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1、关于细胞遗传学在髓关于细胞遗传学在髓系肿瘤诊疗中的应用系肿瘤诊疗中的应用价值价值现在学习的是第1页，共66页 细细胞胞遗遗传传学学是是遗遗传传学学与与细细胞胞学学相相结结合合的的一一个个遗遗传传学学分分支支学学科科。研研究究对对象象主主要要是是真真核核生生物物，特特别别是是包包括括人人类类在在内内的的高高等等动动植植物物。具具体体来来说说就就是是从从细细胞胞的的角角度度，主主要要是是从从染染色色体体的的结结构构和和行行为为来来研研究究遗遗传传现象、找出遗传机制和遗传规律。现象、找出遗传机制和遗传规律。以以往往研研究究表表明明，绝绝大大多多数数恶恶性性血血液液病病都都有有非非随随机机的的染染色色
2、体体改改变变，染染色色体体改改变变不不但但是是恶恶性性血血液液病病诊诊断断分分型型和和预预后后评评价价的的重重要要标标志志，而而且为这些疾病发病机制的研究提供了非常有价值的线索。且为这些疾病发病机制的研究提供了非常有价值的线索。细胞遗传学细胞遗传学现在学习的是第2页，共66页v急性髓系白血病（急性髓系白血病（AML）v骨髓增生异常综合症（骨髓增生异常综合症（MDS）v骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MPN)v骨髓增生异常骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)v伴伴有有PDGFRA，PDGFRB和和FGFR1异异常常的的嗜嗜酸酸性性细细胞胞增增多多 性髓性肿瘤性髓性肿瘤200
3、8年年WHO 髓系肿瘤的分类方案髓系肿瘤的分类方案现在学习的是第3页，共66页1、AML有重现遗传学异常；有重现遗传学异常；2、AML伴伴MDS相关改变；相关改变；3、治疗相关性、治疗相关性AML；4、不不另另分分类类：微微分分化化AML；未未成成熟熟AML；成成熟熟型型AML；急急 性性粒粒-单单核核细细胞胞白白血血病病；急急性性单单核核细细胞胞白白血血病病；急急性性红红白白血血病病；急急性性巨巨核核细细胞胞白白血病；急性嗜碱性粒细胞白血病；急性全髓增殖伴骨髓纤维化；血病；急性嗜碱性粒细胞白血病；急性全髓增殖伴骨髓纤维化；5、髓系肉瘤；、髓系肉瘤；6、Down综合征相关性髓系增殖病；综合征相
4、关性髓系增殖病；7、原始浆细胞样树突细胞肿瘤；、原始浆细胞样树突细胞肿瘤；AML现在学习的是第4页，共66页表表1 基于细胞遗传学和分子学异常的基于细胞遗传学和分子学异常的AML危险度分层危险度分层现在学习的是第5页，共66页AML有重现遗传学异常有重现遗传学异常表表2 AML七种常见的细胞遗传学异常七种常见的细胞遗传学异常现在学习的是第6页，共66页AML有重现遗传学异常有重现遗传学异常1、t(8;21)(q22;q22);(AML1-ETO)/AMLv在在成成人人AML中中约约占占5-7%；多多数数还还伴伴有有性性染染色色体体丢丢失失或或del(9)等等继继发发性性染染色色体体异异常；常；
5、v有有30%患者同时伴有患者同时伴有KRAS或或NRAS突变；约突变；约20-25%伴有伴有KIT基因突变；基因突变；vAML1-ETO可可抑抑制制与与造造血血细细胞胞增增殖殖、分分化化密密切切相相关关的的基基因因的的转转录录，并并且且在在多多种种基基因因突突变变的影响下，最终使造血细胞分化障碍、增殖异常而诱发白血病；的影响下，最终使造血细胞分化障碍、增殖异常而诱发白血病；v患者对化疗敏感，患者对化疗敏感，CR率高，率高，10年年OS率可达率可达61%；合并；合并c-KIT突变属于预后中危型。突变属于预后中危型。图图1 t(8;21)AML遗传学改变遗传学改变现在学习的是第7页，共66页AML
6、有重现遗传学异常有重现遗传学异常2、inv(16)(p13q22)或或t(16;16)(p13;q22);(CBF-MYH11)/AMLv在在AML中中约约占占5-8%；约约40%的的患患者者伴伴有有附附加加染染色色体体异异常常，如如+22(10-15%)、+8(10-15%)、del7q(约约5%)、+21(约约5%)。约。约30%的患者伴有的患者伴有KIT基因突变；基因突变；v细细胞胞遗遗传传学学异异常常以以inv(16)居居多多，而而t(16;16)较较少少；两两者者都都形形成成CBF-MYH11融融合合基基因；因；vCBF-MYH11可可通通过过NYHll尾尾部部形形成成同同二二聚聚体
