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1、关于类药性质药物关于类药性质药物的分子设计策略的分子设计策略第一页，讲稿共八十页哦一、一、Introductiono类药化合物类药化合物:具有足以可接受的吸收、分布、具有足以可接受的吸收、分布、代谢、排泄和安全性代谢、排泄和安全性(ADME/Tox),能在能在人体一期临床试验后生存下来的化合物。人体一期临床试验后生存下来的化合物。o类药性质是分子的内在性质类药性质是分子的内在性质，药物化学家的，药物化学家的责任不仅在于优化这些分子的药理性质，而责任不仅在于优化这些分子的药理性质，而且还在于优化它们的类药性质。且还在于优化它们的类药性质。第二页，讲稿共八十页哦o类药性质是药物发现的组成部分之一类
2、药性质是药物发现的组成部分之一n结构特征决定了化合物在体内的药动学和毒性结构特征决定了化合物在体内的药动学和毒性n性质良好的化合物，可减少低效的研究、失败率性质良好的化合物，可减少低效的研究、失败率和费用和费用n评估优化评估优化ADME/Tox性质是药物发现的重要方性质是药物发现的重要方面面n最佳候选药物具活性和性质上的平衡最佳候选药物具活性和性质上的平衡第三页，讲稿共八十页哦药物发现中应关注的诸多性质药物发现中应关注的诸多性质o结构特征结构特征n氢键氢键n亲脂性亲脂性n分子量分子量n极性表面积极性表面积n形状形状n反应性反应性第四页，讲稿共八十页哦o物理化学性质物理化学性质n溶解度溶解度n渗
3、透性渗透性n化学稳定性化学稳定性o生物化学性质生物化学性质n代谢（一相、二相）代谢（一相、二相）n蛋白结合和组织结合蛋白结合和组织结合n转运（摄取、外排）转运（摄取、外排）第五页，讲稿共八十页哦o药动学药动学(PK)和毒性和毒性n清除率清除率nt1/2n生物利用度生物利用度n药物药物-药物相互作用药物相互作用nLD50第六页，讲稿共八十页哦药动学和毒性：药动学和毒性：药动学和毒性：药动学和毒性：清除率，半衰期，生物利用度，清除率，半衰期，生物利用度，清除率，半衰期，生物利用度，清除率，半衰期，生物利用度，LDLDLDLD50505050物理化学性质：物理化学性质：物理化学性质：物理化学性质：溶
4、解度，渗透性，化学稳定性溶解度，渗透性，化学稳定性溶解度，渗透性，化学稳定性溶解度，渗透性，化学稳定性生物化学性质：生物化学性质：生物化学性质：生物化学性质：代谢，转运体亲和，蛋白结合，靶标亲和代谢，转运体亲和，蛋白结合，靶标亲和代谢，转运体亲和，蛋白结合，靶标亲和代谢，转运体亲和，蛋白结合，靶标亲和结构特征：结构特征：结构特征：结构特征：分子量，氢键，亲脂性，极性表面积，分子量，氢键，亲脂性，极性表面积，分子量，氢键，亲脂性，极性表面积，分子量，氢键，亲脂性，极性表面积，pKapKapKapKa，形状，反应性，形状，反应性，形状，反应性，形状，反应性生物系统生物系统物理环境物理环境蛋白质蛋白
5、质化合物的结构化合物的结构决定了其基本特征，决定了其基本特征，基本特征基本特征决定了其物理化学和生物化学决定了其物理化学和生物化学性质，后者最终决定了它的药动学和毒性。性质，后者最终决定了它的药动学和毒性。第七页，讲稿共八十页哦化合物性质影响药物发现研究质量化合物性质影响药物发现研究质量o溶解度低溶解度低:体外生物活性低或不一致体外生物活性低或不一致o试验介质中不稳定试验介质中不稳定:引起生物活性低引起生物活性低o渗透性差：酶或受体活性与细胞活性渗透性差：酶或受体活性与细胞活性(大幅下降大幅下降)不一致不一致o血脑屏障通透性差：血脑屏障通透性差：CNS药物体内效价低药物体内效价低oPK差、生物
