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1、关于钙通道阻滞剂(3)现在学习的是第1页，共41页离子通道离子通道跨膜的生物大分子跨膜的生物大分子具有离子泵的作用，产生和传导电信号具有离子泵的作用，产生和传导电信号参与调节人体多种生理功能参与调节人体多种生理功能现在学习的是第2页，共41页离子通道示意图离子通道示意图 现在学习的是第3页，共41页离子通道离子通道在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞细胞等可兴奋细胞以电活动形式表现兴奋性的发生和传播以电活动形式表现兴奋性的发生和传播出现异常出现异常导致疾病尤其是心血管疾病产生导致疾病尤其是心血管疾病产生药物的靶标药物的靶标尤其对心血管药物设计
2、尤其对心血管药物设计现在学习的是第4页，共41页离子通道的分类离子通道的分类钠通道钠通道 钾通道钾通道 钙通道钙通道 氯通道氯通道.现在学习的是第5页，共41页作用于离子通道的药物现状作用于离子通道的药物现状 钙通道药物研究得最成熟钙通道药物研究得最成熟 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道可作用于离子通道影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导现在学习的是第6页，共41页钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 选择性地阻滞选择性地阻滞Ca2+，经钙离子通道进入细胞内，经钙离子通道进入细胞内减少细胞内减少细胞内Ca2+浓度浓度曾
3、被称为钙离子拮抗剂曾被称为钙离子拮抗剂（Calcium Antagonists）现在学习的是第7页，共41页钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂多种亚型多种亚型在组织器官的分布以及生理特性在组织器官的分布以及生理特性L-亚型钙通道亚型钙通道存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中是细胞兴奋时钙内流的主要途径是细胞兴奋时钙内流的主要途径选择性选择性非选择性非选择性现在学习的是第8页，共41页钙通道阻滞剂的分类钙通道阻滞剂的分类（一）选择性钙通道阻滞剂（一）选择性钙通道阻滞剂1类维拉帕米类维拉帕米 苯烷胺类苯烷胺类2类硝苯地平类硝苯地平 二氢吡啶类二氢吡啶类3类地尔硫卓类地尔硫卓
4、苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类（二）非选择性钙通道阻滞剂（二）非选择性钙通道阻滞剂4类氟桂利嗪类类氟桂利嗪类5类普尼拉明类等类普尼拉明类等现在学习的是第9页，共41页主要学习药物主要学习药物 硝苯地平硝苯地平维拉帕米维拉帕米现在学习的是第10页，共41页硝苯地平硝苯地平现在学习的是第11页，共41页硝苯地平硝苯地平现在学习的是第12页，共41页结构与化学名结构与化学名 2，6-二甲基二甲基-4-（2-硝基苯基）硝基苯基）-1，4-二氢二氢-3，5-吡啶吡啶-二甲酸二甲酸二甲酯二甲酯 1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dica
5、rboxylicaciddimethylester二二氢氢吡吡啶啶类类1246现在学习的是第13页，共41页发现发现1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物合成二氢吡啶衍生物吡啶合成的中间体吡啶合成的中间体1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移有的氢转移有作用作用1960s 发现钙离子通道的作用机制发现钙离子通道的作用机制1970s 发现二氢吡啶药物发现二氢吡啶药物现在学习的是第14页，共41页合成路线合成路线现在学习的是第15页，共41页合成路线合成路线现在学习的是第16页，共41页理化性质理化性质 在光照和氧化剂下生成两种产物在光照和氧化剂下生成
6、两种产物将二氢吡啶芳构化将二氢吡啶芳构化将硝基转化成亚硝基将硝基转化成亚硝基光光O歧化反应歧化反应现在学习的是第17页，共41页吸收和代谢吸收和代谢 口服经胃肠道吸收完全口服经胃肠道吸收完全12hr内达到血药浓度最大峰值内达到血药浓度最大峰值有效作用时间持续有效作用时间持续12 hr经肝脏代谢经肝脏代谢现在学习的是第18页，共41页Nifedipine的代谢过程 现在学习的是第19页，共41页二氢吡啶二氢吡啶类药物的特点类药物的特点 特异性高特异性高 有很强的扩血管作用有很强的扩血管作用在整体条件下不抑制心脏在整体条件下不抑制心脏 用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞
