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1、转移性乳腺癌的内分泌治疗策略探讨现在学习的是第1页，共40页转移性乳腺癌的内分泌治疗策略探讨朱朱 丽丽乳腺疾病诊治中心乳腺疾病诊治中心上海交通大学医学院附属瑞金医院上海交通大学医学院附属瑞金医院审批编号：57,701.022现在学习的是第2页，共40页转移性乳腺癌(MBC)在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是仍有30%-40%会发展为转移性乳腺癌转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的挑战从确诊转移性疾病起的中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年Huober J and Thurlimann B.Breast Care 2009;4:367-372.现在学习的是第3页，共
2、40页治疗目的改善生活质量缓解症状在良好的生活质量下获得更长的总生存现在学习的是第4页，共40页一、所有转移性乳腺癌患者必须化疗吗？现在学习的是第5页，共40页LUMINAL型乳腺癌现在学习的是第6页，共40页欧洲HR阳性HER2阴性ABC患者（绝经后）治疗现状Andre F,et al.2012 ISPOR 15th Annual European Congress Abstract PCN59.队列与平均治疗时间(一线三线)诊断为ABC时的乳腺癌病史辅助治疗一线治疗二线治疗三线治疗x62%(n=218)20.9个月Y7%(n=26)22.9个月任何(或无)(n=102 Tx,116 无)任
3、何(或无)(n=17 Tx,9 无)内分泌治疗TT(n=218)化疗HTTT(n=218)任何(或无)(n=69 Tx,149 无)39周24周28周内分泌治疗TT(n=26)内分泌治疗TT(n=26)化疗HTTT(n=26)46周31周23周Z31%(n=111)19.7个月任何(或无)(n=86 Tx,25 无)化疗HTTT(n=111)任何治疗(n=111)任何(或无)(n=38 Tx,73 无)28周34周25周激素难治性乳腺癌复发乳腺癌(辅助治疗期间复发)复发乳腺癌(辅助治疗后1年内复发)复发乳腺癌(1年复发)初始ABC新确诊ABC为主辅助治疗后超过1年复发的ABC为主辅助治疗期间或
4、治疗后1年内复发的ABC为主69%的患者一线接受内分泌治疗现在学习的是第7页，共40页内分泌优先策略带来更长的PFSAndre F,et al.2012 ISPOR 15th Annual European Congress Abstract PCN59.队列与平均治疗时间(一线三线)诊断为ABC时的乳腺癌病史辅助治疗一线治疗二线治疗三线治疗x62%(n=218)20.9个月Y7%(n=26)22.9个月任何(或无)(n=102 Tx,116 无)任何(或无)(n=17 Tx,9 无)内分泌治疗TT(n=218)化疗HTTT(n=218)任何(或无)(n=69 Tx,149 无)39周24周2
5、8周内分泌治疗TT(n=26)内分泌治疗TT(n=26)化疗HTTT(n=26)46周31周23周Z31%(n=111)19.7个月任何(或无)(n=86 Tx,25 无)化疗HTTT(n=111)任何治疗(n=111)任何(或无)(n=38 Tx,73 无)28周34周25周激素难治性乳腺癌复发乳腺癌(辅助治疗期间复发)复发乳腺癌(辅助治疗后1年内复发)复发乳腺癌(1年复发)初始ABC新确诊ABC为主辅助治疗后超过1年复发的ABC为主辅助治疗期间或治疗后1年内复发的ABC为主内分泌优先的治疗策略持续时间长于化疗优先的策略现在学习的是第8页，共40页从内分泌治疗转为化疗影响患者工作状态化疗降低
6、患者的生产力，因为至少有一倍的患者因治疗不适而病假Andre F,et al.2012 ISPOR 15th Annual European Congress Abstract PCN59.100%80%60%40%20%0%诊断为ABC时一线治疗期间二线治疗期间三线治疗期间未知退休(正常)退休(因残疾早退)失业病假志愿者兼职工作全职工作65岁患者内分泌治疗(TT)化疗(HT TT)任何治疗65岁患者治疗期间的工作状态10%23%6%8%6%4%19%24%27%20%7%20%7%20%7%13%6%9%7%3%19%37%8%24%7%6%19%4%20%12%27%7%20%20%7%7
7、%13%4%11%6%6%41%6%17%9%2%8%3%41%6%9%23%7%13%7%7%20%20%27%7%11%11%3%41%9%9%13%3%10%21%13%8%41%5%3%7%53%20%7%13%15%7%15%52%4%7%组：治疗：XYZXYZXYZXYZ现在学习的是第9页，共40页欧洲指南推荐：内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗2由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗2化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用2Cardoso F,et al.Ann Oncol 2011;22(S
8、6):vi25-vi30.2.Robertson JFR,et al.Eur J Cancer 2005;41:346-356.2011 ESMO指南：除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或肿瘤对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选1现在学习的是第10页，共40页首部晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1)内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的首选，即使在有内脏转移的疾病中，除非存有对内分泌耐药的顾虑或证据或需要疾病快速缓解Cardoso F,et al.,1st International consensus guidelines for advanced
