羧酸及其酯类药物的分析课件.ppt

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1、羧酸及其酯类药物的分析第1页，此课件共56页哦羧酸羧酸芳酸芳酸分子结构中含有取代苯基的一类羧酸化合物分子结构中含有取代苯基的一类羧酸化合物第2页，此课件共56页哦化学结构及理化性质化学结构及理化性质1鉴别试验与特殊杂质检查鉴别试验与特殊杂质检查2含量测定含量测定3第3页，此课件共56页哦一、结构分析一、结构分析1.1.水杨酸类水杨酸类化学结构与理化性质化学结构与理化性质第4页，此课件共56页哦1阿司匹林阿司匹林2对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠3双水杨酯双水杨酯4贝诺酯贝诺酯第5页，此课件共56页哦水杨酸（钠）水杨酸（钠）阿司匹林阿司匹林对氨基水杨酸（钠）对氨基水杨酸（钠）第6页，此课件共56页哦

2、双水杨酯双水杨酯贝诺酯贝诺酯第7页，此课件共56页哦2.2.苯甲酸类苯甲酸类羟苯乙酯羟苯乙酯3丙磺舒丙磺舒2苯甲酸钠苯甲酸钠1第8页，此课件共56页哦苯甲酸苯甲酸羟苯乙酯羟苯乙酯丙磺舒丙磺舒第9页，此课件共56页哦12氯贝丁酯氯贝丁酯布洛芬布洛芬3.3.其他芳酸类药物其他芳酸类药物第10页，此课件共56页哦 氯贝丁酯氯贝丁酯 布洛芬布洛芬第11页，此课件共56页哦1 12 23 34 4特特 点点v均有苯环、羧酸或其酯均有苯环、羧酸或其酯v除了酸性基团外，各自具有本身的官能除了酸性基团外，各自具有本身的官能团团v分子中苯环、羧酸和取代基的相互影分子中苯环、羧酸和取代基的相互影响，使芳酸的酸性强

3、度各有不同响，使芳酸的酸性强度各有不同v水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基直接与苯环相连直接与苯环相连第12页，此课件共56页哦二、理化性质二、理化性质 （一）物理性质（一）物理性质 （2 2）溶解性）溶解性 游离芳酸类药物几乎不游离芳酸类药物几乎不溶于水，易溶于有机溶剂；芳酸碱金溶于水，易溶于有机溶剂；芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水，难溶于有机属盐及其它盐易溶于水，难溶于有机溶剂。溶剂。（1 1）固体）固体 具有一定的熔点具有一定的熔点 第13页，此课件共56页哦（二）化学性质（二）化学性质 1.1.芳酸具游离羧基，呈酸性，其芳酸具游离羧基，呈酸性，其 pKapKa在

4、在3 36 6之间，属中等强度的酸或弱酸；之间，属中等强度的酸或弱酸；第14页，此课件共56页哦 邻位取代邻位取代 间位、对位取代，尤其是邻位间位、对位取代，尤其是邻位取代了酚羟基，由于形成分子内氢健，酸性大为取代了酚羟基，由于形成分子内氢健，酸性大为增强增强 -X -X、-NO2-NO2、-OH-OH等吸电子取代基存在使酸性等吸电子取代基存在使酸性增强增强 -CH3 -CH3、-NH2-NH2等斥电子取代基存在使酸性等斥电子取代基存在使酸性减弱减弱 第15页，此课件共56页哦 2.2.芳酸碱金属盐易溶于水，水解，芳酸碱金属盐易溶于水，水解，溶液呈碱性，但碱性太弱，所以其含量溶液呈碱性，但碱性

5、太弱，所以其含量测定方法为双相滴定法或非水碱量法。测定方法为双相滴定法或非水碱量法。第16页，此课件共56页哦 3.3.芳芳酸酸酯酯可可水水解解，利利用用其其水水解解得得到到酸酸和和醇醇的的性性质质可可进进行行鉴鉴别别；利利用用芳芳酸酸酯酯水水解解定定量量消消耗耗氢氢氧氧化化钠钠的的性性质质，芳芳酸酸酯酯类类药药物物可可用用水水解解后后剩剩余余滴滴定定法法测测定定含含量量；芳芳酸酸酯酯类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质。类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质。第17页，此课件共56页哦 5.5.紫外红外吸收紫外红外吸收 4.4.取取代代芳芳酸酸类类药药物物可可利利用用其其取取代代基基的的性性质

