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1、胃肠道间质瘤胃肠道间质瘤(Gastrointestinal stromal tumors,GIST)发病率低 (9-15/百万.年)Cajal细胞的前体细胞CD117+,CD34+对细胞毒性药物耐药在家族性和散发性患者中可见KIT&PDGFR突变HESCD117第1页/共57页Heinrich et al.Hum Pathol.2002;33:484;Science 2003,Corless et al.Proc AACR.2003GIST患者中患者中KIT和和PDGFRa a突变突变细胞膜细胞膜细胞浆细胞浆Exon 11(67.5%)Exon 9(11%)Exon 13(0.9%)Exon
2、17(0.5%)Exon 12(0.9%)Exon 18(6.3%)KITPDGFRa a总突变率总突变率:87.2%Exon 14(0.3%)对伊马替尼敏感第2页/共57页Intergroup 62005Intergroup 62005临床试验临床试验:K KITIT exon 11 exon 11 突变突变55%55%24%24%4%4%13%13%3%3%Maria Debiec-Rychter,2005缺失缺失缺失缺失+插入插入插入插入插入插入+点突变点突变点突变点突变点突变点突变+缺失缺失第3页/共57页PDGFRA Exon 12KIT Exon 13KIT Exon 17KIT
3、Exon 9PDGFRA Exon 18D842VKIT Exon 11Wild-typeFromC.Corless,M.Heinrich第4页/共57页KIT/PDGFRA的突变率的突变率北美北美III期临床试验期临床试验0102030405060708090100KIT+GIST(n=324)Non-GIST(n=12)Kit-GIST(n=8)突变率（突变率（%）PDGFRAKIT第5页/共57页美国和欧洲临床指南比较美国和欧洲临床指南比较:活检活检 美国NCCN指南:可切除的肿瘤是否必须行活检新辅助治疗前必须获得病理诊断疑难病例建议至专科医院会诊鉴别诊断：CD117免疫组化学检测KIT
4、阴性但高度怀疑GIST者-行基因检测第6页/共57页靶向治疗出现以前靶向治疗出现以前GIST患者的预后患者的预后1.00.80.60.40.20.0时间（月）生存率050100150200腹腔复发延迟性复发 20 years中位OS 18个月一旦复发，100%出现再次复发第7页/共57页0%0%20%20%40%40%60%60%80%80%100%100%0 01 12 23 34 45 5时间（年）时间（年）时间（年）时间（年）伊马替尼伊马替尼伊马替尼伊马替尼400 mg400 mg伊马替尼伊马替尼伊马替尼伊马替尼800 mg800 mg化疗化疗化疗化疗 病例数病例数病例数病例数35235
5、23533538282死亡死亡死亡死亡1061061131137373预期预期预期预期2 2年年年年76%76%72%72%26%26%OS S0033 US trialRankin et al,ASCO 2004 Rankin et al,ASCO 2004 第8页/共57页(months)03691215182124270102030405060708090100ONNumber of patients at risk:192473406367332298206105334161473416387361317228136502400 mg800 mgPFS(62005)Overall Lo
6、grank test:p=0.0216第9页/共57页(years)012340102030405060708090100ONNumber of patients at risk:Treatment67 11894531168 1301136722400 mg800 mg(years)012340102030405060708090100ONNumber of patients at risk:Treatment262793021312090400 mg800 mgIntergroup 62005 trial-PFS患者根据突变类型分类：患者根据突变类型分类：患者根据突变类型分类：患者根据突变
7、类型分类：Kit exon Kit exon 1111或或或或9 9突变突变突变突变Kit exon 11 突变突变 Kit exon 9 突变突变GISTs的基因突变类型是预测伊马替尼治疗疗效最重要的指标。的基因突变类型是预测伊马替尼治疗疗效最重要的指标。P=0.0013P=0.0013第10页/共57页Meta分析：分析：S0033+62005III期随机化，多中心，国际临床试验评估伊马替尼2种剂量在不可切除或转移性表达CD117的GIST患者中的疗效主要终点:OS(US-CDN)/PFS(EU-AUS)伊马替尼伊马替尼400 mg/d400 mg/d直至直至PDPD伊马替尼伊马替尼800
8、 mg/d800 mg/d直至直至PDPDPDPD转至转至PDPD退出研究退出研究PD,progressive disease.随随机机化化第11页/共57页 中位中位PFS(月月)19/233-year estimate(%)30/34HR0.89P 值值(logrank test)0.04Years01234560102030405060708090100400 mg (818 patients)800 mg (822 patients)Estimated hazard ratio:0.89 in both studiesPFS第12页/共57页 中位中位OS(月月)49/493-year