6、利用度低或血中不稳定：体内药效差。差、生物利用度低或血中不稳定：体内药效差。第八页，讲稿共八十页哦从从1991年到年到2000年，由于药动学（年，由于药动学（PK）和生物利用度导致的开发失败率大幅降低。）和生物利用度导致的开发失败率大幅降低。毒性、临床安全性和剂型仍然是突出的类药性质问题。毒性、临床安全性和剂型仍然是突出的类药性质问题。第九页，讲稿共八十页哦改变候选药物策略，从专注于活性到改变候选药物策略，从专注于活性到平衡地关注活性和性质。平衡地关注活性和性质。活性优化活性和性质优化活性活性好的药物好的药物好的配体好的配体性质性质第十页，讲稿共八十页哦新颖性新颖性药动性安全性活性活性选择性选
7、择性稳定性稳定性溶解溶解性性药物发现的成功需要同时平衡不同的变量药物发现的成功需要同时平衡不同的变量第十一页，讲稿共八十页哦生命系统中药物暴露的屏障生命系统中药物暴露的屏障o屏障包括生物膜、屏障包括生物膜、PH、代谢酶和转运体、代谢酶和转运体o生物屏障使给予的药物到达靶标的量减少生物屏障使给予的药物到达靶标的量减少o类药性佳，良好的吸收和分布、低代谢、合类药性佳，良好的吸收和分布、低代谢、合理的消除和低毒性。理的消除和低毒性。第十二页，讲稿共八十页哦药物经体内屏障输送到靶器官的概述药物经体内屏障输送到靶器官的概述上皮渗透性上皮渗透性被动被动pH 38Pgp外排外排血血-器官特殊渗透性器官特殊渗
8、透性被动被动Pgp外排外排胃胃小肠小肠门静脉门静脉肝肝血液血液肾肾器官器官细胞细胞靶标靶标溶解度溶解度pH 38稳定性稳定性代谢代谢稳定性稳定性一相一相二相二相蛋白结合蛋白结合肾单位肾单位渗透性渗透性尿排泄尿排泄 分布分布（全身）（全身）细胞内分配细胞内分配和代谢和代谢稳定性稳定性pH 2酶酶稳定性稳定性pH 38酶酶胆汁排泄胆汁排泄稳定性稳定性酶酶渗透性渗透性被动被动Pgp外排外排第十三页，讲稿共八十页哦二二、物理化学性质、物理化学性质1.1.从结构快速描述特征的规则从结构快速描述特征的规则oLipinski规则规则(类药性类药性5 5原则原则)n分子量分子量 500nClog P 5n氢键
9、给予体氢键给予体 5(NH,OH数目的总和数目的总和)n氢键接受体氢键接受体 10(N,O数目的总和数目的总和)o口服吸收好的化合物中，口服吸收好的化合物中，90%符合此规则符合此规则;同时违背上同时违背上述两项的化合物述两项的化合物,成药的概率较小。成药的概率较小。(Lipinski,CA et al.Adv Drug Delivery Rev.1997,23:3)第十四页，讲稿共八十页哦Lipinski 规则计算氢键数目实例规则计算氢键数目实例官能团官能团氢键供体氢键供体氢键受体氢键受体羟基羟基1(OH)1(OH)1(O)1(O)羧酸羧酸1(OH)1(OH)2(2O)2(2O)C(O)C(
10、O)N NR R2 20 02(N,O)2(N,O)伯胺伯胺2(NH2(NH2 2)1(N)1(N)仲胺仲胺1(NH)1(NH)1(N)1(N)醛醛0 01(O)1(O)酯酯0 02(O)2(O)醚醚0 01(O)1(O)腈腈0 01(N)1(N)吡啶吡啶0 01(N)1(N)第十五页，讲稿共八十页哦oVeber规则规则 良好口服生物利用度（大鼠）应符合；良好口服生物利用度（大鼠）应符合；n10个可旋转化学键个可旋转化学键n140极性表面积，或极性表面积，或12个氢键总数（受个氢键总数（受体加供体）体加供体）分分子子柔柔性性、极极性性表表面面积积(PSA)、氢氢键键数数目目是是决决定口服生物利
11、用度的重要因素定口服生物利用度的重要因素Veber.D.F.J.Med.Chem.2002,45;2615-2623.第十六页，讲稿共八十页哦例例:Lipinski规则规则 Veber规则规则-氢键供体数氢键供体数=7 可旋转键数可旋转键数=11分子量分子量=543 PSA=206ClogP=-1.7 氢键总数氢键总数=19氢键受体数氢键受体数=12根据计算，其口服生物利用度约根据计算，其口服生物利用度约5%5%第十七页，讲稿共八十页哦例例:神经肽神经肽YY1YY1拮抗剂拮抗剂效价效价=2mol/L氢键供体数氢键供体数=0氢键受体数氢键受体数=3分子量分子量=369Log p=5.7PSA=1