7、体或或多多聚聚体体，抑抑制制野野生生型型AMLl的转录活性的转录活性，导致分化受阻；，导致分化受阻；v患患者者对对化化疗疗敏敏感感，CR率率高高，1010年年OSOS率率可可达达55%55%；伴伴+22的的预预后后好好，但但老老年年患患者者或或伴伴KIT基因突变者预后差。基因突变者预后差。图图2 inv(16)或或t(16;16)AML遗传学改变遗传学改变现在学习的是第8页，共66页AML有重现遗传学异常有重现遗传学异常3、t(15;17)(q22;q21);(PML-RAR)/AMLv在在AML中中约约占占5-13%；约约40%的的APL伴伴有有附附加加染染色色体体异异常常，最最常常见见+8
8、异异常常（10-15%）；另有）；另有34-45%的患者伴有的患者伴有FLT3 突变；突变；vPML-RAR可可以以阻阻滞滞粒粒细细胞胞分分化化和和成成熟熟，同同时时异异常常早早幼幼粒粒细细胞胞凋凋亡亡不不足足，从从而而骨骨髓髓中堆积大量的异常早幼粒细胞；中堆积大量的异常早幼粒细胞；v患患者者对对化化疗疗、ATRA及及砷砷剂剂敏敏感感，CR率率高高，1010年年OSOS率率可可达达81%81%；伴伴+22的的预预后后好好，但老年患者或伴但老年患者或伴KIT基因突变者预后差。基因突变者预后差。图图3 t(15;17)AML遗传学改变遗传学改变现在学习的是第9页，共66页AML有重现遗传学异常有重
9、现遗传学异常4、t(9;11)(p22;q23)(MLLT3-MLL)/AMLv在成人在成人AML中约占中约占2%，儿童，儿童AML中约占中约占10%；v可可伴伴有有附附加加染染色色体体异异常常，最最常常见见+8异异常常（20%），其其他他异异常常可可有有+6、+19、+20等，但不影响预后；等，但不影响预后；v为为中中等等危危险险性性AML，其其预预后后比比其其它它累累及及11q23染染色色体体异异常常的的患患者者稍稍好好，1010年年OSOS率为率为39%39%。图图4 t(9;11)AML遗传学改变遗传学改变现在学习的是第10页，共66页AML有重现遗传学异常有重现遗传学异常6、t(6;
10、9)(p22;q34);(DEK-NUP214)/AMLv在在AML中约占中约占1-2%；v部部分分患患者者伴伴有有+8、del12p、+13、复复杂杂染染色色体体异异常常，69%的的儿儿童童、78%的的成成人人患患者者伴伴有有FLT3-ITD基因突变；基因突变；v此型的预后差，生存期短，儿童此型的预后差，生存期短，儿童4年年OS率接近率接近0，成人，成人1010年年OSOS率仅为率仅为27%27%。图图6 t(6;9)AML遗传学改变遗传学改变现在学习的是第11页，共66页AML有重现遗传学异常有重现遗传学异常7、t(1;22)(p13;q13);(RBM15-MKL1)/AMLv该型占该型
11、占AML的的1%；患者多为婴儿及儿童，在儿童急性巨核细胞白血病多见；患者多为婴儿及儿童，在儿童急性巨核细胞白血病多见；v60%的的 患患 儿儿 仅仅 有有t(1;22)的的 异异 常常，稍稍 大大 的的 儿儿 童童 常常 有有 超超 二二 倍倍 体体 核核 型型2,+19,+der(1)t(1;22),+6,+21；v此型的预后中等，儿童此型的预后中等，儿童3年年EFS率接近率接近50%。图图7 t(1;22)AML遗传学改变遗传学改变现在学习的是第12页，共66页AML伴伴MDS相关改变相关改变vAML伴多系增生异常可为原发性，也可既发于伴多系增生异常可为原发性，也可既发于MDS或或MDS/
12、MPD；v约占成人约占成人AML的的1/4-1/3，多为老年发病；，多为老年发病；v染染色色体体异异常常类类似似于于MDS，-7/7q、-5/5q-、+8、+9、+11、11q-、12p-、-18、+19、20q-和和+21常见，较少见的有常见，较少见的有t(2;11)、t(1;7)和和3q21与与3q26的易位；的易位；vinv(3)(q21q26)、t(3;3)(q21;q26)和和ins(3;3)的的 患患 者者 常常 伴伴 血血 小小 板板 增增 多多。inv(3)(q21q26)也也见见于于其其它它类类型型的的AML和和MPD，伴伴血血小小板板增增多多，骨骨髓髓中中巨巨核核细细胞胞增
13、增多；多；vt(3;21)(q21;q26)常常与与治治疗疗相相关关，或或见见于于CML急急变变期期，而而t(3;5)(q25;q34)表表现现为为多多系增生异常，但无血小板增多。系增生异常，但无血小板增多。v患者的患者的CR率低，预后差。率低，预后差。现在学习的是第13页，共66页AML伴伴MDS相关改变相关改变1、-5/5q-AMLv约占约占AML的的6%，多为老年发病；，多为老年发病；v-5很少单独出现，常合并其他染色体异常，如很少单独出现，常合并其他染色体异常，如-7、+8、+21；v5q-可可单单独独出出现现，也也可可以以合合并并其其他他染染色色体体异异常常，当当合合并并有有复复杂杂