9、 estimate(%)60/61Hazard ratio1.00P value(logrank test)0.97OS01234560102030405060708090100400 mg (818 patients)800 mg (822 patients)Years第13页/共57页中位中位PFS(months)6/193-year estimate(%)5/17P value(logrank test)0.017KIT exon 9突变突变KIT exon 9突变突变:400 mg/800 mg 其他患者其他患者:400 mg/800 mg 0123450102030405060708
10、090100 时间（年）时间（年）PFS第14页/共57页中位中位OS(月月)28/353-year estimate(%)37/49P value(log rank test)0.15KIT exon 9突变突变KIT exon 9突变突变:400 mg/800 mg其他患者其他患者:400 mg/800 mg 0123450102030405060708090100YearsOS第15页/共57页 BFR 14 临床试验临床试验-试验设计试验设计-2002年年5月月Blay et al,ASCO 2004-2005,JCO 2007晚期晚期GISTC-KIT+停止CRPRSD伊马替尼伊马替
11、尼400 mg/d伊马替尼直至伊马替尼直至PD进展CR，如可手术，如可手术 手术手术PD则加量至则加量至600-800 mg/dCT:-连续连续3个月个月-3个月一次个月一次12个月个月第16页/共57页PFSUpdated May 20070.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00612182430364248时间（月）时间（月）ProbabilityLog-rank test:p=0.0001连续服药组连续服药组17 evts/26 patients中位中位PFS:29个月个月 停药组停药组29 evts/32 patients中位中位PFS:6.1个月个月 第1
12、7页/共57页BFR14 3年时随机者的年时随机者的PFSRate of PDRate of PD at 6 months:at 6 months:47%47%at 1 year:85%at 1 year:85%at 9 months:at 9 months:64%64%No deathNo death0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.003691215182124MonthsProbabilityLog-rank test:p=0.0013连续服药组连续服药组1 evts/24 patients1-year PFS:91.7%(CI95=76.0-100.0)停
13、药组停药组12 evts/25 patients1-year PFS:20.2%(CI95=0.0-43.7)第18页/共57页BFR14-1年或年或3年后停药者的年后停药者的PFS 第19页/共57页发生伊马替尼耐药的时间两组间无差异中止伊马替尼治疗不会促进继发性耐药的发生？PFS PFS 继发性耐药继发性耐药继发性耐药继发性耐药May 2007Probability0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.006121824303642时间（月）时间（月）中止组连续服药组Log-rank test p=0.16第20页/共57页比较美国和欧洲的治疗指南：晚期比较美国和
14、欧洲的治疗指南：晚期GIST 美国NCCN指南:起始剂量400 mg/d（exon 9突变者 800 mg/d）治疗至出现最佳疗效如果可手术是否需要手术?第21页/共57页伊马替尼,GIST和假性疾病进展第22页/共57页03/0104/0106/01肿瘤内出现一结节-进展前6个月-鉴别:-局部进展-多灶性进展肿瘤缩小但疾病进展第23页/共57页尽管在治疗前期伊马替尼可控制肿瘤，然而尽管在治疗前期伊马替尼可控制肿瘤，然而仍可出现耐药仍可出现耐药约90%的GISTs患者伴有KIT或PDGFR-a1突变目前伊马替尼是治疗转移性GIST的一线治疗药物然而最近研究报道：211%的患者对伊马替尼原发性耐
15、药 绝大多数患者出现继发性耐药(中位治疗失败时间2024个月)约7%的患者不可耐受伊马替尼伊马替尼治疗失败后，可通过新的靶向药物阻止突变的激酶信号传导，从而控制疾病进展。1Corless C,et al.J Clin Oncol 2004;22:381338252Verweij J,et al.Lancet 2004;364:11271134 第24页/共57页继发性耐药的机制继发性耐药的机制耐药靶点新的突变exon 11:n=22(60%)exon 9:n=3(65%)exon 13:n=1(100%)PDGFR:n=1(100%)例如 exon 11突变:T670I (T305I,bcr-
16、abl)exon 13突变:V654A (ATP pocket)exon 17突变:D816H exon 17突变:D820Y/Aexon 17突变:N822Kexon 17突变:Y823Dexon 17突变:D842DKITexon9exon11exon13exon17第25页/共57页伊马替尼耐药的GISTKITKIT或或或或PDGFRAPDGFRARAS-GDPRAF-1SHCBADSOSGRB-214-3-3细胞核细胞核细胞核细胞核BCLXL线粒体线粒体线粒体线粒体BCLXLSRCPSTAT1+3PRAS-GTPSAPKPAKT14-3-3BADPRAS-GAPDOK?MYCPI3KM
