糖皮质激素共识课件.ppt

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1、糖皮质激素共识第1页，此课件共105页哦糖皮质激素临床应用广泛，是治疗很多疾病包括肾脏疾病的重要手段免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的基础糖皮质激素种类较多，作用明确，副作用明显糖皮质激素的应用应有严格的指征，必须规范糖皮质激素的使用第2页，此课件共105页哦肯達爾EdwardCalvinKendall(18861972)美國MayoClinic 糖皮质激素的问世 -一个新的治疗时代的开始賴希斯坦因TadeusReichestein(18971996)瑞士巴塞爾大學亨奇PhilipShowalterHench(18961965）美國MayoClinic

2、糖皮质激素在药物研究和临床治疗历史上具有里程碑意义1950诺贝尔生理/医学奖第3页，此课件共105页哦定义分泌和调节药理作用作用机制药代动力学分类和选择临床应用注意事项用药方法激素治疗反应的判断在肾脏病的应用第4页，此课件共105页哦定义分泌和调节药理作用作用机制药代动力学分类和选择临床应用注意事项用药方法激素治疗反应的判断在肾脏病的应用8章10章第5页，此课件共105页哦定义分泌和调节药理作用作用机制药代动力学分类和选择临床应用注意事项用药方法激素治疗反应的判断在肾脏病的应用第6页，此课件共105页哦糖皮质激素的定义糖皮质激素（Glucocorticoid,GC）由肾上腺皮质束状带合成和分泌

3、，包括一类激素化学结构特征是具有21个碳原子的典型的固醇结构，其代表是皮质醇第7页，此课件共105页哦糖皮质激素的合成胆固醇雄激素样类固醇 皮质类固醇糖皮质激素 盐皮质激素糖代谢免疫炎症水、电解质代谢第8页，此课件共105页哦定义分泌和调节药理作用作用机制药代动力学分类和选择临床应用注意事项用药方法激素治疗反应的判断在肾脏病的应用第9页，此课件共105页哦合成和分泌的负反馈调节正常情况下，人体每天合成和分泌20mg皮质醇CRHACTHGC下丘脑垂体肾上腺皮质轴（HPA）第10页，此课件共105页哦内源性糖皮质激素的昼夜节律刺激内源性糖皮质激素合成和分泌第11页，此课件共105页哦定义分泌和调节

4、药理作用作用机制药代动力学分类和选择临床应用注意事项用药方法激素治疗反应的判断在肾脏病的应用第12页，此课件共105页哦药理作用糖皮质激素作用广泛而复杂随剂量不同而有差异生理情况-影响物质代谢过程药理剂量-抗炎、免疫抑制等作用第13页，此课件共105页哦药理作用对代谢的影响糖外周组织对葡萄糖的摄取和利用，糖元异生血糖升高，糖耐量下降蛋白质抑制合成，促进分解皮肤变薄，伤口不易愈合肌肉质量减少，肌萎缩骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞第14页，此课件共105页哦药理作用脂肪脂肪分解，血游离脂肪酸浓度脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多,“满月脸”、“水牛背”水电解质水、钠排泄减少钾、钙

5、排泄增多 以上作用与剂量、疗程、药物种类和用药方法等有关第15页，此课件共105页哦药理作用抗炎和免疫抑制作用 第16页，此课件共105页哦抗炎作用对炎症各个环节都有作用降低毛细血管通透性，促使水肿消退抑制趋化作用和炎症细胞浸润抑制吞噬抗原抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少抑制缓激肽、中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用第17页，此课件共105页哦引起T细胞减少T细胞再分布至骨髓凋亡未成熟、新活化细胞抑制T细胞的抗原递呈抑制巨噬细胞合成IL-1抑制MHCII类抗原的表达抑制T细胞的活化抑制IL-2的合成和作用抑制IL-3、4、6和干扰素等免疫抑制作用T细胞第18页，此课件共105