6、质进进行行鉴鉴别别和和含含量量测测定定。如如具具有有酚酚羟羟基基的的药药物物可可用用FeClFeCl3 3反反应应鉴鉴别别；具具芳芳伯伯氨氨基基的的药药物物可可用用重重氮氮化化偶偶合合反反应应鉴鉴别别、亚亚硝硝酸酸钠钠滴滴定定法测定含量。法测定含量。6.6.色谱法色谱法制剂分析制剂分析 第18页，此课件共56页哦一、与三氯化铁反应：一、与三氯化铁反应：具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物 鉴别试验鉴别试验第19页，此课件共56页哦水杨酸水杨酸紫堇色紫堇色阿司匹林阿司匹林加热加热水解水解FeCl3紫堇色紫堇色对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠H+FeCl3紫红色紫红色水

7、杨酸类水杨酸类第20页，此课件共56页哦苯甲酸类苯甲酸类第21页，此课件共56页哦紫堇色赭色米黄色pH5.06.0T.S.FeCl3pH46中性溶液第22页，此课件共56页哦布洛芬第23页，此课件共56页哦 直接：直接：水杨酸、对氨基水杨酸钠、水杨酸、对氨基水杨酸钠、双水杨酯、水杨酸二乙胺、酚磺乙胺、对双水杨酯、水杨酸二乙胺、酚磺乙胺、对乙酰氨基酚乙酰氨基酚 间接：间接：阿司匹林、贝诺酯阿司匹林、贝诺酯 第24页，此课件共56页哦二、水解反应二、水解反应第25页，此课件共56页哦三、重氮化偶合反应三、重氮化偶合反应芳香第一胺类鉴别反应芳香第一胺类鉴别反应具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物具芳伯氨基

8、或潜在芳伯氨基的药物 第26页，此课件共56页哦贝诺酯贝诺酯橙红色橙红色第27页，此课件共56页哦 四、分解产物的反应四、分解产物的反应 苯甲酸盐 第28页，此课件共56页哦五、磺酰基反应五、磺酰基反应丙磺舒丙磺舒第29页，此课件共56页哦六、六、UV七、七、IR（1 1）规定一定浓度药物的）规定一定浓度药物的max max 和和minmin（2 2）规定一定浓度药物的）规定一定浓度药物的max max 及其吸光度或吸收及其吸光度或吸收系数。系数。（3 3）规定一定浓度药物的）规定一定浓度药物的max max 及在两波长处的及在两波长处的吸光度比值。吸光度比值。（4 4）规定供试药物和其对照品

9、在相同条件下测得）规定供试药物和其对照品在相同条件下测得的的UVUV应一致。应一致。第30页，此课件共56页哦1 1、阿司匹林中水杨酸的检查、阿司匹林中水杨酸的检查 2 2、对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查、对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查 杂质检查杂质检查第31页，此课件共56页哦 SA炽灼残渣炽灼残渣苯酚苯酚易碳化物易碳化物重金属重金属阿司阿司匹林匹林 阿司匹林阿司匹林溶液的澄清度溶液的澄清度第32页，此课件共56页哦阿司匹林中水杨酸的检查阿司匹林中水杨酸的检查 杂质来源杂质来源 原原料料残残存存（生生产产过过程程中中乙乙酰酰化化不不完完全全）、水水解解产生（贮存过程中水解产生）产生（贮存过程

10、中水解产生）其其他他杂杂质质：乙乙酰酰水水杨杨酸酸酐酐（ASANASAN）、乙乙酰酰水水杨杨酰酰水杨酸（水杨酸（ASSAASSA）、水杨酰水杨酸（）、水杨酰水杨酸（SSASSA）第33页，此课件共56页哦检查方法检查方法 对照法对照法 反应原理反应原理 三氯化铁反应三氯化铁反应 限量限量 原料：原料：0.1%0.1%；阿司匹林片：阿司匹林片：0.3%0.3%；阿司匹林肠溶片：阿司匹林肠溶片：1.5%1.5%；阿司匹林栓：阿司匹林栓：1.0%1.0%（HPLCHPLC法）法）第34页，此课件共56页哦对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查 1 1）杂质来源）杂质来源 原料残