17、EK1/2PPPPPMAPKmTORPPPPPPXXX 抑制抑制抑制抑制mTORmTOR抑制抑制抑制抑制KITKIT第26页/共57页肿瘤进展后的治疗策略肿瘤进展后的治疗策略鉴别局灶和多灶性肿瘤进展 局部进展:局部手术+继续靶向治疗多灶性进展:全身治疗：二线治疗ESMOconsensusguidelinesAnnOncol2005第27页/共57页FromA.Gronchi,Milano第28页/共57页伊马替尼伊马替尼800mg/d后肿瘤进展后肿瘤进展第29页/共57页疾病稳定后手术疾病稳定后手术(n=23)疾病局部进展后手术疾病局部进展后手术(n=32)疾病广泛进展后手术疾病广泛进展后手术
18、(n=14)Raut CP et.al.,J Clin Oncol 24:2325-2331,2006FromA.Gronchi,Milano第30页/共57页VEGFR-2VEGFR-1VEGFR-3PDGFR-a aCSF1RKITFLT3PDGFR-b bSU11248(苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼):多靶点的酪氨酸激酶抑制剂的口服制剂多靶点的酪氨酸激酶抑制剂的口服制剂 抑制多个酪氨酸激酶受体 Mendel DB et al.Clin Cancer Res 2003;9:327337Pfizer Inc.Data on fileNHONHFNHON第31页/共57页Heinrich et
19、 al.Hum Pathol.2002;33:484;Science 2003,Corless et al.Proc AACR.2003GIST中中KIT和和PDGFRa a的突变的突变 细胞膜细胞膜细胞浆细胞浆Exon 11(67.5%)Exon 9(11%)Exon 13(0.9%)Exon 17(0.5%)Exon 12(0.9%)Exon 18(6.3%)KITPDGFRa a总突变率总突变率:87.2%Exon 14(0.3%)对苹果酸舒尼替尼敏感Exon 14(6m(37%)SD 6m(37%)SD 6m(33%)(33%)第33页/共57页(苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼:安慰剂安
20、慰剂)安慰剂安慰剂(n=105)苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼III期临床试验期临床试验-对伊马替尼耐药或不能耐受的对伊马替尼耐药或不能耐受的GIST患者患者苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼(n=207)50 mg/天，服天，服4周，停周，停2周周苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼对伊马替尼耐药对伊马替尼耐药或不能耐受的或不能耐受的GIST患者患者欧洲，美国，澳大利亚和亚洲（新加坡）欧洲，美国，澳大利亚和亚洲（新加坡）56个临床中心中完成个临床中心中完成随机分组随机分组2:1安慰剂安慰剂服服4周，停周，停2周周PD：交叉至苹：交叉至苹果酸舒尼替尼组果酸舒尼替尼组临床获益：继续临床获益：继续第34页/共57
21、页研究目的研究目的主要目的 比较肿瘤进展时间(TTP;根据RECIST标准)伊马替尼治疗失败后的TTP4个月中位TTP提高50%，4 6 months次要目的无进展生存时间，客观缓解率，总生存时间患者主诉，包括疼痛的控制安全性监测药物剂量和有效性及安全性的关系生物指标和相关的激酶基因表型第35页/共57页患者的一般情况患者的一般情况苹果酸舒尼替尼(n=207)安慰剂(n=105)性别,n(%)男性女性132(64)75(36)64(61)41(39)中位年龄58(2384)55(2381)ECOG PS,n(%)01292(44)113(55)2(1)48(46)55(52)2(2)伊马替尼停
22、药原因,n(%)PD不能耐受198(96)9(4)101(96)4(4)第36页/共57页既往伊马替尼治疗的最大剂量和治疗时间既往伊马替尼治疗的最大剂量和治疗时间最大剂量患者（）每日剂量(mg)苹果酸舒尼替尼安慰剂3001040018196001715800(中位剂量)546010003112000.51160064第37页/共57页苹果酸舒尼替尼有效地提高疾病控制苹果酸舒尼替尼有效地提高疾病控制(TTP)苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼(N=207)安慰剂安慰剂(N=105)中位时间中位时间27.3 weeks6.4 weeks=0.3395%CI(0.23,0.47)P800 mg800 mg
23、600 mg400 mg 400 mg预期预期TTP率率(%)时间时间(周周)安慰剂安慰剂(N=105)苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼(N=207)06121824303642480102030405060708090100061218243036424801020304050607080901000612182430364248010203040506070809010006121824303642480102030405060708090100061218243036424801020304050607080901000612182430364248010203040506070809010