6、页哦抑制B细胞的增殖在B细胞受刺激前或刚受刺激时抑制抗体的产生、促进抗体降解大剂量时对B 细胞的作用相对较弱免疫抑制作用B细胞第19页，此课件共105页哦不同糖皮质激素免疫抑制强度与抗炎强度之间无相关性Langhoff等的研究表明，甲泼尼龙免疫抑制强度优于其他种类激素甲泼尼龙地塞米松氢化可的松泼尼松龙可的松112.210.60比较了不同激素体外抑制人外周血淋巴细胞及Th细胞的效果Erik Langhoff et al.Int.J.Immunopharmac,Vol 9,No.4,469-473,1987第20页，此课件共105页哦作用机制受体介导的基因效应-经典途径受体介导的非基因效应细胞膜受

7、体(mGR)介导的生化效应大剂量糖皮质激素与低亲和力受体第22页，此课件共105页哦糖皮质激素受体介导的基因效应细胞浆细胞核第24页，此课件共105页哦不同剂量时的作用机制不同受体介导的基因效应-经典途径泼尼松10-12mol/L受体介导的非基因效应泼尼松10-9mol/L，200mg/d细胞膜受体(mGR)介导的生化效应泼尼松10-4mol/L大剂量糖皮质激素与低亲和力受体第27页，此课件共105页哦定义分泌和调节药理作用作用机制药代动力学分类和选择临床应用注意事项用药方法激素治疗反应的判断在肾脏病的应用第28页，此课件共105页哦不同糖皮质激素制剂的比较抗炎等效半衰期作用时间保钠作用剂量（

8、min）（h）作用考的松0.825308122.0氢化考的松1.020908122.0泼尼松3.556012361.0泼尼松龙4.0520012361.0甲泼尼龙5.0418012360曲安西龙5.0412030012360倍他米松250.6010030036540地塞米松300.7510030036540第29页，此课件共105页哦HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3 糖皮质激素的基本结构21碳的四环结构第30页，此课件共105页哦分子结构改变对糖皮质激素作用的影响很大如:C1=C2双键结构,C11羟基基团,C6甲基基团,C9氟化蛋白结合盐皮质激素性质代谢转化

9、速度糖皮质激素性质需肝脏转化糖代谢影响作用部位效应生物学强度排泄速度跨膜能力 第31页，此课件共105页哦HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F 糖皮质激素的基本结构及变异C6甲基化甲基化 亲脂性,快速到达作用靶位 组织渗透,靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性迅速起效、增加抗炎活性C1=C2双键结构双键结构 糖皮质激素作用 盐皮质激素作用 加强抗炎活性加强抗炎活性C11位羟基化位羟基化 具有抗炎作用 若为酮基则需在肝脏内转化 肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效无需经肝脏转化直接起效C9位氟化位氟化 抗炎活性 对HPA轴的抑制 肌肉毒性同时增加疗

10、效和副作用同时增加疗效和副作用第32页，此课件共105页哦HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3泼尼松龙泼尼松龙泼尼松泼尼松 O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲泼尼龙C6甲基化甲基化 亲脂性,快速到 达作用靶位 组织渗透,靶器 官浓度高 迅速起效、增加抗迅速起效、增加抗 炎活性炎活性 C1=C2双键结构双键结构 糖皮质激素作用 盐皮质激素作用 加强抗炎活性加强抗炎活性C11位羟基化位羟基化 才具有抗炎作用 若为酮基则需在肝脏内转化 肝功能不全时则不能转化无需

11、经肝脏转化直接起效无需经肝脏转化直接起效第33页，此课件共105页哦甲泼尼龙的分子结构特点及意义C1=C2双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱糖皮质激素活性增加C6甲基化迅速起效 C9未氟化HPA轴抑制弱 肌肉毒性少C11羟基化无需肝脏转化化，减轻肝脏负担HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3第34页，此课件共105页哦穿透血脑屏障的能力依次为：甲泼尼龙，地塞米松和氢化可的松穿透血脑屏障的能力穿透血脑屏障所需时间*甲泼尼龙(甲强龙)30分钟6小时地塞米松24小时72小时Kenneth J,Murray,M.D.,Ph.D.Current Trends in