14、核核型型时时提提示示预预后后差差；5q-导导致致多多种种肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因表表达达的的缺缺失失，如如CTNNA1、EGR1、RPS14、miR-145和和miR-146a，这些基因的缺失参与了，这些基因的缺失参与了AML的发病；的发病；v-5/5q-也见于治疗相关的也见于治疗相关的AML。图图8-5/5q-AML遗传学改变遗传学改变现在学习的是第14页，共66页AML伴伴MDS相关改变相关改变2、-7/7q-AMLv含含有有-7异异常常的的AML约约占占AML的的10%，其其中中只只有有-7异异常常的的占占5%，合合并并其其他他核核型型异异常常的占的占5%；v7q-也经常出现在也经常出现
15、在AML中，常在中，常在q22-q34间断裂，最常见为间断裂，最常见为7q31.1；v一一些些染染色色体体异异位位性性AML中中-7/7q-是是常常见见的的第第二二位位染染色色体体异异常常；例例如如-7在在50%的的inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21q26)AML中可见；中可见；v-7/7q-或或-5/5q-也常见于有烷化剂接触或照射史的也常见于有烷化剂接触或照射史的AML患者中。患者中。图图9-7/7q-AML遗传学改变遗传学改变现在学习的是第15页，共66页治疗相关性治疗相关性AMLv烷烷化化剂剂治治疗疗相相关关的的AML中中位位潜潜伏伏期期为为5-6年年，常常先先发发生生
16、MDS，近近2/3的的患患者者为为RCMD；也有患者直接表现为；也有患者直接表现为AML，伴多系增生异常；，伴多系增生异常；v常常有有克克隆隆性性细细胞胞染染色色体体异异常常，类类似似于于AML多多系系增增生生异异常常和和原原发发性性MDS-RCMD或或MDSRAEB，主主要要是是5号号/及及7号号染染色色体体长长臂臂的的部部分分或或全全部部缺缺失失，或或不不平平衡衡易易位位；5号号染染色体长臂缺失常包含色体长臂缺失常包含5q23-q32；v也可见非随机的也可见非随机的1、4、12、14和和18号染色体异常；复杂核型最为多见；号染色体异常；复杂核型最为多见；v患者一般对化疗不敏感，生存期短。患
17、者一般对化疗不敏感，生存期短。现在学习的是第16页，共66页治疗相关性治疗相关性AMLvTopo II抑制剂治疗相关抑制剂治疗相关AML发病潜伏期短，常无发病潜伏期短，常无MDS期；期；vAML中中遗遗传传学学异异常常主主要要为为11q23或或MLL基基因因的的平平衡衡易易位位，主主要要是是t(9;11)、t(11;19)和和t(6;11)，也也 可可 见见 t(8;21)、t(3;21)、inv(16)、t(8;16)和和t(6;9)等等，t(15;17)(q22;q21)也有报道；也有报道；v患者的疗效和预后与遗传学异常的类型有关。患者的疗效和预后与遗传学异常的类型有关。现在学习的是第17
18、页，共66页AML不另分类型不另分类型1、AML微分化型微分化型v即即FAB分型中的分型中的M0，占，占AML的的5%，绝大多数为成人患者；，绝大多数为成人患者；v染色体异常不具特异性，最常见的为复杂核型、染色体异常不具特异性，最常见的为复杂核型、+13、+8，+4和和-7；v患者预后较差，患者预后较差，CR率较低，生存期短，早期复发率高。率较低，生存期短，早期复发率高。2、AML不成熟型不成熟型v即即FAB分型中的分型中的M1，占，占AML的近的近10%，大多为成人患者，中位发病年龄，大多为成人患者，中位发病年龄46岁；岁；v无特征性的重现性染色体异常；绝大多数患者无特征性的重现性染色体异常
19、；绝大多数患者IgH和和TCR基因为胚系结构；基因为胚系结构；v高白细胞数者病情进展较快。高白细胞数者病情进展较快。现在学习的是第18页，共66页AML不另分类型不另分类型3、AML成熟型成熟型v即即FAB分分型型中中的的M2，占占AML的的3045%，见见于于各各年年龄龄阶阶段段，40%的的患患者者大大于于60岁，小于岁，小于25岁者占岁者占20%；v伴伴嗜嗜碱碱粒粒细细胞胞增增多多的的病病例例可可有有12p11-13缺缺失失或或易易位位,也也可可有有t(6;9)(p23;q34)/DEK-CAN融合基因；极少数患者有融合基因；极少数患者有t(8;16)(p11;p13)；v患患者者经经强强