12、7可旋转键数可旋转键数=6效价效价=1 nmol/L,口服吸收差口服吸收差氢键供体数氢键供体数=1氢键受体数氢键受体数=6分子量分子量=591Log p=7.3PSA=50可旋转键数可旋转键数=14氢键总数氢键总数=6第十八页，讲稿共八十页哦o“Rule of 3”规则规则(Oprea,T.I.)-类先导化合物类先导化合物(Lead like compound)规则规则nMW 300nClog P 3n可自由旋转键可自由旋转键 3n氢键供体氢键供体 3n氢键受体氢键受体 3n极性表面积极性表面积60第十九页，讲稿共八十页哦作用于中枢的化合物结构特征作用于中枢的化合物结构特征o血脑屏障理化性质规
13、则血脑屏障理化性质规则(Pardridge)n氢键总数氢键总数810n分子量分子量400500n非酸类化合物非酸类化合物oClark和和Lobell规则规则nN+O 6nPSA 6070n分子量分子量 450nLogD=13nClogP-(N+O)0第二十页，讲稿共八十页哦例例:三氟拉嗪三氟拉嗪碱类碱类 pka=7.81CNS+吲哚美辛吲哚美辛酸类酸类 pka=4.18CNS-第二十一页，讲稿共八十页哦2.2.亲脂性亲脂性o亲脂性是许多亲脂性是许多ADME/Tox性质的主要决定因素之性质的主要决定因素之一一nLog P:化合物的所有分子均以中性形式存在的化合物的所有分子均以中性形式存在的pH条
14、件下，其分配系数的对数条件下，其分配系数的对数 Log P=Log(Compd.organic/Compd.aqueous)nLog D:某一特定某一特定pH(x)条件下，化合物部分以离条件下，化合物部分以离子形式、部分以中性分子形式存在，此子形式、部分以中性分子形式存在，此pH条件条件下其分配系数的对数下其分配系数的对数 Log DpH(x)=Log(Compd.organic/Compd.aqueous)第二十二页，讲稿共八十页哦亲脂性的影响亲脂性的影响Log P 影响系列化合物的口服生物利用度。口服后被动扩散渗透的化合物，通常影响系列化合物的口服生物利用度。口服后被动扩散渗透的化合物，通
15、常Log P 中等者中等者(1-3)吸收最佳，而吸收最佳，而Log P 值更高或更低时，吸收都将降低。值更高或更低时，吸收都将降低。第二十三页，讲稿共八十页哦Log D7.4 对类药性的影响对类药性的影响Log D7.4对类药性的影响在体内的一般影响1溶解度高溶解度高分布容积低分布容积低被动跨细胞扩散渗透率低被动跨细胞扩散渗透率低口服吸收和血脑屏障通透不利口服吸收和血脑屏障通透不利分子量分子量5溶解度低溶解度低高分布容积（特别是胺类）高分布容积（特别是胺类）渗透性高渗透性高口服吸收不利，且变异大口服吸收不利，且变异大代谢高代谢高第二十四页，讲稿共八十页哦计算机预测亲脂性计算机预测亲脂性第二十五
16、页，讲稿共八十页哦70个市售药物个市售药物Log D的文献值与计算值的文献值与计算值(Prolog D软件软件)第二十六页，讲稿共八十页哦反相法测定亲脂性反相法测定亲脂性Lombardo,F.etal.J.Med.Chem.2000,43,2922-2928.第二十七页，讲稿共八十页哦3.p3.pk ka aoPka显示一种化合物的离子化能力；显示一种化合物的离子化能力；o离子化能力是决定溶解度和渗透性的主要因素离子化能力是决定溶解度和渗透性的主要因素;o当当pH=pka时，溶液中离子化分子与中性分子浓度相同；时，溶液中离子化分子与中性分子浓度相同；o随着随着pka增加，碱性化合物的碱性增加；