12、the Management of Primary Brain Tumors神经外科 杂志学 1996第36页，此课件共105页哦与受体的亲和力最高，而糖皮质激素的抗炎和免疫调节等作用是通过糖皮质激素受体介导的 甲泼尼龙的作用特点第38页，此课件共105页哦常用糖皮质激素与受体亲和力比较1、糖皮质激素的抗炎作用机制提示GC必须与细胞内存在于胞浆和胞核中的GC受体结合后才能起到激活受体的作用培训手册*datafromPNUfile2、甲泼尼龙比泼尼松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力JAllergyClinImmunol19893、甲泼尼龙比泼尼松龙在肺内有更高的浓度AmRevRespDis1991

13、氢化可的松泼尼松泼尼松龙甲泼尼龙去炎松比塞米松2状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力受体亲和力10052201190190710第40页，此课件共105页哦1.Rohatagi S.et al.J.Clin.Pharmacol.1997;37:916-925游离部分AUC/总剂量AUC与蛋白结合的比例恒定游离浓度恒定，便于量效关系的判断剂量(mg)第42页，此课件共105页哦1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76 7910.90.80.70.60.50.40.30.20.10Methylp

14、rednisolonePrednisolone时间(天)药物清除百分比%药物清除速率恒定由于酶的激活，泼尼松龙的清除随着用药时间的延长而增加，而甲泼尼龙无此现象第44页，此课件共105页哦适合每日一次使用作用时间24h左右清晨服用对HPA轴影响小第47页，此课件共105页哦盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小甲泼尼龙的作用特点第48页，此课件共105页哦泼尼松龙和甲泼尼龙在肾移植中应用的比较第49页，此课件共105页哦42例肾移植患者非随机分组甲泼尼龙/CsA19例泼尼松龙/CsA23例CsA的剂量和谷浓度无差异随访24-84月第50页，此课件共105页哦移植肾存活率比较甲泼尼龙组肾丢失亲属

15、肾0，尸体肾20%泼尼松龙组42.9%50%p0.05第52页，此课件共105页哦甲泼尼龙剂量显著低于泼尼松龙CsA及其谷浓度两组间无差异第53页，此课件共105页哦甲泼尼龙组血肌酐和尿素氮浓度均略低于泼尼松龙组第54页，此课件共105页哦副作用比较第55页，此课件共105页哦定义分泌和调节药理作用作用机制药代动力学分类和选择临床应用注意事项用药方法激素治疗反应的判断在肾脏病的应用第56页，此课件共105页哦有以下情况一般不使用活动性消化性溃疡肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血新近接受胃肠吻合术有以下情况时应严格掌握指征严重感染(病毒、细菌、真菌和活动性结核等)严重的骨质疏松严重糖尿病严重高血

16、压精神病青光眼病毒性肝炎第57页，此课件共105页哦定义分泌和调节药理作用作用机制药代动力学分类和选择临床应用注意事项用药方法激素治疗反应的判断在肾脏病的应用第58页，此课件共105页哦口服用药成人口服剂量一般不超过1mg/kg泼尼松（龙）（最大剂量不超过80mg/d）或甲泼尼龙0.8mg/kg/d清晨一次顿服，或分次服用逐步减量，减量时也可采取清晨顿服或隔日清晨顿服第59页，此课件共105页哦清晨顿服的优点和理论依据内源性糖皮质激素血浓度存在昼夜节律，早晨8点最高，凌晨最低，后者刺激下丘脑和垂体分泌促肾上腺皮质释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）清晨顿服后外源性浓度在凌晨最低，对