20、化化治治疗疗有有效效，t(6;9)的的患患者者总总的的预预后后较较差差。伴伴t(8;21)的的患患者者应应归归类类为为t(8;21)(q22;q22)/AML。现在学习的是第19页，共66页AML不另分类型不另分类型4、急性粒、急性粒-单核细胞白血病单核细胞白血病(AMML)v即即FAB分分型型中中的的M4，占占AML的的15-25%，以以年年龄龄较较大大的的患患者者多多见见，中中位位发发病病年年龄龄为为50岁；岁；v绝绝大大多多数数患患者者无无特特异异的的细细胞胞遗遗传传学学异异常常，有有inv(16)或或11q23/MLL基基因因重重排排的的应另列诊断；应另列诊断；v患者需接受强化治疗，预
21、后不一。患者需接受强化治疗，预后不一。现在学习的是第20页，共66页AML不另分类型不另分类型5、急性单核细胞白血病、急性单核细胞白血病v即即FAB分分型型中中的的M5a和和M5b，M5a占占AML的的5-8%，主主要要见见于于年年青青患患者者；M5b则占则占3-6%，主要见于成人；，主要见于成人；v11q23缺失或易位主要见于缺失或易位主要见于M5a，偶可见于，偶可见于M5b，需另列诊断；，需另列诊断；vt(8;16)(p11;p13)可见于可见于M5b；v患者常需强化治疗。患者常需强化治疗。现在学习的是第21页，共66页AML不另分类型不另分类型6、急性红白血病、急性红白血病v根根据据有有
22、无无原原始始粒粒细细胞胞显显著著增增多多而而分分为为M6a(红红白白血血病病，即即FAB分分型型中中的的M6)和和M6b(纯红白血病纯红白血病)两类；两类；vM6a主要见于成人，占主要见于成人，占AML的的5-6%；M6b极罕见，可见于任何年龄阶段；极罕见，可见于任何年龄阶段；v本本组组疾疾病病无无特特异异的的遗遗传传学学异异常常。常常见见伴伴多多个个染染色色体体结结构构异异常常的的复复杂杂核核型型，尤尤以以5和和7号号染色体异常最多见；染色体异常最多见；vM6a临临床床恶恶性性程程度度较较高高，原原始始粒粒细细胞胞比比例例可可逐逐渐渐增增多多，中中位位生生存存期期仅仅为为25个个月月；M6b
23、原发耐药，中位生存期仅为原发耐药，中位生存期仅为3个月。个月。现在学习的是第22页，共66页AML不另分类型不另分类型7、急性原始巨核细胞白血病、急性原始巨核细胞白血病v为为FAB分分型型的的M7，超超过过50%的的原原始始细细胞胞属属于于巨巨核核细细胞胞。本本病病占占AML的的35%，见于成人和儿童患者；，见于成人和儿童患者；v成成人人患患者者无无特特异异的的核核型型异异常常，有有时时可可见见inv(3)(q21;q26)，但但也也见见于于其其它它类类型型AML；v儿童、特别是婴儿患者可有儿童、特别是婴儿患者可有t(1;22)(p13;q13)；v继继发发于于间间质质胚胚细细胞胞瘤瘤的的年年
24、青青男男性性患患者者可可见见包包括括12p等等臂臂染染色色体体在在内内的的数数种种染染色色体体异常；异常；v患者的预后常常很差，特别是有患者的预后常常很差，特别是有t(1;22)的婴儿患者。的婴儿患者。现在学习的是第23页，共66页AML不另分类型不另分类型8、急性嗜碱粒细胞白血病、急性嗜碱粒细胞白血病v为为AML的一种罕见类型的一种罕见类型(1%)；v可有皮肤浸润、器官肿大及高组胺血症的表现；可有皮肤浸润、器官肿大及高组胺血症的表现；v患者白血病细胞向嗜碱性粒细胞分化，部分患者为患者白血病细胞向嗜碱性粒细胞分化，部分患者为CML的急性变；的急性变；v患者无特异的核型异常，少数患者为原发性患者
25、无特异的核型异常，少数患者为原发性Ph染色体阳性的染色体阳性的AML；v患者预后一般较差。患者预后一般较差。现在学习的是第24页，共66页AML不另分类型不另分类型9、急性全髓增殖症伴骨髓纤维化、急性全髓增殖症伴骨髓纤维化v是一类罕见的是一类罕见的AML类型，主要见于成人；类型，主要见于成人；v既可为原发性，也可继发于烷化剂或放疗后；既可为原发性，也可继发于烷化剂或放疗后；v常常有有严严重重的的全全血血细细胞胞减减少少，脾脾不不大大或或稍稍肿肿大大，临临床床进进展展快快，化化疗疗反反应应差差，生存期短；生存期短；v无无特特异异的的细细胞胞遗遗传传学学异异常常，但但核核型型常常有有异异常常，可可
26、见见复复杂杂核核型型，也也常常有有5、7号染色体异常。号染色体异常。现在学习的是第25页，共66页与与Down综合征相关的髓系白血病综合征相关的髓系白血病v在在患患有有21-三三体体综综合合征征(Down syndrome)的的婴婴儿儿中中，约约10%的的患患者者可可出出现现短短暂暂的的异异常常髓髓细细胞胞生生成成，出出现现类类似似AML的的形形态态学学改改变变，但但无无异异常常的的克克隆隆性性细细胞遗传学改变，部分原因为获得性胞遗传学改变，部分原因为获得性GATA1基因突变；基因突变；v需进行细胞遗传学检查以排除需进行细胞遗传学检查以排除AML;如出现染色体异常，提示向白血病转化；如出现染色