9、 breast cancer(ABC 1),The Breast(2012)现在学习的是第11页，共40页2013 NCCN指南对激素受体阳性的转移性乳腺癌患者推荐内分泌治疗NCCN Guideline version 1.2013.Breast Cancer:BINV-18.绝经状态分类治疗推荐绝经后既往接受内分泌治疗(内分泌治疗1年内分泌治疗：AI、他莫昔芬、氟维司群现在学习的是第12页，共40页乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制阻断雌激素合成，降低雌激素水平代表药物：LHRHa(诺雷得)、AI(瑞宁得)部分阻断雌激素受体活性代表药物：他莫昔芬全部阻断雌激素受体活性，下调雌激素受体代表药物：氟
10、维司群（芙仕得）其他作用机制代表药物：孕激素、雌激素、雄激素现在学习的是第13页，共40页二、非甾体类AI失败：换甾体类AI/他莫昔芬/氟维司群？现在学习的是第14页，共40页转移性乳腺癌非甾体类AI失败后依西美坦的活性：一项II期研究*氨鲁米特500mg/d或更多；阿那曲唑1mg/d或更多；来曲唑0.5mg/d或更多；伏罗唑2.5mg/d或更多*OSR=总体治疗成功率，CR+PR+NC24周组织学或细胞学确认的绝经后MBC末次全身治疗8周后PD必须包括一个常规剂量的非甾体类AI*HR+或未知，如未知则必须为既往内分泌治疗有效(CR/PR或无变化24周)依西美坦25mg/dPD依西美坦100m
11、g/dPD或出现不可耐受的毒性主要终点：疗效与毒性全组(n=241)氨鲁米特失败(n=136)其他非甾体类AI失败(n=105)中位TTP(周)14.714.912.9ORR(%)6.68.14.8OSR(%)*24.327.220.4Lonning PE,et al.J Clin Oncol 2000;18:2234-2244.24158现在学习的是第15页，共40页TAMRAD结果提示AI失败后使用TAM疗效不佳Bachelot T,et al.2012;J Clin Oncol 2012;30:2718-2724.绝经后激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌既往接受AI治疗(辅助或转移性)
12、他莫昔芬 20 mg/d+依维莫司 10 mg/d(n=54)他莫昔芬 20mg/d*(n=57)治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或患者决定R主要终点：6个月临床获益率次要终点：TTP，OS，ORR1:1他莫昔芬组患者(%)现在学习的是第16页，共40页COmparisoN of FASLODEX In Recurrent or Metastatic Breast Cancer芙仕得HD vs AD的III期研究：CONFIRM现在学习的是第17页，共40页CONFIRM：研究设计次要终点：客观缓解率、临床获益率、临床获益时间、OS和QOL绝经后ER+晚期乳腺癌患者(N=736)既往内分泌
13、治疗后疾病进展（辅助中或晚期一线后）主要终点PFS芙仕得HDD0、14、28 q4w芙仕得ADq4wRDi Leo A,et al.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.入组时间2005.8-2007.8现在学习的是第18页，共40页CONFIRM：基线特征患者特征芙仕得HD(n=362)芙仕得AD(n=374)中位年龄(岁)6161ER阳性(%)100100PgR状态(%)阳性66.671.1 阴性25.425.7 未知83.2中位自诊断至分组时间(范围，月)60.5(0.9-338.6)59.9(1.9-418.4)Di Leo A,et al.J Clin Onc
14、ol 2010;28:4594-4600.现在学习的是第19页，共40页CONFIRM：基线特征(2)肿瘤特征芙仕得HD(n=362)芙仕得AD(n=374)局部晚期疾病(%)1.12.9转移性疾病(%)98.997.1累及内脏(%)6662中位病灶数(范围)2(1-6)2(0-7)复发/进展(%)辅助内分泌治疗期间48.345.2 辅助内分泌治疗结束后0-12个月4.47.2 辅助内分泌治疗结束后12个月，一线内分泌治疗后进展9.913.9 初诊即为晚期疾病，在 一线内分泌治疗后进展35.933.4 其他1.40.3Di Leo A,et al.J Clin Oncol 2010;28:45
15、94-4600.现在学习的是第20页，共40页CONFIRM：主要终点PFS036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS时间(月)HDADHR=0.80 降低进展风险20%95%CI：0.68-0.94P=0.006Di Leo A,et al.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.氟维司群HD 氟维司群AD中位PFS(月)6.55.5现在学习的是第21页，共40页0.100.20.30.40.50.60.70.80.91.004812162024283236404
