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1、关于酰化反应第1页，此课件共116页哦概概 述述 1 1 定定义义：有有机机物物分分子子中中O O、N N、C C原原子子上上导导入入酰基的反应酰基的反应第2页，此课件共116页哦2 分类：分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3 意义意义：药物本身有酰基前药原理合成手段 第3页，此课件共116页哦常用的酰化试剂常用的酰化试剂第4页，此课件共116页哦第一节第一节 酰化反应机理酰化反应机理一、电子反应机理一、电子反应机理1.亲电反应机理亲电反应机理1）单分子历程）单分子历程-酰卤、酸酐酰卤、酸酐第5页，此课件共116页哦2）双分子历程）双分子历程酰化速率与酰化剂和被酰化物浓
2、度均有关系，酰化速率与酰化剂和被酰化物浓度均有关系，为动力学二级反应。为动力学二级反应。第6页，此课件共116页哦3）酰化剂的强弱顺序酰化剂的强弱顺序Z的电负性越大，离去能力越强，其酰化能力越强。判断方法为：HZ的Ka越大或Pka越小，酸性越强，离去能力越强第7页，此课件共116页哦4）被酰化物的活性）被酰化物的活性亲核能力越强，越容易酰化，可以根据被酰化物R-YH碱性来衡量RNH2ROHRHR的影响：在O，N酰化中，R=Ar时，活性下降，故RNH2ArNH2及ROHArOHR的影响：立体位阻大，酰化困难第8页，此课件共116页哦2.亲核反应机理亲核反应机理极性反转极性反转-a a氰醇衍生物氰
3、醇衍生物T,1976,32,1943二、自由基反应机理产物复杂，应用有限产物复杂，应用有限第9页，此课件共116页哦第二节第二节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应 是一类形成羧酸酯的反应是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应是羧酸衍生物的醇解反应第10页，此课件共116页哦一、醇的氧酰化一、醇的氧酰化1)1)羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 提高收率提高收率:加快反应速率加快反应速率:(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能)(1)(1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一 (3)(3)添加脱水剂或分子筛除水。添加脱水剂或分子筛除水。
4、第11页，此课件共116页哦酯化反应的机理*1 加成消除机理双分子反应一步活化能较高质子转移加成消除四面体正离子-H2O-H+按加成消除机制进行反应，是酰氧键断裂第12页，此课件共116页哦*3oROH按此反应机理进行酯化。*由于R3C+易与碱性较强的水结合，不易与羧酸结合，故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化 反应产率很低。*2 碳正离子机理属于SN1机理该反应机理也从同位素方法中得到了证明(CH3)3C-OHH+(CH3)3COH2+-H2O-H+按SN1机理进行反应，是烷氧键断裂+(CH3)3COH+H2O第13页，此课件共116页哦仅有少量空阻大的羧酸按此反应机理进行*3
5、酰基正离子机理H2SO4(浓)-H+属于SN1机理78%CH3OH第14页，此课件共116页哦醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素立体影响因素:伯醇仲醇叔醇、烯丙醇伯醇仲醇叔醇、烯丙醇叔碳正离子倾向与水反应而逆转叔碳正离子倾向与水反应而逆转（3）影响因素）影响因素 醇结构影响醇结构影响第15页，此课件共116页哦电子效应的影响电子效应的影响羟基a位吸电子基团通过诱导效应降低O上电子云密度，使亲核能力降低苄醇、烯丙醇由于p-p共轭，使活性降低第16页，此课件共116页哦羧酸的结构羧酸的结构R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的
6、进攻有位阻，不利于反应进行羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强第17页，此课件共116页哦催化剂催化剂i i提高羧酸反应活性提高羧酸反应活性(a)质子酸催化法质子酸催化法:浓硫酸浓硫酸,氯化氢气体氯化氢气体,磺酸等磺酸等(b)Lewis酸催化法酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等等)第18页，此课件共116页哦例例第19页，此课件共116页哦(c)DCC 二环己基碳二亚胺二环己基碳二亚胺第20页，此课件共116页哦第21页，此课件共116页哦例：第22页，此课件共116页哦ii ii 用来提高醇的反应活性用来提高醇的反应活性偶氮二羧酸酯法（活化醇制
7、备羧酸酯）偶氮二羧酸酯法（活化醇制备羧酸酯）第23页，此课件共116页哦Mitsunobu reaction.第24页，此课件共116页哦Mechanism第25页，此课件共116页哦第26页，此课件共116页哦（4）应用特点）应用特点 伯醇酯的制备伯醇酯的制备第27页，此课件共116页哦 仲醇酯的制备仲醇酯的制备薄荷醇薄荷醇第28页，此课件共116页哦 叔醇酯的制备叔醇酯的制备第29页，此课件共116页哦2.2.羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂(1)(1)反应通式反应通式 R2R2、R1R1要求？要求？第30页，此课件共116页哦（2）反应机理）反应机理 酸催化机理：酸催化机理：-增强羧酸酯的活