27、体异常，提示向白血病转化；v70-80%该该类类患患者者无无需需治治疗疗在在数数周周或或数数月月内内异异常常髓髓细细胞胞生生成成症症状状消消失失；在在20-30%该类患者中即使没有该类患者中即使没有t(1;22)也可转变为也可转变为AMKL。现在学习的是第26页，共66页v急性髓系白血病（急性髓系白血病（AML）v骨髓增生异常综合症（骨髓增生异常综合症（MDS）v骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MPN)v骨髓增生异常骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)v伴伴有有PDGFRA，PDGFRB和和FGFR1异异常常的的嗜嗜酸酸性性细细胞胞增增多多性性髓髓性性肿肿瘤瘤2008年年
28、WHO 髓系肿瘤的分类方案髓系肿瘤的分类方案现在学习的是第27页，共66页骨髓增生异常综合症（骨髓增生异常综合症（MDS）v40%60%的的MDS患患者者具具有有非非随随机机的的染染色色体体异异常常，其其中中以以-5/5q-、-7/7q-、+8、20q-和和-Y最为多见。最为多见。vMDS患患者者常常见见的的染染色色体体异异常常中中，部部分分异异常常具具有有特特异异性性诊诊断断价价值值，包包括括-7/7q-、-5/5q-、i（17q）/t（17p）、-13/13q-、11q-、12p-/t（12p、9q-、idic（X）（q13）、t（11;16）（q23;p13.3）、t（3;21）（q26
29、.2;q22.1）、t（1;3）（p36.3;q21.2）、t（2;11）（）（p21;q23）、）、inv（3）（）（q21;q26.2）和）和t（6;9）（）（p23;q34）;现在学习的是第28页，共66页29图图10 MDS遗传学改变分布图遗传学改变分布图JMolDiagn.2014;16(2):145-58.现在学习的是第29页，共66页MDSv而而+8、20q-和和-Y亦亦可可见见于于再再生生障障碍碍性性贫贫血血及及其其他他非非克克隆隆性性血血细细胞胞减减少少疾疾病病，部部分分伴伴有有单单纯纯+8、20q-或或-Y的的患患者者免免疫疫抑抑制制治治疗疗有有效效，且且长长期期随随访访未
30、未出出现现提提示示MDS的形态学依据。的形态学依据。现在学习的是第30页，共66页MDS图图11 MDS细胞遗传学分层对生存期的影响细胞遗传学分层对生存期的影响JClinOncol.2012;30(8):820-9.2012年年，MDS预预后后国国际际工工作作组组依依据据5个个MDS数数据据库库，共共7012例例MDS患患者者的的结结果果，研研究染色体核型对预后的影响，将染色体核型分为究染色体核型对预后的影响，将染色体核型分为5 个级别。个级别。现在学习的是第31页，共66页MDS表表3 MDS细胞遗传学危险度分层（细胞遗传学危险度分层（IPSS-R）JClinOncol.2012;30(8)
31、:820-9.现在学习的是第32页，共66页MDS表表4 MDS IPSS-R积分表积分表现在学习的是第33页，共66页MDS常见的细胞遗传学异常常见的细胞遗传学异常1、-5/5q-v是是MDS最最常常见见的的染染色色体体异异常常；5q-普普遍遍缺缺失失区区域域包包含含40个个表表达达于于造造血血干干祖祖细细胞胞的基因；的基因；v5q-综综合合征征其其临临床床特特征征包包括括：大大细细胞胞性性贫贫血血、血血小小板板正正常常或或者者升升高高、巨巨核核细细胞胞分分叶不良；叶不良；v5q-综合征转化为急性髓系白血病的几率较低，小于综合征转化为急性髓系白血病的几率较低，小于10%；v来来那那度度胺胺治
32、治疗疗5q-综综合合征征能能取取得得细细胞胞遗遗传传学学缓缓解解，独独存存在在的的5q-综综合合征征预预后后良好；良好；现在学习的是第34页，共66页MDS常见的细胞遗传学异常常见的细胞遗传学异常2、-7/7q-v7号号染染色色体体单单体体在在MDS患患者者中中亦亦属属常常见见，尤尤其其是是在在继继发发性性MDS的的患患者者，检检出率高达出率高达50；v此此类类患患者者预预后后差差，平平均均年年龄龄较较5q-患患者者年年轻轻，有有伴伴发发重重症症感感染染的的倾倾向向，迅迅速速转转为为白白血病的风险较高；血病的风险较高；v7号号染染色色体体单单体体亦亦可可见见于于唐唐氏氏综综合合征征、范范科科尼