17、酸性化合物的酸性增加，碱性化合物的碱性增加；酸性化合物的酸性则随则随pka降低而增强。降低而增强。上市药物：碱性上市药物：碱性75%、酸性、酸性20%、非离子化、非离子化5%第二十八页，讲稿共八十页哦HandersonHanderson公式公式第二十九页，讲稿共八十页哦弱酸弱酸(碱碱)在不同在不同pHpH值时分子态、离子态所占的比例值时分子态、离子态所占的比例pKa pHHA%orBH+%A-%orB%399.910.09299.010.99190.919.09050.050.0-19.0990.91-20.9999.01-30.0999.91第三十页，讲稿共八十页哦酸性和碱性亚结构及其对应的
18、酸性和碱性亚结构及其对应的pKa举例举例酸类pKa三氟乙酸三氟乙酸0.23三氯乙酸三氯乙酸0.9二氯乙酸二氯乙酸1.3氯乙酸氯乙酸2.9甲酸甲酸3.8苯甲酸苯甲酸4.2琥珀酸琥珀酸4.2，5.6乙酸乙酸4.8苯硫酚苯硫酚6.5对硝基苯酚对硝基苯酚7.2间硝基苯酚间硝基苯酚9.3苯酚苯酚10.0碱类pKa胍胍13.6乙酰胺乙酰胺12.4四氢吡咯四氢吡咯11.3哌啶哌啶11.1甲胺甲胺10.6哌嗪哌嗪9.8，5.3三甲胺三甲胺9.8甘氨酸甘氨酸9.8吗啉吗啉8.4咪唑咪唑6.8吡啶吡啶5.2喹啉喹啉4.9苯胺苯胺4.9三唑三唑2.5嘌呤嘌呤2.4嘧啶嘧啶1.2二苯胺二苯胺0.8第三十一页，讲稿共八
19、十页哦药物药物pKa举例举例酸类pKa青霉素青霉素V2.7水杨酸水杨酸3.0，13.8乙酰水杨酸乙酰水杨酸3.5双氯芬酸双氯芬酸4.1磺胺噻唑磺胺噻唑7.1苯巴比妥苯巴比妥7.4，11.8苯妥英苯妥英8.3对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚9.9咖啡因咖啡因14碱类pKa咖啡因咖啡因0.6奎尼丁奎尼丁4.1，8.0甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲5.3可卡因可卡因8.4麻黄碱麻黄碱9.4丙咪嗪丙咪嗪9.5阿托品阿托品9.7第三十二页，讲稿共八十页哦pKa 对系列化合物活性的影响对系列化合物活性的影响化合物IC50（M/L）pKa 4-OCH3759.34H459.104-Cl358.564-I258.172-Cl,
20、4-OCH3198.813-CF3157.982-Cl148.184-COCH3117.524-CN77.364-NO276.972-OCH3,4-NO267.272-Cl,4-NO266.172-NO2,4-CF356.102-Br,4-NO245.70第三十三页，讲稿共八十页哦计算机软件预测计算机软件预测pKa方法方法第三十四页，讲稿共八十页哦第三十五页，讲稿共八十页哦4.4.溶解度溶解度 The importance of effective solubility in drug molecules was confirmed by Takagi et al.,who reported
21、that over 55%of the Top 200 orally administered,immediate release drugs in the UK,Japan,US and Spain in the year 2006,are classed as high solubility.Takagi,T.et al.A Provisional biopharmaceutical classification of the top 200 oral drug products in the United States,Great Britain,Spain,and Japan.Mol.