24、0第40页/共57页苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相关苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相关不良反应不良反应*发生率(%)苹果酸舒尼替尼(n=202)*安慰剂(n=102)*不良反应12级34级12级34级疲劳295202腹泻263 80皮肤脱色250 60恶心231101纳差190 51味觉障碍180 20胃炎151 20呕吐151 51*As-治疗人群治疗人群;AE=adverse events occurring in 10%of patients;Gr=maximum NCI CTCAE grade第41页/共57页苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相关不良反苹果酸舒尼
25、替尼的耐受性佳：最常见的治疗相关不良反应应*发生率(%)苹果酸舒尼替尼(n=202)*安慰剂(n=102)*不良反应12级34级12级34级手足综合征 9420皮疹12150贫血 7510虚弱 9322粘膜炎症12000消化不良11110高血压 7340*As-treated population;AE=adverse events occurring in 10%of patients;Gr=maximum NCI CTCAE grade第42页/共57页苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼 I/II I/II期研究期研究TTP TTP 和突变类型的关系和突变类型的关系KIT exon 9(N=19
26、KIT exon 9(N=19)KIT WT(N=9)KIT WT(N=9)KIT exon 11(N=42)KIT exon 11(N=42)中位中位中位中位TTP:7.8 mTTP:7.8 m14.314.3个月个月个月个月(11.1,NA(11.1,NA)13.813.8个月个月个月个月(3.9,NA)(3.9,NA)5.15.1个月个月个月个月(4.5,7.8)(4.5,7.8)KIT(exon 9 or WT)vs.11:P 0.01KIT(exon 9 or WT)vs.11:P 0.01KIT exon 9 vs.WT:NSKIT exon 9 vs.WT:NS时间时间(月月)预
27、期预期TTP率率(%)10090807060504030201000612182430OSOS：也有相同的结果：也有相同的结果：也有相同的结果：也有相同的结果.第43页/共57页伊马替尼治疗失败后的伊马替尼治疗失败后的GIST患者应用苹患者应用苹果酸舒尼替尼的有效性和安全性的研究果酸舒尼替尼的有效性和安全性的研究第44页/共57页TTP01020304050607080901001101.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10预期生存率预期生存率时间（周）时间（周）苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼(N=1,012)中位时间中位时间:36周周(95%CI:3441)第45页/共5
28、7页OS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100102030405060708090100110时间（周）时间（周）预期生存率预期生存率苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼(N=1,012)中位时间中位时间:68周周(95%CI:60NA)第46页/共57页最常见的(20%)非造血系统的不良反应*NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0 Includes one grade 5 event deemed to be treatment-relatedOne patient missing 苹果酸
29、舒尼替尼苹果酸舒尼替尼(N=1,012)不良反应不良反应*1-2级级 n(%)3级级 n(%)4级级 n(%)总的总的 n(%)疲倦 374(37)83(8)3(0.3)460(46)腹泻腹泻 372(37)48(5)2(0.2)422(42)恶心恶心 308(30)25(3)0(0)334(33)腹痛腹痛 223(22)76(8)7(0.7)310(31)呕吐呕吐 248(25)36(4)3(0.3)287(28)手足综合征手足综合征 191(19)84(8)0(0)275(27)纳差纳差 239(24)21(2)1(0.1)261(26)高血压高血压 157(16)52(5)2(0.2)2
30、12(21)粘膜炎症粘膜炎症 183(18)17(2)1(0.1)201(20)第47页/共57页晚期GIST患者连续服用苹果酸舒尼替尼61位患者入组（位患者入组（2005年年9月至月至2006年年4月）月）4个临床中心（美国和欧洲）个临床中心（美国和欧洲）60 位患者接受药物治疗：研究进行中位患者接受药物治疗：研究进行中 主要终点：主要终点：临床获益率临床获益率(clinical benefit rate,CBR)（包括（包括CR,PR,or SD(24 weeks)，RECIST标标准）准）次要终点次要终点ORR,TTP,PFS,OS随机分组随机分组1:1苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼37.