33、尼贫贫血血及及再再生生障障碍碍性性贫贫血血向向克克隆隆性性疾疾病病转转化化的过程中；的过程中；现在学习的是第35页，共66页MDS常见的细胞遗传学异常常见的细胞遗传学异常2、-7/7q-v7号染色体上与恶性转化相关的基因可能定位于号染色体上与恶性转化相关的基因可能定位于7q35-36区域；区域；v儿儿童童的的-7患患者者可可同同时时伴伴有有NFl和和WTl基基因因的的异异常常表表达达，一一般般会会迅迅速速转转化化为为急急性性白白血病；成人的血病；成人的-7患者并无特别的临床特征；患者并无特别的临床特征；v-7 MDS的的分分子子学学研研究究显显示示常常存存在在RAS、AML1基基因因的的突突变
34、变及及P15INK4B基基因因的的超甲基化；超甲基化；v-7/7q-MDS患者应用阿扎胞苷取得了一定的效果。患者应用阿扎胞苷取得了一定的效果。现在学习的是第36页，共66页v急性髓系白血病（急性髓系白血病（AML）v骨髓增生异常综合症（骨髓增生异常综合症（MDS）v骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MPN)v骨髓增生异常骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)v伴伴有有PDGFRA，PDGFRB和和FGFR1异异常常的的嗜嗜酸酸性性细细胞胞增增多多性性髓髓性性肿肿瘤瘤2008年年WHO 髓系肿瘤的分类方案髓系肿瘤的分类方案现在学习的是第37页，共66页MPN1、慢性粒细胞白血病
35、（、慢性粒细胞白血病（CML）CML是是首首个个被被识识别别的的发发病病与与特特定定染染色色体体或或基基因因相相关关的的肿肿瘤瘤性性疾疾病病，其其标标志志性性特特征征为为Ph染染色色体体，即即t(9；22)(q34；q11)，致致病病基基础础为为位位于于9q34上上的的c-ABL易位至易位至22q1l上上BCR基因基因3端，形成端，形成BCR-ABL融合基因融合基因；图图12 Ph染色体染色体结结构示意图构示意图现在学习的是第38页，共66页MPN1、慢性粒细胞白血病（、慢性粒细胞白血病（CML）vCML诊疗和监测理念的变更诊疗和监测理念的变更v化疗时代的追求缓解症状或血液学反应化疗时代的追求
36、缓解症状或血液学反应v干扰素时代的追求细胞遗传学反应干扰素时代的追求细胞遗传学反应v造血干细胞移植造血干细胞移植(HSCT)和酪氨酸激酶抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)时代的追求分子学反应时代的追求分子学反应现在学习的是第39页，共66页MPN1、慢性粒细胞白血病（、慢性粒细胞白血病（CML）TKI治治疗疗中中3、6、12个个月月以以及及之之后后任任意意时时间间点点的的血血液液学学、细细胞胞遗遗传传学学和和分分子子学学反反应应已已被被列列人人国国内内外外CML诊诊疗疗推推荐荐或或指指南南的的TKI反反应应评评估估标标准准，不不仅仅用用于于评评估估疗效，更重要的是为了早期识别耐药或疾病进展，从
37、而指导干预治疗疗效，更重要的是为了早期识别耐药或疾病进展，从而指导干预治疗；现在学习的是第40页，共66页月月最佳最佳警告警告失败失败3ELNPh+35%或BCR-ABL110%无CHR或Ph+95%NCCNPh+35%或BCR-ABL110%不适用Ph+35%或BCR-ABL110%6ELNPh+0%和/或BCR-ABL135%和/或BCR-ABL110%NCCNPh+35%或BCR-ABL110%不适用Ph+35%或BCR-ABL110%12ELNBCR-ABL10.1%BCR-ABL1 0.1-1%Ph 0%BCR-ABL1 1-0.1%NCCNPh+0%不适用Ph 0%12个月后ELN
38、BCR-ABL10.1%CCA/ph丧失CHR，CCyR，MMR，基因突变，CCA/Ph+NCCNPh+0%不适用丧失CHR，CCyR，MMR，基因突变，CCA/Ph+表表5 CML5 CML国际指南中早期分子学反应定义国际指南中早期分子学反应定义现在学习的是第41页，共66页MPN2、真性红细胞增多症（、真性红细胞增多症（PV）v染染色色体体异异常常发发生生率率约约15-25，常常见见的的异异常常有有del(20)、+8、+9，另另外外还还有有dup(1q)、del(13q)、del(5q)等等；v+8在异常核型中的比率为在异常核型中的比率为20，常单独出现，有时伴有，常单独出现，有时伴有+
