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1、关于细胞信号转导与肿瘤(3)现在学习的是第1页，共56页I.I.细胞癌变的机制细胞癌变的机制现在学习的是第2页，共56页正常细胞正常细胞癌细胞癌细胞肿瘤肿瘤？现在学习的是第3页，共56页基因学说基因学说1902年年Boveri提出：提出：癌细胞起源于一个染色体含量不癌细胞起源于一个染色体含量不平衡的细胞平衡的细胞Gene theory现在学习的是第4页，共56页基因学说基因学说1928年年Bauer系统地提出系统地提出:正常细胞正常细胞基因突变基因突变引起癌变引起癌变Gene theory致癌致癌因素因素DNADNA结构改结构改变（突变）变（突变）细胞细胞癌变癌变现在学习的是第5页，共56页依
2、依 据据癌细胞有染色体畸变和异常癌细胞有染色体畸变和异常许多化学致癌物可损伤许多化学致癌物可损伤DNA物理因素可损伤物理因素可损伤DNA致癌变致癌变多数化学致癌物为致突变剂多数化学致癌物为致突变剂许多恶性肿瘤为单克隆起源许多恶性肿瘤为单克隆起源基因学说基因学说Gene theory现在学习的是第6页，共56页基因外学说基因外学说Epigenetic theory致癌致癌因素因素基因表达基因表达调控失常调控失常异常表型异常表型（癌变）（癌变）认为认为基因调控失常基因调控失常致细胞癌变致细胞癌变*表现型癌变表现型癌变现在学习的是第7页，共56页基因外学说基因外学说Epigenetic theory
3、依依 据据突变与癌变不一样突变与癌变不一样一些恶性肿瘤可以逆转一些恶性肿瘤可以逆转细胞癌变是一个反分化过程细胞癌变是一个反分化过程蛙肾癌细胞核移入去核正常蛙肾癌细胞核移入去核正常 蛙卵可得到正常蝌蚪蛙卵可得到正常蝌蚪现在学习的是第8页，共56页启动子表观遗传学修饰启动子表观遗传学修饰/基因调基因调控控主要类型主要类型:TW03-EBV:EBNA1(+)but LMP1(-)乙酰基化乙酰基化 acetylation甲基化甲基化 methylation现在学习的是第9页，共56页The putative 3p21 TSG Blu is epigenetically regulated in NPC
4、.Expression of BluDetected by RT PCRPromoter methylationExamined by MSP.现在学习的是第10页，共56页癌基因癌基因-抑癌基因学说抑癌基因学说Huebner and Todaro(1969)提出提出癌基因学说癌基因学说 细胞癌基因细胞癌基因 抑癌基因抑癌基因激活激活失活失活 细胞癌变细胞癌变现在学习的是第11页，共56页协同统一学说协同统一学说理化性致癌物理化性致癌物病毒性致癌物病毒性致癌物癌基因激活癌基因激活抑癌基因失活抑癌基因失活细胞癌变细胞癌变现在学习的是第12页，共56页To et al.,2004鼻咽癌发病的分子模
5、型鼻咽癌发病的分子模型现在学习的是第13页，共56页II.信号转导与肿瘤信号转导与肿瘤现在学习的是第14页，共56页u细胞信号转导的概念细胞信号转导的概念u细胞信号转导的途径细胞信号转导的途径现在学习的是第15页，共56页u正常细胞主要信号转导途径正常细胞主要信号转导途径G蛋蛋白白效效应应器器IP3-Ca2+DGcAMPPKACaM.PK PKCTPKMAPKJAKGCcGMPPKG胞质受体（胞质受体（TF）NORas途径途径P.TF生理生理效应效应激素激素等等生长生长因子因子细胞细胞因子因子甾甾激素激素现在学习的是第16页，共56页u细胞信号转导的概念细胞信号转导的概念u细胞信号转导的途径细
6、胞信号转导的途径u细胞信号转导的基本成份细胞信号转导的基本成份现在学习的是第17页，共56页u细胞信号转导的基本成份细胞信号转导的基本成份细胞外因子细胞外因子n细胞膜受体细胞膜受体n联结蛋白联结蛋白nG G 蛋白蛋白n效应分子效应分子n第二信使分子n第二信使的下游分子现在学习的是第18页，共56页生长因子生长因子以刺激细胞生长为特征的多肽以刺激细胞生长为特征的多肽受体都具有受体都具有酪酪氨酸激酶活性氨酸激酶活性特异性特异性:每一种生长因子都有与之对应的受体每一种生长因子都有与之对应的受体多义性多义性:与受体结合后能激多种不同的转导通路与受体结合后能激多种不同的转导通路家族性家族性:交叉性交叉性
7、细胞外因子现在学习的是第19页，共56页细胞因子细胞因子最主要的家族有白介素最主要的家族有白介素,血细胞刺激因子血细胞刺激因子,干扰素干扰素.受体不具有激酶活性受体不具有激酶活性肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子TNFR I,p55TNFR II,p75现在学习的是第20页，共56页激素激素,神经递质神经递质其它分子其它分子现在学习的是第21页，共56页n细胞膜受体细胞膜受体G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体与与G G 蛋白偶联蛋白偶联,通过后者触发胞内信使系统通过后者触发胞内信使系统配体与受体结合配体与受体结合暴露结合位点暴露结合位点结合结合G G蛋白蛋白G G蛋白与蛋白与GTPGTP形成形成G Ga-G
