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1、第二十三章抗高血脂症药现在学习的是第1页，共22页u3.3.动脉粥样硬化动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)Atherosclerosis,AS)：是心脑血：是心脑血管病的主要病理基础。管病的主要病理基础。ASAS主要发生在大及中动脉，特主要发生在大及中动脉，特别是冠状别是冠状A A、脑、脑A A和主和主A A。此时，动脉壁硬化，内膜增厚，。此时，动脉壁硬化，内膜增厚，脂质沉着、纤维组织增生、可形成脂肪条纹及斑块、使管脂质沉着、纤维组织增生、可形成脂肪条纹及斑块、使管腔狭窄、阻塞甚至形成栓塞。腔狭窄、阻塞甚至形成栓塞。动脉弹性减弱易于破裂而动脉弹性减弱易于破裂而造成出血造成出血
2、,可能发展为急性心脑血管事件。防治动脉粥可能发展为急性心脑血管事件。防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管疾病的重要措施，纠正病人脂样硬化则是防治心脑血管疾病的重要措施，纠正病人脂代谢异常具有重要意义。代谢异常具有重要意义。现在学习的是第2页，共22页二、常用调血脂药（根据结构分类）二、常用调血脂药（根据结构分类）1.1.羟甲基戊二酰辅酶羟甲基戊二酰辅酶A A还原酶抑制药（他汀类调血脂药）：如洛伐他汀、还原酶抑制药（他汀类调血脂药）：如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀等；普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀等；2.2.苯氧酸类药（即贝特类调血脂药）：如吉非贝特、苯扎贝特、非诺贝苯氧
3、酸类药（即贝特类调血脂药）：如吉非贝特、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特特、环丙贝特2.2.胆汁酸结合树脂：盐酸及烟酸衍生物、普罗布考等。胆汁酸结合树脂：盐酸及烟酸衍生物、普罗布考等。三、调血脂药物的分类（根据用途分类）三、调血脂药物的分类（根据用途分类）v调血脂药调血脂药v抗氧化剂抗氧化剂v多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类v血管内皮保护药血管内皮保护药主要降低总胆固醇（主要降低总胆固醇（CH)和低密度脂蛋白（和低密度脂蛋白（LDL）的药；）的药；主要降低三酰甘油主要降低三酰甘油(TG）和极低密度脂蛋白（）和极低密度脂蛋白（VLDL）的药；）的药；其他调血脂药其他调血脂药降脂作用强，毒性较低。降脂作用强，
4、毒性较低。现在学习的是第3页，共22页他汀类他汀类他汀类他汀类 :洛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀(Lovastatin)(Lovastatin)辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin)(simvastatin)普伐他汀普伐他汀普伐他汀普伐他汀(pravastatin)(pravastatin)氟伐他汀氟伐他汀氟伐他汀氟伐他汀(fluvastatin)(fluvastatin)阿伐他汀阿伐他汀阿伐他汀阿伐他汀(atorvastatin)(atorvastatin)美伐他汀美伐他汀美伐他汀美伐他汀（MevastatinMevastatinMevastatinMevastatin
5、）第一节第一节 羟甲基戊二酰辅酶羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制药还原酶抑制药一、一、HMG-CoA还原酶抑制药（即他汀类调血脂药）还原酶抑制药（即他汀类调血脂药）目前治疗高胆固醇症的主要药物目前治疗高胆固醇症的主要药物现在学习的是第4页，共22页 【体内过程体内过程】口服吸收迅速，除氟伐他汀生物利用度稍高外，多数药口服吸收迅速，除氟伐他汀生物利用度稍高外，多数药物首关消除作用明显。物首关消除作用明显。洛伐他汀和辛伐他汀均为前体药物，需在肝脏内转化后洛伐他汀和辛伐他汀均为前体药物，需在肝脏内转化后才有活性。才有活性。洛伐他汀、普伐他汀口服吸收不完全，易受食物的影响。洛伐他汀、普伐他汀口服吸收不完全
