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1、抗微生物药物选用的原则安全有效经济第1页/共40页针对性选用抗微生物药物确定病原体经验性用药第2页/共40页引起感染的病原体 病毒 厌氧菌 G（+）菌 细菌 需氧菌 G（-）菌肺炎球菌草绿色球链球菌葡萄球菌肠球菌表皮金黄色溶血性流感嗜血杆菌肺炎克雷伯杆菌大肠杆菌不动杆菌硝酸盐阴性杆菌假单胞菌军团菌卡他布兰汉菌 肺炎支原体、衣原体 真菌：念珠菌、曲菌、隐球菌 其他：阿米巴、卡氏肺孢子虫第3页/共40页病原体检查痰涂片 定性培养痰培养 定量培养 直接采集下 呼吸道标本免疫学检查分子生物学工程细菌浓度107cfu/ml为致病菌细菌浓度105107cfu/ml为可疑环甲膜穿刺经纤支镜防污染标本刷103
2、cfu/ml为致病菌BALF104cfu/ml为致病菌抗原物检测抗体检测PCR核苷酸碱基序列分析分子克隆第4页/共40页抗感染药物简介 磺胺类 分类 抗生素类 喹诺酮类 内酰胺类氨基甙类大环内酯类糖肽类其他青霉素G耐酶青霉素半合成新青霉头孢菌素碳青霉烯类单环内酰胺类头霉素类氧头孢烯类第一代第二代第三代第四代第5页/共40页G+球菌感染呈上升趋势球菌感染呈上升趋势 过去过去20年间，在严重感染的抗生素治疗年间，在严重感染的抗生素治疗中出现了两个问题：中出现了两个问题：l 革兰阳性菌感染逐渐增多革兰阳性菌感染逐渐增多l 革兰阳性菌对抗生素的耐药日趋严重革兰阳性菌对抗生素的耐药日趋严重第6页/共40
3、页近年国外G+球菌感染的分离率院内菌血症中重要致病菌分离率（院内菌血症中重要致病菌分离率（%）致致 病病 菌菌 NNIS(14424)SCOPE(2596)EPIC(247)NNIS(14424)SCOPE(2596)EPIC(247)链球菌链球菌 3 3.1 -3 3.1 -肺炎克雷白菌肺炎克雷白菌 5 5.5 -5 5.5 -肠杆菌属肠杆菌属 4 5.1 -4 5.1 -假单胞菌属假单胞菌属 3 5.3 9.7 3 5.3 9.7 NNIS=NNIS=全美院内获得性感染调查系统；全美院内获得性感染调查系统；SCOPE=SCOPE=致病菌流行病学调查和控制；致病菌流行病学调查和控制；EPIC
4、=EPIC=欧洲欧洲ICUICU感染患病调查感染患病调查第7页/共40页院内血行感染病原菌及其病死率美国美国4949家医院院内血行感染病原菌极其病死率家医院院内血行感染病原菌极其病死率位次位次 病原菌病原菌 分离株数分离株数 分离率分离率(%)(%)病死率病死率(%)(%)1 1 凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌 3908 31.9 21 3908 31.9 21 2 2 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 1928 15.7 25 1928 15.7 25 3 3 肠球菌肠球菌 1354 11.1 32 1354 11.1 32 4 4 念珠菌属念珠菌属 934 7.6 40 934 7.6
5、40 5 5 大肠埃希菌大肠埃希菌 700 5.7 24 700 5.7 24 6 6 克雷伯菌属克雷伯菌属 662 5.4 27 662 5.4 27 7 7 肠杆菌属肠杆菌属 557 4.5 28 557 4.5 28 8 8 假单胞菌属假单胞菌属 542 4.4 33 542 4.4 33 9 9 沙雷菌属沙雷菌属 177 1.4 26 177 1.4 26 Edmond MB,et al.Clin Infect Dis 1999;20:239-44Edmond MB,et al.Clin Infect Dis 1999;20:239-44第8页/共40页国内G+球菌感染的分离率（上海）
