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1、关于免疫抑制剂在肾移植领域应用关于免疫抑制剂在肾移植领域应用第一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 内 容 提 要从UNOS数据看免疫抑制剂/方案的现状肾移植免疫抑制剂应用最新进展第二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月免疫抑制剂的发展历程 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2012 2013硫唑嘌呤激素环孢素ALGOKT3他克莫司吗替麦考酚酯雷帕霉素FTY720FK778SDZRAD抗IL-2受体抗体Campath 1H alemtuzumabLEA29YATGAlefacept新型免疫抑制剂的研发几乎均与器官移植相关SotrastaurinTofac
2、itinibBelatacept第三张，PPT共四十七页，创作于2022年6月免疫抑制方案的发展历程1960s1970s20001980s1990s基础免疫抑制剂硫唑嘌呤硫唑嘌呤激素环孢素硫唑嘌呤激素诱导治疗OKT3 or 马抗淋巴细胞免疫球蛋白巴利昔单抗或兔抗胸腺细胞免疫球蛋白环孢素吗替麦考酚酯+/-激素他克莫司吗替麦考酚酯+/-激素西罗莫司吗替麦考酚酯+/-激素联合/转换西罗莫司/依维莫司吗替麦考酚酯+/-激素20世纪60年代，硫唑嘌呤开始应用于临床，80和90年代钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）和吗替麦考酚酯（MMF）的临床应用获得了显著的临床效果阿仑单抗2012贝拉西普+MMF第四张，P
3、PT共四十七页，创作于2022年6月目前国际上免疫抑制剂应用的趋势From:Organ Procurement and Transplantation Network 20042006USRDS 2013 第五张，PPT共四十七页，创作于2022年6月UNOS数据：肾移植受者随访1年时主要免疫抑制剂维持方案变化趋势OPTN/SRTR 2013年度报告Tac+MMF+激素激素 2013第六张，PPT共四十七页，创作于2022年6月UNOS数据：肾移植中诱导抗体应用趋势OPTN/SRTR 2013OPTN/SRTR 2013年度报告年度报告ATG2013第七张，PPT共四十七页，创作于2022年6
4、月免疫抑制方案的不断优化降低了急性排斥反应的发生率OPTN/SRTR 2013OPTN/SRTR 2013年度报告年度报告第八张，PPT共四十七页，创作于2022年6月移植物存活率不断升高急性排斥反应/移植物存活率(%)1008060402001960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2013 移植年代1年移植物存活率急性排斥反应硫唑嘌呤硫唑嘌呤抗淋巴细胞抗体抗淋巴细胞抗体强的松强的松放疗放疗环孢素环孢素他克莫司吗替麦考酚酯雷帕霉素胸腺细胞免疫球蛋白达利昔单抗巴利昔单抗96.7%11%器官移植生存率的提高与免疫抑制剂的发展和合理使用密切
5、相关第九张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 内 容 提 要从UNOS数据看免疫抑制剂/方案的现状肾移植免疫抑制剂应用最新进展第十张，PPT共四十七页，创作于2022年6月钙调神经蛋白抑制剂（CNI）肾毒性CSA1CSA1月的血管病变月的血管病变English J.Transplantation 1987;44:135-41 影响移植肾长期存活的重要因素影响移植肾长期存活的重要因素第十一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月慢性CNI的肾毒性Nankivell.NEJM 2003;349:2326-33n=120Biopsy=96110年时严重CAN为58.4第十二张，PPT共四十七
6、页，创作于2022年6月理想的免疫抑制剂方案良好的疗效低毒性激素-减量方案移植物保护非肾毒性预防急性排斥反应预防慢性排斥不是CVD、感染或恶性肿瘤的危险因素现有方案不可能达到以上全部标准-但可以尽可能接近CNI-减量或停用方案第十三张，PPT共四十七页，创作于2022年6月低剂量低剂量CNI撤除撤除CNISymphony研究研究单用单用SRLSRL联合联合CNISTN研究研究早期切换早期切换Concept研究研究Convert研究研究De Novo应用应用SRL作为基础免疫抑制剂作为基础免疫抑制剂ZEUS 研究第十四张，PPT共四十七页，创作于2022年6月以往免疫抑制剂方案研究免疫抑制剂方案