6、，易受食物的影响。本类药物大部分经肝脏肝药酶代谢转化，主要经胆汁从本类药物大部分经肝脏肝药酶代谢转化，主要经胆汁从粪便排泄，少量经肾脏排泄。粪便排泄，少量经肾脏排泄。现在学习的是第5页，共22页【药理作用药理作用】u1.调节血脂作用调节血脂作用 机制机制：（1）竞争性抑制）竞争性抑制HMG-COA还原酶活性，使肝脏胆固醇合成受阻；还原酶活性，使肝脏胆固醇合成受阻；（2）使细胞内胆固醇库耗竭；）使细胞内胆固醇库耗竭；（3）肝脏低密度脂蛋白）肝脏低密度脂蛋白(LDL)受体代偿性合成增加，促血浆低密度脂受体代偿性合成增加，促血浆低密度脂蛋白蛋白(LDL)、中间密度脂蛋白、中间密度脂蛋白(IDL)被摄
7、入肝脏，降低血浆低密度脂蛋被摄入肝脏，降低血浆低密度脂蛋白白(LDL)、中间密度脂蛋白、中间密度脂蛋白(IDL)水平；水平；（4）胆固醇减少，极低密度脂蛋白（）胆固醇减少，极低密度脂蛋白（VLDL）合成减少，极低密度）合成减少，极低密度脂蛋白（脂蛋白（VLDL）、减少又可间接引起高密度脂蛋白（）、减少又可间接引起高密度脂蛋白（HDL）的升高。的升高。洛伐他汀降胆固醇作用最强，普伐他汀最弱。洛伐他汀降胆固醇作用最强，普伐他汀最弱。本类药降三酰甘油作用较弱。本类药降三酰甘油作用较弱。现在学习的是第6页，共22页u2.非调节血脂作用非调节血脂作用（1）抑制血小板聚集和提高纤溶活性；）抑制血小板聚集和
8、提高纤溶活性；（2）改善血管内皮功能、提高血管内皮对扩血）改善血管内皮功能、提高血管内皮对扩血管物质的反应性；管物质的反应性；（3）抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移和凋亡；）抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移和凋亡；（4）降低血浆）降低血浆C反应蛋白、减轻动脉粥样硬化过反应蛋白、减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应；程的炎性反应；（5）减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成等作）减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成等作用，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小。用，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小。现在学习的是第7页，共22页【临床应用临床应用】用于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性和非家族性用于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性和
9、非家族性IIa、IIb和和III型高脂血症、多基因性高胆固醇血症。型高脂血症、多基因性高胆固醇血症。对病情严重者可与胆汁酸结合树脂配伍使用。对病情严重者可与胆汁酸结合树脂配伍使用。也可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄、预防也可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄、预防心脑血管急性事件、治疗骨质疏松症及缓解器官移植心脑血管急性事件、治疗骨质疏松症及缓解器官移植后的排异反应。后的排异反应。2型糖尿病及肾病综合征引起的高脂血症首选药型糖尿病及肾病综合征引起的高脂血症首选药现在学习的是第8页，共22页 【不良反应与注意事项不良反应与注意事项】u副作用很少而轻。副作用很少而轻。u大剂量可出现大剂量可出现