8、TPa-GTP复合物复合物胞内效应器胞内效应器现在学习的是第22页，共56页酪酪氨酸激酶受体氨酸激酶受体蛋白蛋白酪酪氨酸激酶联系的受体氨酸激酶联系的受体细胞因子受体细胞因子受体粘附因子受体粘附因子受体现在学习的是第23页，共56页n联结蛋白联结蛋白SH2 domainSH3 domainDeath domain含有特殊结构含有特殊结构,使不同功能的蛋白质形成复合体使不同功能的蛋白质形成复合体特异性地结合特异性地结合酪酪氨酸氨酸识别和结合脯氨酸富集识别和结合脯氨酸富集区区PH区区从从Pleckstrin蛋白结构蛋白结构G蛋白功能蛋白功能,PIP2现在学习的是第24页，共56页nG G 蛋白蛋白n
9、效应酶效应酶腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶结合结合GTP/GDP,GTP/GDP,水解水解GTP,GTP,偶联膜受体和胞内效应分子偶联膜受体和胞内效应分子ATP 环化为环化为cAMP第二信使第二信使把胞外第一信使的信息转换为胞内把胞外第一信使的信息转换为胞内第二信使的酶第二信使的酶现在学习的是第25页，共56页磷脂酶磷脂酶C:phospholipase C水解膜磷脂水解膜磷脂产生第二信使甘油二脂产生第二信使甘油二脂(DAG),(DAG),三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3)(IP3)n效应酶效应酶现在学习的是第26页，共56页n第二信使分子第二信使分子环核苷酸环核苷酸肌醇磷脂衍生物肌醇磷脂衍生物Ca2+C
10、a2+及钙调蛋白及钙调蛋白ATPcAMPACPKAIII增殖,转化生长抑制,分化GTPcGMPG-PK(PI(4,5)P2)PLCPI3+DAGPKCGC靶细胞内信息分子靶细胞内信息分子现在学习的是第27页，共56页n第二信使的下游分子第二信使的下游分子主要为蛋白激酶主要为蛋白激酶:如如PKA,G-PK,PKC,TPK,MAPK,JAK功能功能:ProteinProtein-PNTPNDP效应效应底物分子构象改变底物分子构象改变,活化活化/抑制其它激酶抑制其它激酶,代谢酶代谢酶,转录因子转录因子现在学习的是第28页，共56页u细胞内几条主要的信号细胞内几条主要的信号转导通路转导通路现在学习的是
11、第29页，共56页环核苷酸类信号转导系统环核苷酸类信号转导系统由受体由受体,G蛋白蛋白,腺苷酸环化酶等组成腺苷酸环化酶等组成G蛋蛋白白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ATPcAMPRCPKACREBtranscriptioncAMPcGMP现在学习的是第30页，共56页磷酸肌醇信号转导系统磷酸肌醇信号转导系统钙和钙调蛋白系统钙和钙调蛋白系统侧链带有侧链带有Ca+Ca+结合部位结合部位活化的活化的CaMCaM可激活多种酶可激活多种酶现在学习的是第31页，共56页PIP2PLCIP3DAGCa+Ca+释放释放PKC现在学习的是第32页，共56页PI-3-K信号转导途径The different isofo
12、rms of the Class I PI3Ks are activated by different receptors,tyrosine kinase,antigen,and integrin receptors for the Class IA family,and G protein couple receptors(GPCR)for the Class IB family.The PI3Ks phosphorylate the PIP2 lipid to generate the second messenger,PIP3,which is involved in the signa
13、l transduction driving several cell processes.现在学习的是第33页，共56页酪氨酸蛋白激酶系统酪氨酸蛋白激酶系统受体型受体型现在学习的是第34页，共56页TPK介导的介导的CST途径途径TPK-Grb2-SosRasRafMAPK靶蛋白靶蛋白磷酸化磷酸化靶基因靶基因转转 录录PI3KPKCIP3Ca2+DGPLC受体受体TPK途径途径现在学习的是第35页，共56页非受体型非受体型:JAK:JAK 激酶激酶现在学习的是第36页，共56页u致癌物致癌与信号转导致癌物致癌与信号转导信号转导信号转导理化性理化性致癌物致癌物DNADNA损伤损伤基因基因突变突