22、Pharm.,2006,6,631-643.第三十六页，讲稿共八十页哦o低溶解度化合物低溶解度化合物n口服给药口服给药,吸收与生物利用度差吸收与生物利用度差n人为造成生物测定活性值低人为造成生物测定活性值低n测定结果错误（生物学和性质试验）测定结果错误（生物学和性质试验）n药物开发困难，开发时间延长药物开发困难，开发时间延长(制剂制剂)n无法制成静注剂型无法制成静注剂型药物的肠道吸收和口服生物利用度，溶解度是决定因素之一。药物的肠道吸收和口服生物利用度，溶解度是决定因素之一。第三十七页，讲稿共八十页哦o影响溶解度的基本结构特征影响溶解度的基本结构特征n亲脂性：取决于范德华力、偶极矩、氢键、离子
23、亲脂性：取决于范德华力、偶极矩、氢键、离子作用作用n分子大小、分子量、分子形状分子大小、分子量、分子形状nPka:取决于官能团的电离能力取决于官能团的电离能力n晶格能：由晶体堆积和熔点决定晶格能：由晶体堆积和熔点决定Log S=0.8-Log Pow-0.01(MP-25)S:溶解度溶解度第三十八页，讲稿共八十页哦a.a.溶解度效应溶解度效应L-685,434IC50=0.3 nmol/LClC95=400 nmol/L无口服生物利用度无口服生物利用度茚地那韦茚地那韦 IC50=0.41 nmol/LClC95=24100 nmol/L人口服生物利用度为人口服生物利用度为60%溶解度对溶解度对
24、口服生物口服生物利用度的利用度的影响影响第三十九页，讲稿共八十页哦b.b.标准和分类标准和分类最大吸收量（最大吸收量（MAD，mg）777070700700人体剂量（人体剂量（mg/kg)0.10.1111010渗透率（渗透率（Ka，min-1）0.0030.030.0030.030.0030.03（低）（低）（高）（高）（低）（低）（高）（高）（低）（低）（高）（高）最低可接受溶解度（最低可接受溶解度（mg/mL）0.0350.00350.350.0353.50.35在给定剂量和渗透率下，达到人体最大吸收所需要的最低可接受（目标）溶解度在给定剂量和渗透率下，达到人体最大吸收所需要的最低可接受
25、（目标）溶解度溶解度和渗透性是实现最大吸收的两个主要因素溶解度和渗透性是实现最大吸收的两个主要因素第四十页，讲稿共八十页哦该图用于估算发现阶段化合物达到目标剂量该图用于估算发现阶段化合物达到目标剂量（mg/kg）时需要的溶解度（）时需要的溶解度（g/mL），），这取决于其渗透性（低、中、高这取决于其渗透性（低、中、高Ka）第四十一页，讲稿共八十页哦分类分类o12000.220.0390.110.155-OMe,7-O(CH2)2NMe2470.140.0290.090.16含醚侧链，活性良好，溶解度低；含醚侧链，活性良好，溶解度低；5 5或或6 6位引入含位引入含氨基侧链，溶解度大大提高氨基侧
26、链，溶解度大大提高在不损失活性的条件下，抗肿瘤药物的溶解度提高在不损失活性的条件下，抗肿瘤药物的溶解度提高第四十五页，讲稿共八十页哦b).b).降低降低Log PLog P编号编号RCmax（mol/L）在在pH7.4下的溶解度下的溶解度（mg/mL）LogP1苄氧羰基苄氧羰基0.100.0014.6728-喹啉磺酰基喹啉磺酰基0.100.0013.732,4-二氟苯甲基二氟苯甲基0.730.00123.6943-吡啶甲基吡啶甲基(茚地那韦茚地那韦)11.40.072.92系列蛋白酶抑制剂随溶解度提高而吸收增加系列蛋白酶抑制剂随溶解度提高而吸收增加第四十六页，讲稿共八十页哦c).c).加入氢键