7、等 可与可与-受体阻滞剂、强心甙合用受体阻滞剂、强心甙合用现在学习的是第20页，共41页二氢吡啶二氢吡啶类药物的研究方向类药物的研究方向 1）更高的血管选择性）更高的血管选择性2）针对某些特定部位的血管系统，增加血流量）针对某些特定部位的血管系统，增加血流量如冠状血管，脑血管如冠状血管，脑血管3）减少迅速降压和交感激活的副作用）减少迅速降压和交感激活的副作用4）改善增强其抗动脉粥样硬化作用）改善增强其抗动脉粥样硬化作用现在学习的是第21页，共41页地平地平(-dipine)尼尼莫莫地地平平尼尼卡卡地地平平胺胺氯氯地地平平尼尼索索地地平平现在学习的是第22页，共41页*dipine的构效关系的构
8、效关系 为活性必需为活性必需,变成变成吡啶环或六氢吡吡啶环或六氢吡啶环活性消失啶环活性消失为活性必需为活性必需,若为若为乙酰基或氰基活乙酰基或氰基活性降低性降低,若为硝基若为硝基则激活钙通道则激活钙通道邻间位有吸电子基团时邻间位有吸电子基团时活性较佳活性较佳,对位取代活性对位取代活性下降下降取代基和活性关系取代基和活性关系依次为依次为(增加增加):H甲基甲基环烷基环烷基苯基或取代苯基苯基或取代苯基3,5位取代酯基不同位取代酯基不同,为手性中心为手性中心,酯基大酯基大小对活性影响不大小对活性影响不大,但不对称影响作用但不对称影响作用部位部位现在学习的是第23页，共41页Nifedipine的空间
9、结构的空间结构 uX-射线晶体学研究结果射线晶体学研究结果现在学习的是第24页，共41页手性手性苯环取代基和吡啶环上，苯环取代基和吡啶环上，3，5-取代基的位取代基的位阻作用阻作用使具手性使具手性现在学习的是第25页，共41页激活开放钙通道的二氢吡啶类激活开放钙通道的二氢吡啶类BayK8644、PN202791和和CGP28392等化合等化合物有稳定物有稳定开放钙通道开放钙通道的作用的作用诱发钙离子流动，增加心脏收缩力诱发钙离子流动，增加心脏收缩力现在学习的是第26页，共41页激活开放钙通道的二氢吡啶类激活开放钙通道的二氢吡啶类 促使血管收缩，激素分泌和神经递质释放促使血管收缩，激素分泌和神经
10、递质释放结构微小的差异引起钙通道的状态和作用变化结构微小的差异引起钙通道的状态和作用变化现在学习的是第27页，共41页光学异构体的作用不同光学异构体的作用不同 BayK8644和和PN202791S-体是钙通道的激活剂体是钙通道的激活剂R-体则是阻滞剂体则是阻滞剂其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象如苯烷胺类、苯并硫氮卓类如苯烷胺类、苯并硫氮卓类现在学习的是第28页，共41页维拉帕米盐酸盐维拉帕米盐酸盐 现在学习的是第29页，共41页盐酸维拉帕米片盐酸维拉帕米片现在学习的是第30页，共41页结构与化学名结构与化学名 -3-2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基二甲氧基
11、苯基）乙基甲甲氨基氨基丙基丙基-3，4-二甲氧基二甲氧基-异丙基异丙基苯乙苯乙腈腈盐酸盐盐酸盐现在学习的是第31页，共41页结构特点结构特点 苯烷胺类的结构苯烷胺类的结构R（+）异构体使冠脉血流量增加，产生的负性肌力作用极小）异构体使冠脉血流量增加，产生的负性肌力作用极小碱性的碱性的N原子原子2个烷基个烷基现在学习的是第32页，共41页合成路线合成路线现在学习的是第33页，共41页 理化性质理化性质 稳定性良好稳定性良好在加热、光化学降解条件，酸、碱水溶液，在加热、光化学降解条件，酸、碱水溶液，均能不变均能不变甲醇溶液经紫外线照射甲醇溶液经紫外线照射2h降解降解50%现在学习的是第34页，共4
12、1页吸收和代谢吸收和代谢 口服吸收，经肝代谢口服吸收，经肝代谢 生物利用度生物利用度20%主要代谢产物主要代谢产物降降Verapamil，只有原药，只有原药20%的活性的活性t1/2 4-8h 现在学习的是第35页，共41页代谢产物代谢产物 脱烷基脱烷基脱甲基脱甲基脱甲基脱甲基现在学习的是第36页，共41页作用特点作用特点强大的钙通道阻滞作用强大的钙通道阻滞作用具一定减缓心率的作用具一定减缓心率的作用增加冠脉流量增加冠脉流量对外周血管有明显扩张作用对外周血管有明显扩张作用抑制非血管平滑肌抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌如胃肠道平滑肌引起便秘引起便秘现在学习的是第37页，共41页盐酸地尔硫卓盐酸地尔硫卓 硫氮卓酮硫氮卓酮,硫氮酮硫氮酮Diltiazem Hydrochloride现在学习的是第38页，共41页结构与命名结构与命名（2S-顺）顺）-3-（乙酰氧基）（乙酰氧基）-5-2-（二甲胺（二甲胺基）乙基基）乙基-2，3-二氢二氢-2-（4-甲氧基苯基）甲氧基苯基）-1，5-苯并硫氮苯并硫氮-4（5H）酮）酮2345现在学习的是第39页，共41页代谢代谢水解，脱甲基水解，脱甲基现在学习的是第40页，共41页感感谢谢大大家家观观看看现在学习的是第41页，共41页