39、9；v+9在在异异常常核核型型中中的的比比率率为为16-20。有有报报道道认认为为，+9预预示示着着PV急急变变机机率率的增加，尤其当的增加，尤其当+9和和dup(1q)同时存在时同时存在时；v随随着着并并发发症症的的出出现现及及疾疾病病的的进进展展，异异常常核核型型的的发发生生率率增增加加，并并且且有有新新的的异异常常核核型型出出现现，在在髓髓样样化化生生期期可可有有70-90的的异异常常核核型型出出现现，而而在在转转化化为为急急性性白白血病时异常核型的发生率可达到血病时异常核型的发生率可达到90-100。现在学习的是第42页，共66页MPN3、原发性血小板增多症原发性血小板增多症（ET）v
40、ET 患者核型异常相对少见，仅约患者核型异常相对少见，仅约5%存在非特异性异常存在非特异性异常；v接接受受化化疗疗患患者者的的染染色色体体异异常常检检出出率率明明显显高高于于未未治治疗疗时时，疾疾病病转转化化时时也也会会出现新的染色体异常出现新的染色体异常；vET中最常见的染色体异常是中最常见的染色体异常是+8、+9、13q-和和20q-。现在学习的是第43页，共66页MPN4、原发性骨髓纤维化原发性骨髓纤维化（PMF）v染染色色体体异异常常发发生生率率约约40，常常见见的的有有20q-、13q-、+8、+9、12p-以以及及1号号或或7号号染染色体的异常；色体的异常；v2009年年国国际际协
41、协作作组组（IWG-MRT）颁颁布布了了PMF的的国国际际预预后后积积分分系系统统（IPSS），但但仅仅适适用用于于初初诊诊未未治治疗疗的的患患者者。2010年年提提出出了了国国际际动动态态预预后后评评分分系系统统（DIPSS），适适用用于于处处于于疾疾病病任任何何时时点点的的患患者者。近近期期又又提提出出国国际际动动态态预预后后评评分分系系统统加加强强版版（DIPSS-plus），综综合合了了核核型型、血血小小板板计计数数和和输输血血状状态态的的预预后信息（表后信息（表6）。）。现在学习的是第44页，共66页表表表表6 PMF6 PMF6 PMF6 PMF的危险度分层的危险度分层的危险度分层
42、的危险度分层现在学习的是第45页，共66页v急性髓系白血病（急性髓系白血病（AML）v骨髓增生异常综合症（骨髓增生异常综合症（MDS）v骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MPN)v骨髓增生异常骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)v伴有伴有PDGFRA，PDGFRB和和FGFR1异常的嗜酸性细胞增多性髓性肿瘤异常的嗜酸性细胞增多性髓性肿瘤2008年年WHO 髓系肿瘤的分类方案髓系肿瘤的分类方案现在学习的是第46页，共66页MPN1、慢性粒单核细胞白血病（、慢性粒单核细胞白血病（CMML）v患者的中位患者的中位OS期约期约20个月，且可能与骨髓原始细胞的比例有关；个月，且可能与
43、骨髓原始细胞的比例有关；v15-30的的CMML患者可进展为患者可进展为AML；v染染色色体体异异常常发发生生率率约约20-30，常常见见的的有有+8、-Y、+21、复复杂杂核核型型以以及及7号号染染色体异常。色体异常。现在学习的是第47页，共66页MPN1、慢性粒单核细胞白血病（、慢性粒单核细胞白血病（CMML）表表7 西班牙西班牙CMML细胞遗传学分层（细胞遗传学分层（2011年）年）Haematologica.2011;96(3):375-83.现在学习的是第48页，共66页MPN1、慢性粒单核细胞白血病（、慢性粒单核细胞白血病（CMML）表表8 梅奥诊所和法国协作组梅奥诊所和法国协作组
44、CMML细胞遗传学分层（细胞遗传学分层（2014年）年）AmJHematol.2014;89(12):1111-5.现在学习的是第49页，共66页MPN2、不不典典型型慢慢性性粒粒细细胞胞白白血血病病（aCML）与与骨骨髓髓增增生生异异常常/骨骨髓髓增殖性肿瘤，无法分类（增殖性肿瘤，无法分类（MDS/MPN-U）vaCML染染色色体体异异常常发发生生率率约约56-82，MDS/MPN-U染染色色体体异异常常发发生生率率约约36-43；v常见的有常见的有+8、-Y、i17q、-7/7q-、复杂核型；、复杂核型；v细胞遗传学危险度分层可参考细胞遗传学危险度分层可参考MDS IPSS分层。分层。现在