7、免疫抑制剂方案Symphony研究研究Convert 研究Concept 研究应变应变应变应变STN研究撤除CNI方案发生死亡数更少，有减少急性排斥和移植肾失功的趋势移植后月切换SRL可以明显改善移后年时移植肾功能，急性排异发生无差异低剂量他克莫司+MMF在提高移植肾功能、降低急性排异发生方面更具优势Convert 研究切换Rapa组移植肾功能显著优于CNI组，术后2年患者及移植物存活率、急排率无统计学差异第十五张，PPT共四十七页，创作于2022年6月近三年免疫抑制剂临床研究热点新型抗体诱导方案应用CNI减量甚至停用新型免疫抑制剂开发SRL+低剂量CNI免疫抑制剂免疫抑制剂临床研究热点临床研
8、究热点目标：最大限度降低免疫抑制剂毒副作用第十六张，PPT共四十七页，创作于2022年6月依维莫司联合减量环孢素治疗韩国148例患者，探讨减量环孢素联合依维莫司维持是否安全、有效随访时间：12个月多中心，随机开放，前瞻性研究设计设计术后1个月开始减量，对有效性终点（BPAR、死亡、失功、失访）、安全性和肾功能进行分析Group 1：激素+依维莫司+减量环孢素（试验组）73例Group 2：激素+霉酚酸酯+标准剂量环孢素（对照组）75例Transplantation.2015 Jan;99(1):180-6第十七张，PPT共四十七页，创作于2022年6月依维莫司联合减量环孢素治疗术后1年BPAR
9、发生率术后1年eGFR（MDRD)ml/min 两组均无患者死亡,两组停药率及严重不良反应率均无显著差异P=0.565P=0.016 结论：肾移植术后1月开始使用依维莫司联合减量CNI，与传统免疫抑制方案相比，不增加急性排异率，同时有较好的移植肾功能Transplantation.2015 Jan;99(1):180-6术后1年GFR(MDRD)ml/min随访1年BPAR发生率第十八张，PPT共四十七页，创作于2022年6月A2309 研究833例患者，明确依维莫斯+小剂量CNI是否安全、有效随访时间：24个月多中心，随机开放，临床IIIb期研究设计设计Group 1：依维莫司目标谷浓度为3
10、-8ng/mL+低剂量CsA，n=277Group 2：依维莫司目标谷浓度为6-12ng/mL+低剂量CsA，n=279Group 3：米芙（1.44g/d）+标准剂量CsA，n=277Transplantation 2013;95:933-942第十九张，PPT共四十七页，创作于2022年6月A2309 研究结果依维莫司谷浓度3-8ng/mL合用暴露量降低超过60%的CsA，与MPA合用标准暴露量CsA具有相同的有效性和肾功能Transplantation 2013;95:933-942随访2年BPAR发生率依维莫司依维莫司三组之间无统计学差异依维莫司依维莫司三组之间无统计学差异术后两年GF
11、R(MDRD)ml/min随访2年BPAR发生率术后两年GFR（MDRD)ml/min第二十张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 本中心CsA切换为Rapa四年随访研究51例肾移植患者随访时间：年单中心，随机对照，前瞻性研究病人选取：eGFR在 30-60ml/min/1.73m2之间个月以上没有大量蛋白尿22例切换Cys为Rapa，29例减少Cys剂量。Fei Han,Jianghua Chen,et al.Experimental and Clinical Transplantation(2011)1:42-49第二十一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月随访时间（月）随访时间
12、（月）随访时间（月）随访时间（月）Sirolimus groupCysA groupCsA切换为Rapa四年后移植肾功能变化切换Rapa组移植肾功能显著优于CsA组Fei Han,Jianghua Chen,et al.Experimental and Clinical Transplantation(2011)1:42-49第二十二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月针对CNI是否切换目前仍是移植界争议的热点之一现有不少研究提示：CNI切换成mTOR 免疫抑制剂能显著改善移植肾功能最近发表的一些研究也得出了不同的结论第二十三张，PPT共四十七页，创作于2022年6月他克莫司转换为西罗莫