27、加入氢键供体或受体，如：供体或受体，如：OH,NHOH,NH2 2第四十七页，讲稿共八十页哦d).d).加入极性基团加入极性基团环氧化物水解酶抑制剂中引入极性基团和可电离基团提供了水溶性环氧化物水解酶抑制剂中引入极性基团和可电离基团提供了水溶性第四十八页，讲稿共八十页哦e).e).降低分子量降低分子量低分子量，溶解度提高，低清除率，体内效价提高低分子量，溶解度提高，低清除率，体内效价提高CDK2抑制剂抑制剂第四十九页，讲稿共八十页哦f).f).面外取代面外取代ICIC5050=81nmol/L=81nmol/L溶解度未测出溶解度未测出ICIC5050=2.6nmol/L=2.6nmol/L溶解
28、度溶解度5mg/mL5mg/mL第五十页，讲稿共八十页哦PNQX溶解度溶解度8.6g/mL肾内结晶肾内结晶溶解度溶解度150g/mLAMPA/GlyN受体拮抗剂受体拮抗剂第五十一页，讲稿共八十页哦5.5.渗透性渗透性o渗透性渗透性:分子通过某个膜屏障的速度分子通过某个膜屏障的速度,化合物的渗透性因膜而异化合物的渗透性因膜而异o渗透性是肠道吸收和口服生物利用度的决定因素之一渗透性是肠道吸收和口服生物利用度的决定因素之一o多数多数(95%)上市药物的吸收机制上市药物的吸收机制被动扩散，优化的对象被动扩散，优化的对象主要渗透机制主要渗透机制被动扩散被动扩散主动转运主动转运胞吞胞吞外排外排细胞旁路细胞
29、旁路第五十二页，讲稿共八十页哦o一个化合物的渗透性是上述所有对其可行的一个化合物的渗透性是上述所有对其可行的渗透机制的综合渗透机制的综合n吸收转运吸收转运(absorptive transport):化合物从胃肠道化合物从胃肠道到血流的通透到血流的通透n分泌转运分泌转运(secretory transport):化合物向胃肠道化合物向胃肠道方向的通透方向的通透第五十三页，讲稿共八十页哦被动扩散被动扩散主动摄取主动摄取细胞旁路细胞旁路外排外排被动扩散被动扩散吸收转运吸收转运分泌转运分泌转运 特定化合物的综合渗透性是其所在部位各项条件动态相互作用，以及它们特定化合物的综合渗透性是其所在部位各项条件
30、动态相互作用，以及它们影响各种渗透机制的结果，这些条件包括浓度梯度、影响各种渗透机制的结果，这些条件包括浓度梯度、pH梯度、转运体亲和力、梯度、转运体亲和力、分子大小和极性。分子大小和极性。第五十四页，讲稿共八十页哦a.a.渗透性的影响渗透性的影响a).a).渗透性对生物利用度的影响渗透性对生物利用度的影响渗透性对一个酸性化合物口服生物利用度的影响示例渗透性对一个酸性化合物口服生物利用度的影响示例化合物化合物前药前药PAMPA(Pe10-6cm/s)0.17.0口服生物利用度口服生物利用度1%18%该化合物具有良好的效价（该化合物具有良好的效价（Ki=7nmol/L），但渗透性和生物利用度很）