31、5 mg/day下午服药下午服药(n=30)苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼37.5 mg/day上午服药上午服药(n=30)伊马替尼耐药或伊马替尼耐药或不能耐受的不能耐受的GIST患者患者治疗一年或至疾病进展治疗一年或至疾病进展第48页/共57页每日连续服用苹果酸舒尼替尼:疗效疗效疗效N=60n(%)PR 7(12)SD37(62)12 weeks25(42)24 weeks24(40)PD5(8)Not evaluable11(18)CBR(CR,PR,SD 24 weeks)31(52)上午服药和下午服药的疗效相识上午服药和下午服药的疗效相识第49页/共57页PFS:苹果酸舒尼替尼每日连续服
32、药和间断服药间断服药间断服药(50 mg,4/2)*(phase III study,N=207)1007550250预期预期PFS率率(%)0102030405060时间（周）时间（周）每日连续服药每日连续服药(37.5 mg)(present study,N=60)1007550250预期预期PFS率率(%)01020304050时间（周）时间（周）*Independent third-party review(interim analysis)中位中位:34.1周周(95%CI:25.140.3)中位中位:24.6周周(95%CI:12.128.0)第50页/共57页OS:每日连续或间断
33、服用苹果酸舒尼替尼1007550250预期预期OS率率(%)0102030405060时间（周）时间（周）1007550250预期预期OS率率(%)01020304050时间（周）时间（周）1Demetri GD,et al.Lancet 2006;368:13291338中位中位OS:未达到未达到中位中位OS:未达到未达到间断服用间断服用(50 mg,4/2)1(III期临床研究期临床研究,N=207)每日连续服用每日连续服用(37.5 mg)(present study,N=60)第51页/共57页每日连续服药的苹果酸舒尼替尼的血药浓度稳定总的平均浓度总的平均浓度(ng/mL)C2D1C3
34、D1C4D1C5D1C6D1C7D1C8D1C9D1时间时间(周期周期/日日)间断服药间断服药(III期临床试验期临床试验)160140120100806040200C1D14C1D28C2D1C2D28C4D28C5D1C6D1C6D28时间时间(周期周期/日日)C3D1C3D28C4D1C5D28C7D1C7D28总的平均浓度总的平均浓度(ng/mL)每日连续服药每日连续服药(present study)*Samples were collected from AM group only(day 1 of each cycle)160140120100806040200第52页/共57页s
35、KIT(C2D28)下降和临床疗效相关sKIT苹果酸舒尼替尼组苹果酸舒尼替尼组n(%)安慰剂组安慰剂组n(%)sKIT 33(27.3)36(90.0)sKIT 88(72.7)4(10.0)sKIT (n=69)sKIT (n=92)所有患者所有患者*(n=161)TTP苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼 n(%)安慰剂安慰剂n(%)6个月个月20(60.6)24(66.7)6个月个月13(39.4)12(33.3)TTP苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼 n(%)安慰剂安慰剂n(%)6个月个月32(36.4)3(75.0)6个月个月56(63.6)1(25.0)*With matched pairs
36、of baseline and on-study plasma samples for sKIT at this timepoint第53页/共57页C2D28时苹果酸舒尼替尼组和安慰剂组中sKIT状态和TTP的关系0132639526578时间（周）时间（周）TTP率率(%)sKIT (n=92)中位中位:34.3周周sKIT (n=69)中位中位:16.1周周1009080706050403020100Hazard ratio=0.51295%CI:0.3800.690P0.0001第54页/共57页C2D28时苹果酸舒尼替尼组患者的OS和sKIT间的关系OS率率(%)1009080706050403020100013263952657891104时间（周）时间（周）sKIT (n=88)中位中位:92.6周周sKIT (n=33)中位中位:55.4周周Hazard ratio=0.36695%CI:0.2160.621P=0.0002第55页/共57页总结总结苹果酸舒尼替尼：提高PFS,TTP,生存时间(P0.05)TTP:苹果酸舒尼替尼RR 0.335(P0.00001)III,IV期临床研究和连续服药组提示患者可耐受和分子亚型相关：分子亚型决定治疗策略连续服用：更好的选择？第56页/共57页感谢您的观看！第57页/共57页