6、l l 2000 2000年年4 4月月-2001-2001年年4 4月，上海月，上海1111家医院共分离细菌家医院共分离细菌1853318533株，其中株，其中G G+菌菌34%34%，G G 菌菌66%66%。l l 金黄色葡萄球菌中金黄色葡萄球菌中MRSAMRSA为为62.7%62.7%，凝固酶阴性葡萄球菌（，凝固酶阴性葡萄球菌（CNSCNS）中）中MRCNSMRCNS为为76.9%76.9%，VRSAVRSA为为0%0%。l l 肠球菌中粪肠球菌占肠球菌中粪肠球菌占70.9%70.9%，屎肠球菌，屎肠球菌19.2%19.2%，耐万古霉素肠球菌（，耐万古霉素肠球菌（VREVRE）中粪肠球
7、菌占）中粪肠球菌占6.9%6.9%，屎肠球菌，屎肠球菌3.3%3.3%，但屎肠球菌对各种抗生素的耐药率均高于粪肠球菌。，但屎肠球菌对各种抗生素的耐药率均高于粪肠球菌。50%50%以上以上的肠球菌属对高浓度庆大霉素（的肠球菌属对高浓度庆大霉素（120g/120g/片）耐药。片）耐药。第9页/共40页国内G+球菌感染的分离率（北京）l l 1998 1998年年-1999-1999年，北京年，北京1313家医院共分离细菌家医院共分离细菌20812081株，其中株，其中G G+菌菌28.8%28.8%，G G 菌菌71.2%;71.2%;l l 金黄色葡萄球菌中金黄色葡萄球菌中MRSAMRSA为为2
8、7.6%27.6%，而院内，而院内MRSAMRSA检出率为检出率为81.2%81.2%，表皮葡萄球菌中，表皮葡萄球菌中MRSEMRSE为为15.7%15.7%，而院内，而院内MRSEMRSE检出率为检出率为41.7%41.7%，VRSAVRSA为为0%;0%;l l 肠球菌中粪肠球菌占肠球菌中粪肠球菌占76.9%76.9%，屎肠球菌，屎肠球菌14.6%14.6%，它们对青霉素耐药率分别为，它们对青霉素耐药率分别为13.3%13.3%和和77.4%77.4%；二者对万古霉素无耐药株，但有；二者对万古霉素无耐药株，但有3.2%3.2%的粪肠球菌和的粪肠球菌和3.8%3.8%的屎肠球菌对万古霉素的屎
9、肠球菌对万古霉素中介，这些中介肠球菌表型分析均属中介，这些中介肠球菌表型分析均属VanBVanB型。型。第10页/共40页朝阳医院呼吸科朝阳医院呼吸科20002000年年1-51-5月月G+G+球菌分离率及耐药情况球菌分离率及耐药情况l 普通病房：标本总数（635株），G+球菌数（197株）-分离率：31%l RICU：标本总数（537株），G+球菌数 （378株）-分离率：70%（48.6%，98年）l RICU：金黄色葡萄球菌（111株），占分离阳性菌百分比：29%（13.5%，96-98年）其中97株为MRSA，占87.4%，96-98年）第11页/共40页综合性ICU病原体的变迁l 医
10、院获得性感染中仍以G-菌为主49.1%，其次为真菌35.8%、G+菌15.1%。在细菌感染中，G-菌占76.6%，G+菌占23.4%。G-菌仍以铜绿假单胞菌为主，占32.9%。G+菌以金黄色葡萄球菌（金葡萄）为主69.2%。l 金葡菌中耐苯唑青霉素的金葡菌（MRSA）占83%，表皮葡萄球菌中耐苯唑青霉素的表皮葡萄球菌（MRSE）占66.7%，真菌以白色念球菌为主54.8%。第12页/共40页l 与1996年4月1997年4月所分离菌株相比，1997年4月1998年4月G+菌由8.6%增加到17.5%(P0.01)，真菌由23.4%增加到40.4%(p0.01)，而G-菌由68%降低到42.1%
11、(p0.01)。l 在总共的173例分离菌株中，77.5%来自呼吸道，8.7%来自外各种外科切口及各种引流液，10.5%来自尿培养，1.2%与中心静脉导管有关。第13页/共40页葡萄球菌对抗菌药物的耐药率 金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 溶血葡萄球蓖 （98株）（134株）（62株）药物 R%I%S%R%I%S%R%I%S%青霉素G 88.67 -16.33 56.72 -43.28 95.16 -4.84 替考拉宁 中华内科杂志2001年3月第40卷第3期第14页/共40页l 耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)的检出率(R%+I%)为22.50%（9/40），其中R仅为2.5%（1/40），I占2