31、，但渗透性和生物利用度很低，它的前药有良好的渗透性和生物利用度。低，它的前药有良好的渗透性和生物利用度。PAMPA：平行人工膜渗透性：平行人工膜渗透性试验。试验。第五十五页，讲稿共八十页哦b).b).渗透性对细胞活性试验的影响渗透性对细胞活性试验的影响化合物化合物体外体外Ki（mol/L）PAMPA（Pe10-6cm/s）细胞细胞IC50（mol/L）A0.0074.910.5B0.021.022.1C0.010.02无活性无活性D0.050.1无活性无活性E3.514.3无活性无活性F176.6无活性无活性G4.30.01无活性无活性第五十六页，讲稿共八十页哦c.c.改善渗透性的结构修饰策略
32、改善渗透性的结构修饰策略离子化基离子化基团变为非团变为非离子化基离子化基团团增加亲脂增加亲脂性性极性基团极性基团的等排取的等排取代代羧酸酯化羧酸酯化减少氢键减少氢键和降低极和降低极性性缩小分子缩小分子引入非极引入非极性侧链性侧链前药前药第五十七页，讲稿共八十页哦a).a).离子化基团变为非离子化基团离子化基团变为非离子化基团RETA,Ki(nmol/L)Caco-2(cm/h)%F(大鼠大鼠)CO2H0.430.00754CH2OH1.10.204566渗透性对口服生物利用度的影响渗透性对口服生物利用度的影响第五十八页，讲稿共八十页哦b).b).增加亲脂性增加亲脂性RFXaKi(nmol/L)
33、Caco-2 Papp(10-6cm/s)ClL/(hkg)T1/2(h)Vdss(L/kg)F(%)CH2NHCH30.120.21.13.74.624CH2N(CH3)20.195.61.13.45.384将将Xa因子抑制剂的因子抑制剂的R取代基从取代基从CH2NHCH3变为变为CH2N(CH3)2后，后，Caco-2渗透性和生物利用度渗透性和生物利用度均增加均增加第五十九页，讲稿共八十页哦c).c).极性基团的等排取代极性基团的等排取代羧酸被四氮唑等排取代后，酶活性保持不变，而渗透性提高，导羧酸被四氮唑等排取代后，酶活性保持不变，而渗透性提高，导致其具有了细胞试验活性。致其具有了细胞试验
34、活性。Ki(PTP1B)=2 mol/LCaco-21.910-7cm/s具有细胞活性具有细胞活性Ki(PTP1B)=2 mol/LCaco-21 10-7cm/s无细胞活性无细胞活性第六十页，讲稿共八十页哦d).d).羧酸酯化羧酸酯化渗透性对渗透性对PTP1B先导化合物细胞活性的影响先导化合物细胞活性的影响二元羧酸二元羧酸二乙酯前药二乙酯前药体外（体外（PTP1B）效价和选择性效价和选择性口服生物利用度（大鼠）口服生物利用度（大鼠）13%未测定未测定渗透性（渗透性（MDCK）低低高高C2C12细胞中细胞中2-DOG的吸收的吸收无活性无活性70%第六十一页，讲稿共八十页哦e).e).减少氢键、
35、降低极性减少氢键、降低极性极性或氢键增加导致被动扩散渗透性降低极性或氢键增加导致被动扩散渗透性降低(PAMPA试验试验)第六十二页，讲稿共八十页哦f).f).缩小分子缩小分子R4R2Caco-2渗透性（10-7cm/s，n=3,meanSD）CF3Cl114HCl617CH3Cl626CH2 CH3Cl589CH2 CH2CH3Cl319CH2 CF3Cl99ClCl316PhCl97CF3F196不同取代基对渗透性的影响不同取代基对渗透性的影响第六十三页，讲稿共八十页哦g).g).引入非极性侧链引入非极性侧链该系列苯丙氨酸二肽类化合物的该系列苯丙氨酸二肽类化合物的Caco-2渗透性（顶膜侧到