11、存、脱羧产生原料残存、脱羧产生 2 2）检查方法）检查方法 含量测定法（双相滴定法）含量测定法（双相滴定法）对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠第35页，此课件共56页哦 利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚，间氨利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚，间氨基酚溶于乙醚的性质，使二者分离后，在乙基酚溶于乙醚的性质，使二者分离后，在乙醚中加水适量，用盐酸滴定，控制盐酸滴定醚中加水适量，用盐酸滴定，控制盐酸滴定液体积以控制间氨基酚限量。液体积以控制间氨基酚限量。第36页，此课件共56页哦芳酸类药物的含量测定方法有芳酸类药物的含量测定方法有酸碱滴定法酸碱滴定法双相滴定法双相滴定法亚硝酸钠滴定法亚硝酸钠滴定法紫外分光光度法紫外

12、分光光度法HPLCHPLC法等法等.含量测定含量测定第37页，此课件共56页哦一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法1.直接滴定法直接滴定法 pKa360.4 g20 ml3 d0.1mol/L3030不褪粉红色不褪粉红色0.4 g20 ml第38页，此课件共56页哦阿阿司司匹匹林林 取取本本品品约约0.4g0.4g，精精密密称称定定，加加中中性性乙乙醇醇（对对酚酚酞酞指指示示液液显显中中性性）20ml20ml，溶溶解解后后，加加酚酚酞酞指指示示液液3 3滴滴，用用氢氢氧氧化化钠钠滴滴定定液液（0.1mo1/L0.1mo1/L）滴滴定定。每每lmllml的的氢氢氧氧化化钠钠滴滴定定液（液（0.1mo1/

13、L0.1mo1/L）相当于）相当于18.02mg18.02mg的的C C9 9H H8 8O O4 4。第39页，此课件共56页哦中性乙醇：溶解供试品中性乙醇：溶解供试品 防止酯水解。防止酯水解。“中性中性”是对中和法所用的指示剂而言是对中和法所用的指示剂而言 目的：扣除乙醇中酸的影响。目的：扣除乙醇中酸的影响。讨论讨论第40页，此课件共56页哦 优点：简便、快速优点：简便、快速 缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快 速滴定）速滴定）酸性杂质干扰（如水杨酸）酸性杂质干扰（如水杨酸）适用范围：不能用于含水杨酸过高或适用范围：不能用于含水杨酸过高或 制剂分析，只能用于合

14、格原料药的含制剂分析，只能用于合格原料药的含 量测定量测定第41页，此课件共56页哦2.2.水解后剩余滴定法水解后剩余滴定法酯的一般含量测定方法酯的一般含量测定方法 USP USP（2424）方法：取本品约）方法：取本品约1.5g1.5g，精密称定，精密称定,加入加入氢氧化钠滴定液（氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L0.5mo1/L）50.0m150.0m1，混合，缓缓煮，混合，缓缓煮沸沸10min10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（0.25mo1/L0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠，并将滴定结果）滴定剩余的氢氧化钠，并将滴定结果用空白试验校正。

15、每用空白试验校正。每1ml1ml的氢氧化钠滴定液的氢氧化钠滴定液（0.5mol/l0.5mol/l）相当于）相当于45.04mg45.04mg的的C C9 9H H8 8O O4 4。阿司匹林阿司匹林第42页，此课件共56页哦水解：水解：剩余滴定：剩余滴定：2NaOH（过量过量）H2SO4 Na2SO42H2O消除了酯键水解的干扰消除了酯键水解的干扰第43页，此课件共56页哦3.3.两步滴定法两步滴定法阿司匹林片、阿司匹林肠溶片阿司匹林片、阿司匹林肠溶片 氯贝丁酯氯贝丁酯 第44页，此课件共56页哦第一步第一步 中和中和第45页，此课件共56页哦第二步第二步 水解后剩余滴定水解后剩余滴定水解：