13、司增加急排发生率多中心、前瞻性随机随机研究，评估术后3个月时从他克莫司转换为西罗莫司的肾功能纳入277例低风险肾移植受者接受他克莫司、霉酚酸酯和激素治疗，随机转换为西罗莫司或他克莫司治疗P=NSP=NSP=NSP0.05Data From 2013 ATC移植后3个月和12个月转换西罗莫司组和他克莫司持续组的cGFR比较无差异转换西罗莫司组的急性排斥反应发生率更高第二十四张，PPT共四十七页，创作于2022年6月他克莫司转换为西罗莫司不良反应增加*P0.05一项大型随机试验，接受CsA/MMF（229例）和他克莫司/MMF（225例）的肾移植受者快速停用激素，在6个月时，每组受者随机分为减量C
14、NI组（82例）和换为西罗莫司组（80例），评估主要代谢指标随机分组后，减量CNI组与西罗莫司组的移植物存活率、血清肌酐、eGFR及胆固醇水平比较无差异，但西罗莫司组的甘油三酯水平更高且停药率更高Data From 2013ATC第二十五张，PPT共四十七页，创作于2022年6月新发生新发生 非皮肤癌与CNI治疗的移植患者相比，以mTOR抑制剂治疗的移植患者的肿瘤发生率明显降低mTOR抑制剂的抗肿瘤作用西罗莫司肿瘤发生率0.6%CNI肿瘤发生率达1.8%第二十六张，PPT共四十七页，创作于2022年6月中国肾移植患者采用早期他克莫司转换到西罗莫司和持续使用他克莫司治疗方案的比较性研究浙大一院牵
15、头：C-Star研究（1）对照组 125人：继续TAC+MMF+Pred治疗，他克莫司的浓度随时间可逐步下调，目标浓度范围3-7 ng/mL（2）转换治疗组 125人：切换为西罗莫司+MMF+Pred治疗，他克莫司切换当日晨服后停用。MMF、Pred剂量不调整。切换后4-7天检测西罗莫司血药浓度，目标浓度7-10 ng/mL（1年内），5-8 ng/mL（1年后）设计方案：肾移植手术后肾移植手术后3-6个月进行随机分组个月进行随机分组第二十七张，PPT共四十七页，创作于2022年6月浙大一院牵头：C-Star研究研究单位第二十八张，PPT共四十七页，创作于2022年6月Belatacept（贝
16、拉西普）为基础的免疫抑制方案Belatacept为选择性T细胞共刺激阻断剂（静脉注射第二代CTLA融合蛋白）260 例患者，明确Belatacept治疗的安全性及有效性随访时间：12个月单中心，随机对照，前瞻性研究设计设计 Group 1：Basiliximab induction+Belatacept（HD）+MMF Group 2：Belatacept（HD）+MMF Group 3：Belatacept（LD）+MMF Group 4：Tacrolimus+MMF Group 5：TacrolimusAmerican Journal of Transplantation 2014;14:
17、18171827第二十九张，PPT共四十七页，创作于2022年6月Belatacept（贝拉西普）为基础的免疫抑制方案HD组：术后1,3,5天，术后2,4,6,8,10,12,16,24 周注射Belatacept 10 mg/kg，术后6个月开始每个月注射一次5 mg/kg；LD组：术后1,3,5天，术后2,4,6,8,10,12 周注射Belatacept 10 mg/kg，术后3个月开始每个月注射一次5 mg/kg；Belatacept 治疗组移植肾功能显著优于 CNI 组American Journal of Transplantation 2014;14:18171827移植肾GFR
18、第三十张，PPT共四十七页，创作于2022年6月Belatacept（贝拉西普）为基础的免疫抑制方案贝拉西普组感染发生较高American Journal of Transplantation 2014;14:18171827第三十一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月Belatacept（贝拉西普）为基础的免疫抑制方案贝拉西普组排异发生率较高American Journal of Transplantation 2014;14:18171827第三十二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月The 3C Study英国852 例患者，比较阿仑单抗和巴利昔单抗的免疫诱导效果及安全性随访
19、时间：12个月18个中心，随机对照，前瞻性研究设计设计Group 1：阿仑单抗+低剂量TAC+MMF，n=426Group 2：巴利昔单抗+标准剂量TAC+MMF和强的松，n=426Lancet 2014;384:168490第三十三张，PPT共四十七页，创作于2022年6月The 3C Study初步结果初步结果阿仑单抗组阿仑单抗组巴利昔单抗组巴利昔单抗组急性排斥风险急性排斥风险阿仑单抗组BPAR率较低Lancet 2014;384:168490术后1年AR发生率第三十四张，PPT共四十七页，创作于2022年6月The 3C Study两组之间失功率、严重感染率、死亡率等无显著性差异Lanc