45、学习的是第50页，共66页MPN2、不不典典型型慢慢性性粒粒细细胞胞白白血血病病（aCML）与与骨骨髓髓增增生生异异常常/骨骨髓增殖性肿瘤，无法分类（髓增殖性肿瘤，无法分类（MDS/MPN-U）表表9 aCML与与MDS/MPN-U细胞遗传学异常的比较细胞遗传学异常的比较Blood.2014;123(17):2645-51.现在学习的是第51页，共66页MPN3 3、幼年型粒单核细胞白血病幼年型粒单核细胞白血病(JMML)JMML)v是是一一种种少少见见的的儿儿童童慢慢性性粒粒细细胞胞白白血血病病，是是起起源源于于多多能能造造血血干干细细胞胞异异常常的的克克隆隆性疾病，治疗反应及预后差性疾病，
46、治疗反应及预后差；v患儿的患儿的Ph染色体及染色体及BCR/ABL融合基因均为阴性；融合基因均为阴性；v文献报道约文献报道约25-30的患儿有单体的患儿有单体7，其他核型异常仅约，其他核型异常仅约5-10。现在学习的是第52页，共66页MPN3、幼年型粒单核细胞白血病幼年型粒单核细胞白血病(JMML)表表10 JMML诊断标准（国际诊断标准（国际JMML协助组）协助组）现在学习的是第53页，共66页v急性髓系白血病（急性髓系白血病（AML）v骨髓增生异常综合症（骨髓增生异常综合症（MDS）v骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MPN)v骨髓增生异常骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MDS/
47、MPN)v伴伴有有PDGFRA，PDGFRB和和FGFR1异异常常的的嗜嗜酸酸性性细细胞胞增增多多 性髓性肿瘤性髓性肿瘤2008年年WHO 髓系肿瘤的分类方案髓系肿瘤的分类方案现在学习的是第54页，共66页MPN1 1、伴有、伴有PDGFRAPDGFRA异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤v男性患者多见，发病高峰年龄约男性患者多见，发病高峰年龄约40岁，儿童罕见；岁，儿童罕见；v常表现为脾大（常表现为脾大（60%），贫血，血小板减少，嗜酸粒细胞增高（），贫血，血小板减少，嗜酸粒细胞增高（70%）；）；v目目前前发发现现了了约约6个个PDGFRA的的伙伙伴伴基基因因，
48、其其中中FIP1L1-PDGFRA融融合合基基因因是是最最常见的重排形式；常见的重排形式；v伊马替尼对伊马替尼对FIP1L1-PDGFRA阳性的患者有效，但对其他融合基因的疗效不确定。阳性的患者有效，但对其他融合基因的疗效不确定。现在学习的是第55页，共66页MPN1 1、伴有、伴有PDGFRAPDGFRA异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤表表11 PDGFRA融合蛋白及相应染色体异常融合蛋白及相应染色体异常现在学习的是第56页，共66页MPN1 1、伴有、伴有PDGFRAPDGFRA异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤图图13 FIP
49、1L1/PDGFRA融合基因结构图融合基因结构图现在学习的是第57页，共66页MPN2 2、伴有、伴有PDGFRBPDGFRB异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤v发病率仅占发病率仅占MPN的的1.8%，男性患者多见，发病高峰年龄约，男性患者多见，发病高峰年龄约61岁，儿童罕见；岁，儿童罕见；v常表现为脾大，贫血，嗜酸粒细胞和单核细胞增高；常表现为脾大，贫血，嗜酸粒细胞和单核细胞增高；v目目前前发发现现了了约约20个个PDGFRB的的伙伙伴伴基基因因，其其中中ETV6-PDGFRB融融合合基基因因是是最最常见的重排形式常见的重排形式;v多数患者对伊马替尼敏感。多数患
50、者对伊马替尼敏感。现在学习的是第58页，共66页MPN2 2、伴有、伴有PDGFRBPDGFRB异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤表表12 PDGFRB融合蛋白及相应染色体异常融合蛋白及相应染色体异常现在学习的是第59页，共66页MPN2 2、伴有、伴有PDGFRBPDGFRB异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤异常的嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤图图14 ETV6-PDGFRB融合基因结构图融合基因结构图现在学习的是第60页，共66页MPN3 3、伴伴有有FGFR1FGFR1异异常常的的嗜嗜酸酸性性粒粒细细胞胞增增多多的的髓髓系系肿肿瘤瘤/8p11/8p11骨骨髓增殖综