14、变细胞细胞癌变癌变直接作用直接作用肿瘤肿瘤形成形成现在学习的是第37页，共56页u致癌物致癌与信号转导致癌物致癌与信号转导致癌物致癌物DNADNA损伤损伤非非DNADNA损伤损伤信号转导信号转导途径激活途径激活基因表基因表达改变达改变DNADNA复制复制保真度降低保真度降低遗传遗传不稳定不稳定基因突基因突变形成变形成现在学习的是第38页，共56页辐射、化学性辐射、化学性DNA 损伤剂损伤剂rasRafMAPKKMAPKMAPKKJNKKJNK转录因子转录因子现在学习的是第39页，共56页癌细胞增殖与信号转导异常癌细胞增殖与信号转导异常myc、fos、junsisint-2erb-Bsrcras
15、rafmos生长生长因子因子TPK靶基因靶基因转转 录录-Grb2-SosRasRafMAPK现在学习的是第40页，共56页u细胞信号转导分子与肿瘤细胞信号转导分子与肿瘤血小板源生长因子血小板源生长因子PDGF表达过度表达过度PDGFPDGF由由A,B A,B 两条多肽组成的二聚体两条多肽组成的二聚体B B链与癌基因链与癌基因v-sisv-sis具有具有93%93%的同源性的同源性肿瘤细胞大量产生肿瘤细胞大量产生PDGF,PDGF,表达其受体表达其受体,导致导致恶性增殖恶性增殖v 生长因子表达异常生长因子表达异常现在学习的是第41页，共56页v 生长因子表达异常生长因子表达异常Int-2表达成
16、纤维细胞生长因子表达成纤维细胞生长因子癌基因癌基因INT-2INT-2编码成纤维细胞生长因子编码成纤维细胞生长因子(FGF)(FGF)相关多肽相关多肽FGFFGF大量产生具有癌蛋白的细胞效应大量产生具有癌蛋白的细胞效应现在学习的是第42页，共56页人神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤、人神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤等肿瘤纤维肉瘤等肿瘤sis异常表达异常表达v 生长因子表达异常生长因子表达异常生长生长因子因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKsisint-2靶基因靶基因转转 录录肿瘤失控肿瘤失控性性 生生 长长转录因转录因子子磷磷 酸酸 化化现在学习的是第43页，共56页v 生长因子受体类
17、表达生长因子受体类表达异常异常erb-B表达变异型的表达变异型的EGF受体受体现在学习的是第44页，共56页生长生长因子因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKerb-B靶基因靶基因转转 录录肿瘤失控肿瘤失控性性 生生 长长转录因子转录因子磷磷 酸酸 化化v 生长因子受体类表达异常生长因子受体类表达异常人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤过度表达卵巢肿瘤过度表达EGF受体受体卵巢癌过度表达卵巢癌过度表达PDGF受体受体现在学习的是第45页，共56页Src基因表达酪氨酸蛋白基因表达酪氨酸蛋白激酶（激酶（TPK）v 酪氨酸蛋白激酶表达酪氨酸蛋白激酶表达异常异常现在学习的
18、是第46页，共56页v 酪氨酸蛋白激酶表达酪氨酸蛋白激酶表达异常异常生长生长因子因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKsrc靶基因靶基因转转 录录肿瘤失控肿瘤失控性性 生生 长长转录因子转录因子磷磷 酸酸 化化现在学习的是第47页，共56页v信号转导分子类表达信号转导分子类表达异常异常现在学习的是第48页，共56页rasras基因突变表达变异的基因突变表达变异的RasRas蛋白蛋白mos、raf基因表达丝基因表达丝/苏苏 氨酸蛋白激酶氨酸蛋白激酶(STK)现在学习的是第49页，共56页v信号转导分子类表达异常信号转导分子类表达异常生长生长因子因子TPK-Grb2-SosRasRafM
19、APKrasrafmos靶基因靶基因转转 录录肿瘤失控肿瘤失控性性 生生 长长转录因子转录因子磷磷 酸酸 化化现在学习的是第50页，共56页v 核内蛋白表达核内蛋白表达异常异常myc、fos、jun基因表达转录基因表达转录因子活性蛋白因子活性蛋白现在学习的是第51页，共56页v 核内蛋白表达异常核内蛋白表达异常生长生长因子因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPK靶基因靶基因转转 录录肿瘤失控肿瘤失控性性 生生 长长转录因子转录因子磷磷 酸酸 化化myc、fos、jun现在学习的是第52页，共56页癌细胞增殖与信号转导异常癌细胞增殖与信号转导异常生长生长因子因子TPK靶基因靶基因转转 录录-Grb2-SosRasRafMAPKsisint-2erb-Bscrrasrafmyc、fos、junmos肿瘤失控肿瘤失控性性 生生 长长现在学习的是第53页，共56页癌细胞凋亡与信号转导异常癌细胞凋亡与信号转导异常细胞细胞癌变癌变增殖失控增殖失控肿瘤形成肿瘤形成凋亡抑制凋亡抑制Bcl-2基因表达增加基因表达增加P53基因突变或缺失基因突变或缺失信号信号转导转导现在学习的是第54页，共56页The end现在学习的是第55页，共56页感感谢谢大大家家观观看看现在学习的是第56页，共56页