16、44852 5660646872 7680氟维司群 HD氟维司群 AD362 333 288 254 227 202 178 163 141 123114 98816447302615810HD374 338 299 261 223 191 164 137 112 96 877464483722148320ADTime(months)病人生存比例处危险患者HR(95%CI)0.81(0.69,0.96)p-value0.016a至死亡中位时间（月）氟维司群 HD26.4氟维司群 AD 22.3次要终点：OSDi leo et al;Cancer Research,volume 72(24 Su
17、ppl.)December 15,2012 Abs S1-4.aNominal value,cannot be claimed as statistically significant现在学习的是第22页，共40页CONFIRM：次要终点ORR，CBR缓解情况(%)芙仕得HD(n=362)芙仕得AD(n=374)OR(95%CI)P完全缓解1.10.3部分缓解89.9客观缓解9.110.20.94(0.57-1.55)0.795疾病稳定24周36.529.4临床获益45.639.61.28(0.95-1.71)0.100疾病稳定50%的患者接受3次治疗 绝经后激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺
18、癌既往非甾体类AI治疗后进展*依西美坦 25 mg/d+依维莫司 10 mg/d(n=485)依西美坦 25 mg/d+安慰剂(n=239)治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性R主要终点：PFS(研究者评估)2:1Hortobagyi GN,et al.SABCS 2011.Abstract S3-7.Baselga J,et al.N Engl J Med 2012;366:520-529.724例患者既往接受内分泌治疗EVE+EXE(n=485)PLB+EXE(n=239)氟维司群17%16%现在学习的是第34页，共40页联合组延长PFSPiccart-Gebhart MJ,et al.2
19、012 ASCO Abstract 559.分层分析带给我们什么启示？欧洲要求完成BOLERO-6:依维莫司+依西美坦 vs.依维莫司 or 卡培他滨单药 用于 HR+,HER2 ABCVariableEverolimusand Exemestane(n=485)Placeboand Exemestane(n=239)P ValueComplete response0.40Partial response9.10.4Objective response%(95%CI)9.5(7.012.4)0.4(0.02.3)0.001现在学习的是第35页，共40页PFS分层分析：既往接受过治疗的次数越多，
20、获益越大Baselga J,et al.N Engl J Med 2012;366:520-529.亚组No.HR(95%CI)EVE+EXE更好PLB+EXE更好既往治疗次数12 3最近的治疗AI抗雌激素其他最近治疗的目的晚期或转移性疾病的姑息性治疗辅助治疗既往氟维司群治疗是否既往化疗是仅新辅助或辅助治疗转移性疾病的治疗(有或无新辅助或辅助治疗)否孕激素受体阳性是否118217389532122705861381196053061862325231840.10.30.51.010.0EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂现在学习的是第36页，共40页依维莫司联合组不良事件发生率高
21、于依西美坦组Baselga J,et al.N Engl J Med 2012;366:520-529.*Piccart M,et al.Presented at the 2012 CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium.Poster P6-04-02.*Data from Noguchi S,et al.Breast Cancer.2013.Epub ahead of print截止2011/2依维莫司+依西美坦(n=482)安慰剂+依西美坦(n=238)所有级别3级4级所有级别3级4级粘膜炎(%)56801110皮疹(%)3610600乏
22、力(%)33312610腹泻(%)30211610食欲减退(%)29101010恶心(%)27112710高血糖(%)1341210肺炎*1630000亚洲亚组*依维莫司+依西美坦(n=98)安慰剂+依西美坦(n=45)Gr1Gr2Gr3Gr4Gr1Gr2Gr3Gr4肺炎138200000间质性肺炎84100000现在学习的是第37页，共40页依维莫司联合组3/4级不良事件发生率高于依西美坦组3/4级不良事件发生率(%)Piccart-Gebhart MJ,et al.2012 ASCO Abstract 559.EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂现在学习的是第38页，共40页
23、依维莫司联合组因不良事件中止治疗的发生率可高达19%因不良事件中止治疗率(%)Baselga J,et al.N Engl J Med 2012;366:520-529.Hortobagyi GN,et al.SABCS 2011.Abstract S3-7.Piccart-Gebhart MJ,et al.2012 ASCO Abstract 559.LoRusso PM.Oncology 2013;84:43-56.EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂现在学习的是第39页，共40页mTOR抑制剂小结依维莫司BOLERO-2研究的分层分析提示既往接受治疗的次数越多，mTOR联合组带来的获益似乎越大mTOR抑制剂的主要毒性为口腔炎、肺炎以及代谢异常，这些毒性将影响这类药物的使用和患者的依从性mTOR抑制剂应该在多线内分泌治疗后，化疗开始前使用现在学习的是第40页，共40页