17、CRH和ACTH分泌的影响最小糖皮质激素的作用主要与峰浓度有关第61页，此课件共105页哦内源性糖皮质激素的昼夜节律刺激内源性糖皮质激素合成和分泌清晨顿服凌晨血药浓度最低，对HPA的影响最小第62页，此课件共105页哦静脉用药 严重水肿因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收，可采用静脉用药病情严重应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量0.5-1.0g/d3天，必要时重复1-2个疗程第63页，此课件共105页哦定义分泌和调节药理作用作用机制药代动力学分类和选择临床应用注意事项用药方法激素治疗反应的判断在肾脏病的应用第64页，此课件共105页哦糖皮质激素在肾脏病中的应用大部分原发性肾小球疾病部分继发性肾小球疾病

18、 狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、血管炎和血管炎相关性肾炎间质性肾炎 药物导致的急性间质性肾炎 部分特发性间质性肾炎 肾移植排异反应第65页，此课件共105页哦在常见肾脏疾病中的应用一般建议在肾活检明确病理诊断的基础上结合临床特点确定是否应用糖皮质激素选择合适的剂量和使用方法及时评估疗效，观察不良反应，调整治疗方案第66页，此课件共105页哦微小病变肾病对微小病变性肾病治疗效果较好随着患者年龄增加，疗效有下降趋势第67页，此课件共105页哦具体用法起始剂量每日泼尼松1mg/kg（80mg)甲泼尼龙0.8mg/kg（64mg)一般足量激素治疗6-8周如足量激素治疗8周未获得完全缓解时，可适当延长足量激素

19、治疗至12-16周，但需注意防治副作用第68页，此课件共105页哦MCD激素反应约1/4成人患者治疗15周出现缓解第69页，此课件共105页哦具体用法减量蛋白尿转阴后2周逐渐减量每2周减去原剂量的510左右维持治疗减量到510mg/d（甲泼尼龙4-8mg/d）时，至少维持3个月以上第70页，此课件共105页哦激素敏感性判断激素敏感8周：足量糖皮质激素（泼尼松1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d）治疗8周内尿蛋白降至正常范围（完全缓解，0.3g/d）16周：FSGS第71页，此课件共105页哦激素敏感性判断激素依赖激素治疗有效，激素减量或停药后2周内蛋白尿复发激素抵抗使用足量，8周无效

20、成人FSGS经过16周泼尼松治疗（1mg/kg/d）后仍未缓解者第72页，此课件共105页哦膜性肾病 首先应除外继发性疾病对于原发性MN，单用糖皮质激素治疗常常无效或疗效非常有限，应联合使用免疫抑制剂一般主张仅在严重肾病综合征、肾功能减退时使用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗足量或半量激素联合免疫抑制剂第74页，此课件共105页哦激素治疗FSGS方案可参照MCD足量激素治疗时间可延长到16w完全缓解的中位时间为3-4m缓解率15%-61%判断激素治疗FSGS敏感性的时间为16w对于激素依赖或反复复发的患者，需加用免疫抑制剂治疗第75页，此课件共105页哦FSGS激素治疗的反应疗程缓解 16w61%

21、Ponticelli，AJKD 1999第76页，此课件共105页哦IgA肾病临床和病理表现多样，应根据肾脏病理和临床表现选择适当治疗方法强调激素联合其它药物（免疫及非免疫药物）的综合治疗第77页，此课件共105页哦单纯性镜下血尿尿蛋白1.0g24h/d肾功能正常，可应用糖皮质激素肾功能减退，参考病理活动性的、增殖性病变为主糖皮质激素治疗或联合应用免疫抑制剂严重的肾小球硬化及间质纤维化激素疗效常较差，如用药后尿蛋白无明显减少，则根据病情及时减量并停药第79页，此课件共105页哦起始剂量泼尼松(龙)0.5-1.0mg/kg/d或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d减量持续给药68周后逐渐减量维持