36、基底侧，单位为渗透性（顶膜侧到基底侧，单位为10-6cm/s）随着亲脂性的增加而改善。）随着亲脂性的增加而改善。第六十四页，讲稿共八十页哦溶解度和渗透性的分子特征常相互对立溶解度和渗透性的分子特征常相互对立电荷电荷电离电离熔点熔点溶解度溶解度渗透性渗透性亲脂性亲脂性氢键氢键大小大小电荷分布电荷分布形状形状结构特征对溶解度和渗透性的影响第六十五页，讲稿共八十页哦三、改善三、改善代谢稳定性的结构修饰策略代谢稳定性的结构修饰策略1.针对一相代谢代谢稳定性的结构修饰策略针对一相代谢代谢稳定性的结构修饰策略引入引入F封闭代谢位封闭代谢位点点去除易代谢官能去除易代谢官能团团改变环的大小改变环的大小降低亲脂
37、性降低亲脂性引引入入其其它它基基团团封封闭代谢位点闭代谢位点环化环化改变手性改变手性替换不稳定基团替换不稳定基团第六十六页，讲稿共八十页哦a.a.引入引入F F封闭代谢位点封闭代谢位点o氟是最常用的封闭基团，对分子大小影响最小氟是最常用的封闭基团，对分子大小影响最小5-HT1A CYP3A4IC50(mol/L)t1/2(min)0.025 4.60.063 52.3第六十七页，讲稿共八十页哦b.b.引入其它基团封闭代谢位点引入其它基团封闭代谢位点o常见常见Cl、Br、较大脂肪族取代基等、较大脂肪族取代基等清除率=0.22ml/(minkg)T1/2 =5.9h清除率=0.030ml/(min
38、kg)T1/2 =33h第六十八页，讲稿共八十页哦Ki IC50 AUC(p.o.)(nmol/L)(nmol/L)(h-g/mL)66 10 0.048 1.0 0.592 1.3 1.2第六十九页，讲稿共八十页哦C.C.除去易代谢的官能团除去易代谢的官能团第七十页，讲稿共八十页哦d.d.环化环化第七十一页，讲稿共八十页哦e.e.改变环的大小及手性改变环的大小及手性第七十二页，讲稿共八十页哦f.f.降低亲脂性降低亲脂性 降低亲脂性可降低亲脂性可导致与导致与具亲脂性具亲脂性结合区域代谢酶结合区域代谢酶结合率的下降，结合率的下降，提高代谢稳定性提高代谢稳定性第七十三页，讲稿共八十页哦g.g.替换
39、不稳定基团替换不稳定基团用用哌嗪哌嗪取代易取代易代谢基团代谢基团哌啶哌啶，可提高代谢稳可提高代谢稳定性及生物利定性及生物利用度用度第七十四页，讲稿共八十页哦2.针对二相代谢稳定性的结构修饰策略针对二相代谢稳定性的结构修饰策略o引入吸电基团和空间位阻引入吸电基团和空间位阻o酚羟基变为环脲或硫脲酚羟基变为环脲或硫脲o酚羟基转变为前药酚羟基转变为前药第七十五页，讲稿共八十页哦a.a.引入吸电基团和空间位阻引入吸电基团和空间位阻第七十六页，讲稿共八十页哦第七十七页，讲稿共八十页哦b.酚羟基变为环脲或硫脲酚羟基变为环脲或硫脲第七十八页，讲稿共八十页哦3.提高血浆稳定性的结构修饰策略提高血浆稳定性的结构修饰策略o血中含有多种水解酶血中含有多种水解酶,如：胆碱酯酶、醛缩酶、如：胆碱酯酶、醛缩酶、脂肪酶、碱性和酸性磷酸酯酶等脂肪酶、碱性和酸性磷酸酯酶等o易在血浆中降解的官能团：酯、酰胺、氨基易在血浆中降解的官能团：酯、酰胺、氨基甲酸酯、内酰胺、内酯、磺酰胺等甲酸酯、内酰胺、内酯、磺酰胺等n微粒体中稳定不代表血浆中稳定微粒体中稳定不代表血浆中稳定n物种差异：鼠物种差异：鼠犬犬人人第七十九页，讲稿共八十页哦感感谢谢大大家家观观看看第八十页，讲稿共八十页哦