20、et 2014;384:168490第三十五张，PPT共四十七页，创作于2022年6月长效他克莫司（Astagraf XL）III期临床研究美洲 638 例患者，比较长效TAC、常规TAC和环孢素的有效性和安全性随访时间：4年多中心，随机对照，前瞻性研究设计设计Group 1：长效TAC（Astagraf XL）+MMF+激素，n=226Group 2：常规TAC（Prograf）+MMF+激素，n=219Group 3：环孢素（新山地明）+MMF+激素，n=223Transplantation 2013;96:897-903第三十六张，PPT共四十七页，创作于2022年6月长效TAC（Ast
21、agraf XL）和常规TAC的有效性和安全性类似，移植肾肾功能优于环孢素组Transplantation 2014;97:636-641长效他克莫司（Astagraf XL）III期临床研究移植肾存活移植肾存活移植肾功能移植肾功能第三十七张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 内 容 提 要从UNOS数据看免疫抑制剂/方案的现状肾移植免疫抑制剂应用最新进展第三十八张，PPT共四十七页，创作于2022年6月中国器官捐献事业发展大事记2007年3月2009年8月2010年1月2012年年9月月2013年7月2014年年3月月2015年1月1日起，中国的器官移植全面停止用死囚器官，公民捐献将成
22、为器官移植医疗的唯一来源。黄洁夫第三十九张，PPT共四十七页，创作于2022年6月CSRKT 2014CSRKT 2014近5年来中国DCD供体肾移植比例逐年升高第四十张，PPT共四十七页，创作于2022年6月供体来源变化对移植医生带来的挑战问题问题途径措施l供肾质量l器官保存l手术并发症l急性排斥l延迟复功l感染l长期生存率l寻找优化免疫抑制方案l各方面的技术进步l经验积累l更多临床数据l多中心、大样本临床研究l先进中心经验交流l患者教育迄今为止，中国医生还缺乏明确、优化的公民逝世后器官捐献肾移植免疫抑制调整方案多中心、前瞻性的临床研究是探询适合中国患者免疫抑制治疗方案的最佳途径第四十一张，
23、PPT共四十七页，创作于2022年6月DGF发生率SRTR&OPTN Annual Data Report,2012美国：DCD肾移植和活体肾移植DGF发生情况DCD供肾肾移植术后DGF发生率显著高于活体肾移植患者%（DGF：移植肾延迟复功）第四十二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月期间CNI类药物治疗窗达标率低DDG期间CNI类药物治疗窗DGF期间急性排斥较难早期诊断DGF术后早期选择性强化免疫抑制治疗可能是解决这一新问题的重要策略缺血-再灌注损伤，抗原暴露，免疫系统激活DGF期间急性排斥较难早期诊断DGF期间CNI类药物治疗窗达标率低DCD供肾DGF发生率明显升高第四十三张，PPT
24、共四十七页，创作于2022年6月DCD供肾移植如何合理应用免疫抑制剂Pred：总趋势是快速减量甚或撤除，激素高危患者中国不少，强化无可能CNI：肾功能延迟恢复，难以强化MPA：无肝肾毒性，早期“强化治疗”有可能 Pred+CNI+MPA是目前早期主要的免疫抑制方案第四十四张，PPT共四十七页，创作于2022年6月EC-MPS早期强化方案显著降低BPAR发生率6个月、多中心、前瞻性、随机、开放、平行组、活性对照研究，441例新肾移植患者，接受巴利昔单抗诱导和环孢素治疗的，随机分为EC-MPS强化剂量组218例，EC-MPS标准组223例。EC-MPS标准组剂量为1440 mg/d;EC-MPS强
25、化组剂量为移植后014天2880 mg/d，1542天2160 mg/d，此后1440 mg/d。所有患者接受巴利昔单抗诱导，联合使用环孢素和激素。Budde K,et al.Transplantation.2011;92(3):321-327.020406080100120140160180200220240260280010203019.3%13.8%标准剂量组（n=223）强化剂量组（n=218）组间差异-7.1%P=0.034移植后时间（天）移植后6个月发生BPAR患者比例（%）第四十五张，PPT共四十七页，创作于2022年6月随着免疫抑制方案的不断优化，急性排斥发生率不断下降而移植物存活率不断升高基于他克莫司+MMF的免疫抑制方案仍是目前肾移植受者最佳的初始和维持方案DCD供肾肾移植大范围开展后，还应积极探索适合国人的免疫抑制剂方案小 结第四十六张，PPT共四十七页，创作于2022年6月感谢大家观看2023/4/6第四十七张，PPT共四十七页，创作于2022年6月