22、用量每日或隔日510mg总疗程6个月或更长时间第80页，此课件共105页哦临床表现为急进性肾炎，肾病理提示为IgAN-新月体肾炎类型治疗同急进性肾炎甲泼尼龙冲击治疗。甲泼尼龙0.51g/d冲击3天，根据病情可重复l2个疗程然后予泼尼松（龙）0.6-1.0mg/kg或甲泼尼龙0.5-0.8mg/kg口服治疗，疗程同上第82页，此课件共105页哦重度肾功能减退、病理以慢性化病变为主激素治疗可能并无明显疗效，不主张应用第83页，此课件共105页哦膜增生性肾小球肾炎糖皮质激素和免疫抑制剂的疗效不肯定，目前没有较为统一的治疗方案糖皮质激素治疗可能对改善I型MPGN患者的肾功能有效，尤其对儿童第84页，此

23、课件共105页哦新月体肾炎必须根据肾活检分型和病因诊断治疗I型：抗GBM型足量激素泼尼松（龙）1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d，或先给予甲泼尼龙1.0g/d(或30mg/kg/d)3天，可根据病情重复冲击治疗继之足量激素联合其它免疫抑制剂治疗根据病情决定维持治疗时间同时可进行血浆置换或免疫吸附治疗第85页，此课件共105页哦II型：免疫复合物型可见于原发性肾炎，如IgA肾病、链球菌感染后肾炎等，或继发性性肾炎，如狼疮性肾炎、过敏性紫癜性肾炎、冷球蛋白血症性肾炎等。少部分原因不明，即特发性建议糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，具体用法参见I型新月体肾炎第86页，此课件共105页哦III

24、型参照系统性血管炎第87页，此课件共105页哦狼疮性肾炎提倡个体化的治疗方案以病理活检为治疗的主要依据需要定期评价治疗效果，单一激素治疗可能效果并不完全满意，必要时应冲击治疗或加用其他免疫抑制剂第88页，此课件共105页哦I型、II型对于尿液检查正常或改变极轻微者，不需激素治疗对于II型有血尿和蛋白尿者，可给予小剂量激素治疗。予泼尼松或甲泼尼龙每日10-15mg口服，治疗以控制SLE的肾外症状为主若有严重肾外症状可根据肾外症状程度决定激素应用剂量及是否需联合应用其它免疫抑制剂第89页，此课件共105页哦III型和IV型糖皮质激素为基本治疗药物，可根据病情联合使用其它免疫抑制剂诱导治疗主要处理狼

25、疮活动引起的严重情况，应用较大剂量的激素和免疫抑制剂维持治疗为一种长期治疗，主要是维持缓解、预防复发、保护肾功能，单用小剂量糖皮质激素或加用免疫抑制剂，需避免治疗的不良反应第90页，此课件共105页哦IV型泼尼松1mg/kg或甲泼尼龙每日0.8mg/kg，需要联合使用免疫抑制剂甲泼尼龙静脉冲击治疗指征（a）表现为快速进展性肾炎综合征；（b）病理显示肾小球有大量细胞浸润及免疫复合物沉积、伴细胞性新月体、袢坏死（c）严重血细胞减少（系统性红斑狼疮所致）、心肌炎、心包炎、狼疮性肺炎、肺出血（需排除感染）、狼疮性脑病、狼疮危象及严重皮损第93页，此课件共105页哦维持治疗诱导治疗获得完全缓解后，可转入维持治疗完全缓解的标准为：尿红细胞和管型等阴性、尿蛋白0.3g/d、血补体和抗ds-DNA抗体正常、肾外表现很轻。如仅有少量蛋白尿或抗ds-DNA抗体轻度升高，而无其它狼疮活动的证据，也可认为病情已缓解可单用泼尼松并逐渐减量至5-15mg隔日服用，也可联合免疫抑制剂第94页，此课件共105页哦