16、水解：第46页，此课件共56页哦剩余滴定：剩余滴定：2NaOH（过量）（过量）H2SO4 Na2SO42H2O 反应摩尔比为反应摩尔比为1 1 本本法法消消除除了了酸酸性性杂杂质质的的干干扰扰，降降低低了酯键水解的干扰了酯键水解的干扰 第47页，此课件共56页哦片剂含量测定结果的计算片剂含量测定结果的计算 剩余滴定法剩余滴定法 第48页，此课件共56页哦二、双相滴定法二、双相滴定法芳酸碱金属盐芳酸碱金属盐如苯甲酸钠如苯甲酸钠 ChP(2010)溶剂：水溶剂：水乙醚乙醚 第49页，此课件共56页哦原理原理乙醚相乙醚相COONaCOONaCOOH注意：强力振摇，醚层水洗注意：强力振摇，醚层水洗水相

17、水相滴定前滴定前 甲基橙甲基橙 黄色黄色滴定中滴定中 +HCl NaCl 黄色黄色 橙红橙红水相水相滴定前滴定前 甲基橙甲基橙 黄色黄色滴定中滴定中 +HCl NaCl 黄色黄色 橙红橙红水相水相滴定前滴定前 甲基橙甲基橙 黄色黄色滴定中滴定中 +HCl NaCl 黄色黄色 橙红橙红第50页，此课件共56页哦HCl乙醚乙醚(苯甲酸苯甲酸)H H2 2O(O(苯甲酸钠苯甲酸钠)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙甲基橙 橙红色橙红色 Ch.P 2010用于苯甲酸钠用于苯甲酸钠的测定的测定 苯甲酸钠苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，为芳酸碱金属盐，易溶于水易溶于水；苯甲酸不溶于；苯甲酸不溶于水

18、，不利于终点的正确水，不利于终点的正确判断判断 因此，利用苯甲酸能溶于有苯甲酸能溶于有机溶剂机溶剂的性质，采用双相滴定法第51页，此课件共56页哦 取本品取本品1.5g1.5g，精密称定，置分液漏斗中，加水，精密称定，置分液漏斗中，加水25m125m1、乙醚、乙醚50ml50ml及甲基指示液及甲基指示液2 2滴，用盐酸滴定液滴，用盐酸滴定液（0.5mo1/L0.5mo1/L）滴定，随滴随振摇，至水层显橙红色，）滴定，随滴随振摇，至水层显橙红色，分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水5ml5ml洗涤，洗涤，洗液并入锥形瓶中洗液并入锥形瓶中,加乙醚加乙醚20m12

19、0m1，继续用盐酸滴定，继续用盐酸滴定液（液（0.5mo1/L)0.5mo1/L)滴定，随滴定随振摇，至水层显持续滴定，随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色。每的橙红色。每1ml1ml的盐酸滴定液（的盐酸滴定液（0.5mol/L0.5mol/L）相当于）相当于72.06mg72.06mg的的C C7 7H H5 5NaONaO2 2。优点：消除了反应产物的干扰优点：消除了反应产物的干扰方法方法第52页，此课件共56页哦三、亚硝酸钠滴定法三、亚硝酸钠滴定法 具具芳芳伯伯氨氨基基或或潜潜在在芳芳伯伯氨氨基基（芳芳酰酰氨基水解或硝基还原）的药物氨基水解或硝基还原）的药物第53页，此课件共56页哦 3.

20、丙磺舒丙磺舒 USP（24）离子抑制色谱法离子抑制色谱法 外标法定量外标法定量四、四、HPLC 1.阿司匹林栓剂阿司匹林栓剂 ChP（2000）离子抑制色谱法离子抑制色谱法 内标法定量内标法定量 2.对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 USP（24）离子对反相离子对反相HPLC 内标法定量内标法定量第54页，此课件共56页哦 4.酚磺乙胺酚磺乙胺 ChP（2000）正相正相HPLC 内标法定量内标法定量第55页，此课件共56页哦 基本要求基本要求 v掌握阿司匹林药物的三氯化铁等鉴掌握阿司匹林药物的三氯化铁等鉴别法和酸碱滴定含量测定法别法和酸碱滴定含量测定法.v从此类药物的结构出发，结合理化从此类药物的结构出发，结合理化性质，性质，熟悉阿司匹林的主要鉴别、含熟悉阿司匹林的主要鉴别、含量测定方法量测定方法.v了解了解其他芳酸类药物的分析其他芳酸类药物的分析.第56页，此课件共56页哦