8、性增强羧酸酯的活性第31页，此课件共116页哦 碱催化机理碱催化机理增强醇的活性增强醇的活性第32页，此课件共116页哦（3）影响因素）影响因素羧酸酯结构的影响羧酸酯结构的影响如如a a位有吸电子基团，将增强其活性位有吸电子基团，将增强其活性短链的羧酸乙酯、甲酯，更常用短链的羧酸乙酯、甲酯，更常用在在RCOOR1中，中，R1OH酸性越强，酯的酰化能酸性越强，酯的酰化能力越强力越强第33页，此课件共116页哦例：局麻药丁卡因例：局麻药丁卡因 第34页，此课件共116页哦例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）第35页，此课件共116页哦例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成例：
9、抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成 第36页，此课件共116页哦 活性酯的应用活性酯的应用 i i羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯 第37页，此课件共116页哦iiii羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯第38页，此课件共116页哦iiiiii羧酸三硝基苯酯羧酸三硝基苯酯Cl-TNBCl-TNB 第39页，此课件共116页哦iviv羧羧酸异丙酸异丙酯酯（适用于立体障碍大的（适用于立体障碍大的羧羧酸）酸）第40页，此课件共116页哦V 苯并三唑酯苯并三唑酯第41页，此课件共116页哦3 3 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂（1 1）反应通式）反应通式第42页，此课件共116页哦（2 2）反）反应应机理机理 H H+催化催化 Lewi
10、sLewis酸催化酸催化 第43页，此课件共116页哦碱碱催催化化:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂；有机碱：吡啶，Et3N 第44页，此课件共116页哦（3）影响因素）影响因素催化剂的影响催化剂的影响三氟甲磺酸盐催化三氟甲磺酸盐催化Cu(OTf)2、Sc(OTf)3、Yb(OTf)3、Bi(OTf)3等比吡啶类更有效等比吡啶类更有效第45页，此课件共116页哦（4）应用特点）应用特点单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐i 羧酸羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化，临时制备）大的羧酸的酯化
11、，临时制备）第46页，此课件共116页哦第47页，此课件共116页哦ii ii 羧酸羧酸-磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐 iiiiii羧酸羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐多取代苯甲酸混合酸酐 Yamaguchi酯化第48页，此课件共116页哦iv 羧酸羧酸-磷酸混合酸酐磷酸混合酸酐 BOP-Cl DPPA第49页，此课件共116页哦其它其它混合酸混合酸酐酐 第50页，此课件共116页哦4.4.酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)(2)(2)反应机理反应机理LewisLewis酸催化酸催化 第51页，此课件共116页哦碱催化碱催化 第52页，此课件共116页哦
12、例例 第53页，此课件共116页哦（4）应用特点）应用特点选择性酰化选择性酰化有机锡体系实现选择性酰化有机锡体系实现选择性酰化非非1,2-二醇的酰化二醇的酰化第54页，此课件共116页哦叔醇的酰化叔醇的酰化加入加入Ag+、Li+盐，提高收率盐，提高收率第55页，此课件共116页哦5 5 酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂(活性酰胺活性酰胺)第56页，此课件共116页哦（3 3）应用特点）应用特点 酰基咪唑为酰化剂酰基咪唑为酰化剂 第57页，此课件共116页哦 PTT为酰化剂为酰化剂适用于对酸、碱均不稳定醇的酰化适用于对酸、碱均不稳定醇的酰化反应在中性条件下进行反应在中性条件下进行第58页，此课件共116
13、页哦羧酸需要活化10为活性中间体一个五元杂环用来活化例例第59页，此课件共116页哦活化试剂为CDI优点：酸的活化、酰化、硝基还原可在同一溶剂中进行-EtOAc第60页，此课件共116页哦MechanismN上无孤对电子参与共振，键更易断裂N-H的化学位移第61页，此课件共116页哦6.6.乙烯酮为酰化剂乙烯酮为酰化剂(乙酰化乙酰化)对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法 第62页，此课件共116页哦第63页，此课件共116页哦第64页，此课件共116页哦 二二二二 酚的氧酰化酚的氧酰化酚的氧酰化酚的氧酰化 用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯酰氯、