12、0%(8/40）。l 金黄色葡萄球菌共98株，占领全部1830株的5.36%，占阳性菌的18.6%，金黄色葡萄球菌中MRSA占27.55%，HI致病菌为金黄色葡萄球菌的病人中MRSA感染发生率为81.82%，CAI病人中MRSA感染发生率仅为21.84%。表皮葡萄球菌共计134株，占全部菌种的7.3%，表皮葡萄球菌中MRSE占%，MRSE感染发生率在HI与CAI病人中分别41.67%与15.57%。第15页/共40页MRSA、MRSE产生的原因l临床广泛应用第三代头孢类药物，此类药物不仅对阳性菌抗菌活性弱，而且易筛选出MRSA、MRSE；l 医护人员带菌率高；l青霉素类、头孢菌素类抗生素可诱导
13、MRSA、MRSE。第16页/共40页l MRSA临床分离株的染色体上均携带有一个普通金黄色葡萄球菌所不具备的、对所有-内酰胺类抗生素显示耐药性的耐药基因甲氧西林耐药决定因子(mec)。从而产生了一种独特的青霉素结合蛋白即PBP2a，后者具有与-内酰胺类抗生素亲和力较低的特点。l 降低原有PBPs亲和力。MRSAMRSA的二种耐药机制的二种耐药机制第17页/共40页MRSA感染的常见部位 感染部位排位依次为：l 下呼吸道感染l 外科伤口及导管相关感染l 手术切口感染l 血液感染l 皮肤感染。第18页/共40页MRSA感染的高危因素 l 使用呼吸机l 本次感染前发生其他院内感染l 使用多种抗生素
14、l 住入ICU第19页/共40页血培养中病原菌及污染菌的检测时间比较时间时间例例数数王辉等：中国抗感染化疗杂志，王辉等：中国抗感染化疗杂志，20012001，2 2：79-8279-82。第20页/共40页CNS污染（假菌血症）的实验室判断标准 应符合下面一个或一个以上条件：l 培养很长时间才长出细菌；l 连续多次多日培养，只一次为CNS；l 一次血培养分离出2种以上的皮肤常见菌群 收集CNS阳性标本的72小时内又分离到另一种菌或真菌，却没有再分离到CNS。第21页/共40页肠球菌感染l 肠球菌属在分类上属于链球菌科，是人类和温血肠球菌属在分类上属于链球菌科，是人类和温血动物肠道的正常栖居菌。
15、根据伯杰细菌学分类分动物肠道的正常栖居菌。根据伯杰细菌学分类分为为1414个菌种，但从人类分离到的主要是粪肠球菌个菌种，但从人类分离到的主要是粪肠球菌和屎肠球菌，前者约占和屎肠球菌，前者约占90%90%，后者占，后者占5-10%5-10%。l 肠球菌常见于腹部和盆腔部感染所分离出的混合肠球菌常见于腹部和盆腔部感染所分离出的混合菌丛中，既往曾认为其是对人类无害的共栖菌，菌丛中，既往曾认为其是对人类无害的共栖菌，但近年来的研究已证实了它的致病性。但近年来的研究已证实了它的致病性。l 目前认为肠球菌除可引起多种社区感染外，在当目前认为肠球菌除可引起多种社区感染外，在当前前G G+球菌中，它是仅次于葡
16、萄球菌属细菌的重要球菌中，它是仅次于葡萄球菌属细菌的重要院内感染病原菌。院内感染病原菌。第22页/共40页肠球菌的临床意义l 肠球菌所致的感染中最常见为尿路感染，且大部肠球菌所致的感染中最常见为尿路感染，且大部分为院内感染，多与尿路器械操作、保留导尿管或分为院内感染，多与尿路器械操作、保留导尿管或病人尿路结构异常有关。其次为腹部和盆腔等部位病人尿路结构异常有关。其次为腹部和盆腔等部位的创伤或外科术后感染。的创伤或外科术后感染。l 肠球菌亦是引起老年人和严重基础疾病患者败血肠球菌亦是引起老年人和严重基础疾病患者败血症的常见病原菌，泌尿生殖道、腹腔、胆道及血管症的常见病原菌，泌尿生殖道、腹腔、胆道
