第24页，讲稿共39张，创作于星期二二、胆碱能系统改善药物二、胆碱能系统改善药物(Drugs of Improving Cholinergic System)第25页，讲稿共39张，创作于星期二胆碱能缺失学说胆碱能缺失学说n乙酰胆碱是中枢胆碱能系统中重要的神经乙酰胆碱是中枢胆碱能系统中重要的神经递质之一递质之一 。乙酰胆碱存于轴突
14、囊泡，它。乙酰胆碱存于轴突囊泡，它先被转乙酰辅酶合成，后又被乙酰胆碱脂先被转乙酰辅酶合成，后又被乙酰胆碱脂酶酶(AChE)(AChE)分解。研究表明分解。研究表明90%AD90%AD患者在神患者在神经冲动传输过程中缺乏经冲动传输过程中缺乏AChACh。第26页，讲稿共39张，创作于星期二第27页，讲稿共39张，创作于星期二PASthe oxyanion hole anionic binding site CASthe acyl-binding locus 第28页，讲稿共39张，创作于星期二1.乙酰胆碱前体药物乙酰胆碱前体药物n卵磷脂和胆碱，疗效差，很少应用卵磷脂和胆碱，疗效差，很少应用第29
15、页，讲稿共39张，创作于星期二2.乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)第30页，讲稿共39张，创作于星期二盐酸多奈哌齐（盐酸多奈哌齐（Donepezil Hydrochloride）第31页，讲稿共39张，创作于星期二n化学名：化学名：2-2-（1-1-苄基哌啶基苄基哌啶基-4-4-基）甲基基）甲基-5-5，6-6-二甲氧基二甲氧基-2-2，3-3-二氢二氢-1-1-茚酮盐酸盐茚酮盐酸盐n盐酸多奈哌齐是苄基哌啶类衍生物，为高选择性、盐酸多奈哌齐是苄基哌啶类衍生物，为高选择性、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，对脑内乙酰胆碱酯可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，对脑内乙酰胆碱酯酶的抑制作用比外周的丁
16、酰胆碱酯酶的抑制作用酶的抑制作用比外周的丁酰胆碱酯酶的抑制作用强强10001000倍，半衰期为倍，半衰期为70-80h70-80h。盐酸多奈哌齐（盐酸多奈哌齐（Donepezil Hydrochloride）第32页，讲稿共39张，创作于星期二第33页，讲稿共39张，创作于星期二n化学名：（化学名：（S S）-N-N-乙基乙基-N-N-甲基甲基-31-31-（二甲（二甲胺基）乙基胺基）乙基 氨基甲酸苯酯；氨基甲酸苯酯；（S S）N-N-ethyl-N-methyl carbamicethyl-N-methyl carbamicacidacid，3-1-3-1-（dimethylaminodim
17、ethylamino）ethylphenyl esterethylphenyl ester。n本品不仅抑制脑内的乙酰胆碱酯酶活性，并本品不仅抑制脑内的乙酰胆碱酯酶活性，并且对脑内丁酰胆碱酯酶也显出高的抑制活性，且对脑内丁酰胆碱酯酶也显出高的抑制活性，而对纹状体和心脏中的丁酰胆碱酯酶抑制力而对纹状体和心脏中的丁酰胆碱酯酶抑制力很小。对轻、中度早老性痴呆症患者耐受性很小。对轻、中度早老性痴呆症患者耐受性较好。较好。利凡斯的明利凡斯的明(Rivastigmine)(Rivastigmine)第34页，讲稿共39张，创作于星期二3乙酰胆碱乙酰胆碱M1受体激动药受体激动药(Ach M1 Receptor
18、 Agonists)n尽管尽管ADAD患者突触前膜胆碱酯酶活性降低，患者突触前膜胆碱酯酶活性降低，但是突触后膜上毒蕈碱受体（但是突触后膜上毒蕈碱受体（M M受体）大受体）大部分完好，因此用毒蕈碱受体激动剂直部分完好，因此用毒蕈碱受体激动剂直接刺激突触后毒蕈碱受体，可能绕过胆接刺激突触后毒蕈碱受体，可能绕过胆碱能系统受损的突触前部分，使胆碱能碱能系统受损的突触前部分，使胆碱能系统的功能得到部分恢复。系统的功能得到部分恢复。第35页，讲稿共39张，创作于星期二第36页，讲稿共39张，创作于星期二三、三、NMDA受体拮抗剂受体拮抗剂(NMDA Receptor Antagonists)n在生理情况下
19、，在生理情况下，N-N-甲基甲基-D-D-天冬氨酸受体天冬氨酸受体在涉及学习和记忆的各种形式的突触可在涉及学习和记忆的各种形式的突触可塑性方面起重要作用，在病理情况下，塑性方面起重要作用，在病理情况下，NMDANMDA被明显激活而产生兴奋性毒性。但被明显激活而产生兴奋性毒性。但是完全阻断是完全阻断NMDANMDA受体也损害正常突触传受体也损害正常突触传递。递。第37页，讲稿共39张，创作于星期二n盐酸美金刚盐酸美金刚(memantine)是一个中等亲是一个中等亲和力、非竞争性的和力、非竞争性的NMDA受体拮抗剂受体拮抗剂,可可与与NMDA 受体优先结合，阻断受体优先结合，阻断NMDA受受体的轻度病理性激活，抑制兴奋性氨基体的轻度病理性激活，抑制兴奋性氨基酸的神经毒性而不干扰学习、记忆所需酸的神经毒性而不干扰学习、记忆所需的短暂的谷氨酸生理性释放。用于治疗的短暂的谷氨酸生理性释放。用于治疗中、重度阿尔茨海默型痴呆症。中、重度阿尔茨海默型痴呆症。第38页，讲稿共39张，创作于星期二感感谢谢大大家家观观看看第39页，讲稿共39张，创作于星期二