14、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯第65页，此课件共116页哦 第66页，此课件共116页哦酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂例 第67页，此课件共116页哦选择性酰化选择性酰化例例第68页，此课件共116页哦相转移条件下，利用酚羟基与碱性催化剂成盐的性质，选择性酰化：第69页，此课件共116页哦第三节第三节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 比羧酸的反应更容易，应用更广一、脂肪氨一、脂肪氨-N-N酰化酰化第70页，此课件共116页哦第71页，此课件共116页哦1.1.羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 （1）DCC为催化剂（2）活性磷酸酯为催化剂第72页，此课件共116页哦2 2 羧酸酯为酰化
15、剂羧酸酯为酰化剂例例 第73页，此课件共116页哦例例 第74页，此课件共116页哦 3 3 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂第75页，此课件共116页哦第76页，此课件共116页哦如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺第77页，此课件共116页哦 4 4 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂第78页，此课件共116页哦二、芳胺二、芳胺N-N-酰酰化化第79页，此课件共116页哦 第80页，此课件共116页哦 第四节第四节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一、芳烃的一、芳烃的C-C-酰化酰化 1 Friedel-Crafts(F-C)傅傅-克克酰酰化反化反应应(1)(1)反应
16、通式反应通式第81页，此课件共116页哦（2）反应机理）反应机理第82页，此课件共116页哦第83页，此课件共116页哦（3）影响因素）影响因素 酰化剂的影响酰化剂的影响I.酰化剂的影响酰化剂的影响I Br Cl F)第84页，此课件共116页哦ii 酰化剂结构的影响酰化剂结构的影响 第85页，此课件共116页哦第86页，此课件共116页哦用酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进用酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳酮衍生物一步环和得芳酮衍生物第87页，此课件共116页哦iiiiii被酰化物的影响被酰化物的影响iiiiiiii溶剂的影响溶剂的影响最好选用CCl4,CS2惰性溶剂.
17、第88页，此课件共116页哦2.Hoesch反应反应酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等LewisLewis酸的存在下，酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚酚醚第89页，此课件共116页哦（2）机理）机理Hoesch-芳酮与芳酮与Gattermann-芳醛类似，芳醛类似，第90页，此课件共116页哦（3 3）影响因素：）影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）第91页，此课件共116页哦最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）3.Gattermann反应反应(Hoesch反应的特例反应
18、的特例)芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCNHCN和和HClHCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。第92页，此课件共116页哦第93页，此课件共116页哦Gattermann-Koch formylation第94页，此课件共116页哦第95页，此课件共116页哦4 Vilsmelier-haack反反应应用用N-N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应甲酰化的反应第96页，此课件共116页哦第97页，此课件共116页哦反应机理反应机理Vilsmeier-H
19、aack formylation第98页，此课件共116页哦第99页，此课件共116页哦例例第100页，此课件共116页哦第101页，此课件共116页哦5 Reimer-Tiemann反反应应芳芳香香族族化化合合物物在在碱碱溶溶液液中中与与氯氯仿仿作作用用，也也能能发发生生芳芳环环氢氢被被甲甲酰酰基基取取代代的的反反应应，叫叫做做Reimer-Tiemann反应。反应。第102页，此课件共116页哦第103页，此课件共116页哦第104页，此课件共116页哦二、烯烃的二、烯烃的C-C-酰化酰化加成的方向服从马氏规则加成的方向服从马氏规则,酰基优先进攻氢原酰基优先进攻氢原子较多的碳原子子较多的碳
20、原子第105页，此课件共116页哦机理机理第106页，此课件共116页哦第107页，此课件共116页哦三、三、羰羰基基位位C-C-酰化酰化1.1.活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C-C-酰化酰化第108页，此课件共116页哦-例例第109页，此课件共116页哦2.Claisen反应和反应和Dieckmann反应反应第110页，此课件共116页哦第111页，此课件共116页哦机理机理第112页，此课件共116页哦第113页，此课件共116页哦3.酮、腈的酮、腈的a a位位C-酰化酰化第114页，此课件共116页哦应用应用二酮的制备二酮的制备分子内酰化分子内酰化第115页，此课件共116页哦感感谢谢大大家家观观看看第116页，此课件共116页哦