17、及血管内导管感染等常是败血症的原发感染灶。内导管感染等常是败血症的原发感染灶。l 虽然肠球菌可从痰和其他呼吸道标本中分离出来，虽然肠球菌可从痰和其他呼吸道标本中分离出来，但它并不是引起呼吸道感染的主要病原菌，此外肠但它并不是引起呼吸道感染的主要病原菌，此外肠球菌很少引起蜂窝织炎等皮肤软组织感染。球菌很少引起蜂窝织炎等皮肤软组织感染。第23页/共40页肠球菌的耐药问题l 肠球菌对大多数常用的抗菌药物呈固有耐药，对肠球菌对大多数常用的抗菌药物呈固有耐药，对青霉素类有中度或低度敏感，对糖肽类抗生素如万青霉素类有中度或低度敏感，对糖肽类抗生素如万古霉素、替考拉宁等敏感，近年由于抗菌药物的不古霉素、替考
18、拉宁等敏感，近年由于抗菌药物的不合理应用，导致肠球菌耐药菌株增加。合理应用，导致肠球菌耐药菌株增加。l 19791979年欧洲首次报道耐高浓度庆大霉素的肠球菌，年欧洲首次报道耐高浓度庆大霉素的肠球菌，19831983年报道第一例产年报道第一例产-内酰胺酶的肠球菌，内酰胺酶的肠球菌，19881988年年英国首先报道发现耐万古霉素的肠球菌（英国首先报道发现耐万古霉素的肠球菌（VREVRE）l此后，世界各地都报道分离到了此后，世界各地都报道分离到了VREVRE，美国，美国CDC1993CDC1993年报道美国院内感染病人中年报道美国院内感染病人中VREVRE已增至已增至13.6%13.6%，屎肠球菌
19、对万古霉素耐药程度高于粪肠球，屎肠球菌对万古霉素耐药程度高于粪肠球菌，国内报道也已屡见不鲜，但较国外分离率低。菌，国内报道也已屡见不鲜，但较国外分离率低。第24页/共40页肠球菌的耐药机制l 低度耐青霉素肠球菌：青霉素与低度耐青霉素肠球菌：青霉素与PBPsPBPs的亲和力的亲和力下降，粪肠球菌为下降，粪肠球菌为PBP1PBP1与与PBP3 PBP3（个别（个别PBP5PBP5）屎）屎肠球菌为肠球菌为PBP1 PBP1 与与PBP2PBP2，亦有产青霉素酶者（少，亦有产青霉素酶者（少数）。数）。l 耐氨基糖苷类肠球菌：细胞壁渗透性改变。耐氨基糖苷类肠球菌：细胞壁渗透性改变。l l 高度高度耐氨基
20、糖苷类肠球菌：氨基糖苷类钝化酶对氨耐氨基糖苷类肠球菌：氨基糖苷类钝化酶对氨基糖苷类抗生素修饰灭活。基糖苷类抗生素修饰灭活。l 耐万古霉素的肠球菌：耐药表型有耐万古霉素的肠球菌：耐药表型有VanAVanA、VanBVanB、VanCVanC（主要机制）。（主要机制）。第25页/共40页国内肠球菌对万古霉素的耐药率国内肠球菌对万古霉素的耐药率调查地区 粪肠球菌 屎肠球菌北京（1996）2.5%5.3%北京（1998）0.0%0.0%3.2%(%(中介)上海（2000）6.9%3.3%第26页/共40页肠球菌的耐药情况粪肠球菌与屎肠球菌耐药率比较 药药 物物 粪肠球菌（粪肠球菌（279279株）株）
21、屎肠球菌（屎肠球菌（5353株）株）R%I%R%I%R%I%R%I%青霉素青霉素 13.3 13.3 -77.4 -77.4 -氨苄西林氨苄西林 8.6 8.6 -73.6 -73.6 -去甲去甲/万古霉素万古霉素替考拉宁替考拉宁 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 LY333328LY333328 0.0 0.0 0.0 0.0 李家泰等：中国细菌耐药监测，中华医学杂志，李家泰等：中国细菌耐药监测，中华医学杂志，20012001，1 1：8-168-16。第27页/共40页肠球菌感染的常见部位 感染部位排位依次为：l 泌尿道感染l 腹腔、盆腔感染l 败血症l 肺
22、炎l 皮肤及软组织感染第28页/共40页肠球菌感染的高危因素 危险因素排位如下：l 严重基础疾病 脑血管病、恶性肿瘤、尿毒症、糖尿病脑血管病、恶性肿瘤、尿毒症、糖尿病等等l 接受介入诊疗操作 留置导尿管、手术、静脉留置导管或插管、留置导尿管、手术、静脉留置导管或插管、气管切开、使用呼吸机等气管切开、使用呼吸机等l 应用广谱抗菌药物 三代头孢菌素等三代头孢菌素等l 应用皮质激素或免疫抑制剂第29页/共40页多重耐药多重耐药GG+球菌对人类健康的威胁球菌对人类健康的威胁 细菌耐药性造成极高的病死率，美国49家医院的统计显示：l MRSA的病死率为 25%l MRCNS的病死率为 21%l VRE的
23、病死率为 32%第30页/共40页朝阳医院 RICU 96-98年G+球菌耐药情况分离出的G+球菌的耐药情况 株数株数 甲氧西林耐药株甲氧西林耐药株 万古霉素耐药株万古霉素耐药株表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌 42 423030（71.4%71.4%）0 0金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 12 121111（91.7%91.7%）0 0 溶血葡萄球菌溶血葡萄球菌 5 5 5 5（100%100%）0 0粪肠球菌粪肠球菌 16 161414（87.5%87.5%）0 0屎肠球菌屎肠球菌 9 9 9 9（100%100%）0 0铅黄肠球铅黄肠球 5 5 5 5（100%100%）0 0合计合计 89 89
24、7474（83.1%83.1%）0 0 第31页/共40页G+球菌的治疗l 肺炎球菌：青霉素l MSSA：新青、一代、二代头孢菌素、氨基糖苷类、氟喹喏酮类l 肠球菌：青霉素或氨苄青霉素+氨基糖苷类第32页/共40页耐药G+球菌感染的治疗糖肽类(Glycopeptides)抗生素l去甲万古霉素、万古霉素l 替考拉宁l LY333328l 新品种：MDL62211、LY264826、SKF104662等第33页/共40页去甲万古霉素/万古霉素l 去甲去甲/万古霉素万古霉素 是公认的迄今对严重是公认的迄今对严重 MRSA MRSA 感染唯感染唯一可选来单独治疗并能有效控制感染的抗菌药物，一可选来单独
25、治疗并能有效控制感染的抗菌药物，有效率达有效率达73-95%73-95%；l 目前已发现耐去甲目前已发现耐去甲/万古霉素肠球菌（万古霉素肠球菌（VREVRE）呈上升）呈上升趋势，并且对去甲趋势，并且对去甲/万古霉素中介的金葡菌（万古霉素中介的金葡菌（GISAGISA）也已出现，提示用药时应给予关注，并密切监测其也已出现，提示用药时应给予关注，并密切监测其耐药性发展动向；耐药性发展动向；l 由于上述耐药菌分离率一般很低，去甲由于上述耐药菌分离率一般很低，去甲/万古霉素目万古霉素目前仍是前仍是MRSMRS、肠球菌所致重症感染，尤其是全身感、肠球菌所致重症感染，尤其是全身感染首选药物染首选药物第34
26、页/共40页去甲万古霉素去甲万古霉素/万古霉素的毒性万古霉素的毒性l 去甲/万古霉素的毒性作用主要与产品纯度有关，产品纯度提高可减少药物毒性产生；l 去甲/万古霉素的毒性作用包括：耳、肾毒性，变态反应（药物热、皮疹、瘙痒及红人综合征），血栓性静脉炎，偶有粒细胞减少等；l 常规剂量应用上述毒副作用非常少见，第35页/共40页合理应用去甲万古霉素-减少毒副作用发生l l 避免与氨基糖苷类抗生素合用避免与氨基糖苷类抗生素合用l l 老年人、儿童可适当减少剂量老年人、儿童可适当减少剂量l l 静脉输注速度不能过快（每克药物的输注速度必须不小于静脉输注速度不能过快（每克药物的输注速度必须不小于1 1小时
27、）小时）-减少红人综合征减少红人综合征及血栓性静脉炎的发生及血栓性静脉炎的发生l l 肾功能不全者严格按照肌酐清除率制订给药方案，用药期间定期复查尿常规与肾功能肾功能不全者严格按照肌酐清除率制订给药方案，用药期间定期复查尿常规与肾功能l l 各种肾毒性药物避免与本药合用各种肾毒性药物避免与本药合用第36页/共40页去甲万古霉素的其他优点l 不易诱导耐药，特别对MRSA的敏感性多年来一直保持相对稳定；l 本品还可口服，对难辨梭状芽孢杆菌所致的伪膜性肠炎具有极好的疗效（成人每次0.5克，每日4次，疗程5-7天）。第37页/共40页去甲万古霉素的合并用药l 对重症MRSA感染需与磷霉素或利福平联合用药，有协同作用；l 对肠球菌心内膜炎等重症感染时仍需与氨苄西林等药物联合应用，以增强疗效。第38页/共40页谢 谢!第39页/共40页感谢您的观看！第40页/共40页