10、胃肠道反应、胃肠道反应、头痛、皮肤潮红或皮疹。头痛、皮肤潮红或皮疹。u偶有无症状性转氨酶升高，极个别致肌酸磷酸激酶偶有无症状性转氨酶升高，极个别致肌酸磷酸激酶（CPKCPK）增高）增高,停药停药 2 23 3个月可恢复。个月可恢复。u4.4.偶有横纹肌溶解症偶有横纹肌溶解症 以辛伐他汀、西立伐他汀（以辛伐他汀、西立伐他汀（拜斯亭拜斯亭拜斯亭拜斯亭）多见。）多见。表现为肌痛、肌酸激酶表现为肌痛、肌酸激酶(CPK,(CPK,CPKCPK升高是升高是RLRL的的标标志志)严重者可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚至死亡。严重者可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚至死亡。注意注意 定期定期血清和尿中肌血清和尿中肌
11、红红蛋白蛋白，有助于有助于RLRL的早期的早期诊诊断断 ；肌痛应查肌痛应查CPKCPK；与贝特类、烟酸、环孢素、红霉素等慎合用。与贝特类、烟酸、环孢素、红霉素等慎合用。现在学习的是第9页，共22页 2001 2001年年8 8月月8 8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有（西立伐他汀钠），原因是美国有3131例，其他国家有例，其他国家有2121例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。横纹肌溶解症横纹肌溶解症(rhahdomyolysis(rhahdomyolysis，RL)RL)是指横纹肌细胞是指横纹
12、肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细胞内物质，如蛋受损后使细胞膜的完整性发生改变，细胞内物质，如蛋白、离子、酶等释放入血，最后从尿中排出。其临床特白、离子、酶等释放入血，最后从尿中排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉注水感，尿色异常征是肌痛、肌紧张、肌肉注水感，尿色异常(黑红或可黑红或可乐色乐色)，血清肌酸激酶，血清肌酸激酶(CK)(CK)显著增高，超过正常显著增高，超过正常1010倍以上，倍以上，血、尿肌红蛋白阳性，甚至导致急性肾功能衰竭。血、尿肌红蛋白阳性，甚至导致急性肾功能衰竭。拜斯亭事件拜斯亭事件拜斯亭事件拜斯亭事件 现在学习的是第10页，共22页对他汀类药物的评价对他汀类药物的评
13、价 许多大规模临床试验证实，他汀类药物能显许多大规模临床试验证实，他汀类药物能显著降低著降低TCTC、LDL-CLDL-C、TGTG水平，升高水平，升高HDL-CHDL-C，能显著，能显著降低冠心病病人的心脏病事件发生率和总死亡降低冠心病病人的心脏病事件发生率和总死亡率，在冠心病一级、二级预防中发挥重要作用。大率，在冠心病一级、二级预防中发挥重要作用。大量的循证医学证据表明这类药物的安全性、有效量的循证医学证据表明这类药物的安全性、有效性，目前辛伐他汀和阿托伐他汀的处方量最大，相性，目前辛伐他汀和阿托伐他汀的处方量最大，相关的临床试验依据也最多。关的临床试验依据也最多。现在学习的是第11页，共
14、22页洛伐他汀洛伐他汀【临床应用临床应用】用于治疗各种原发性或继发性高胆固醇血症；用于治疗各种原发性或继发性高胆固醇血症；不宜用于高三酰甘油型。不宜用于高三酰甘油型。【不良反应不良反应】u1.少数患者有消化不良、腹痛、腹泻或便秘、头痛等；少数患者有消化不良、腹痛、腹泻或便秘、头痛等；u2.长期大量应用，转氨酶升高，停药后恢复正常；长期大量应用，转氨酶升高，停药后恢复正常；u3.极少数：横纹肌溶解、急性肾衰竭。极少数：横纹肌溶解、急性肾衰竭。注意：对本药过敏、活动性肝病、孕妇及辅乳期妇女禁注意：对本药过敏、活动性肝病、孕妇及辅乳期妇女禁用。用。现在学习的是第12页，共22页普伐他汀普伐他汀特点：
15、特点：u1.通过肝肾双通道清除；通过肝肾双通道清除；u2.老年人、轻度肝功能损害者无需调整用药剂量；老年人、轻度肝功能损害者无需调整用药剂量；u3.除具有降脂作用外，还能抑制单核除具有降脂作用外，还能抑制单核-巨噬细胞向内皮的巨噬细胞向内皮的黏附与聚集，具有抗炎作用，通过抗炎作用减少心血管疾黏附与聚集，具有抗炎作用，通过抗炎作用减少心血管疾病。病。u4.急性冠脉综合征早期用药能减少冠脉再狭窄和心血急性冠脉综合征早期用药能减少冠脉再狭窄和心血管事件的发生；管事件的发生；u5.可用于多种类型高胆固醇血症及冠心病二级预防，可用于多种类型高胆固醇血症及冠心病二级预防，包括冠心病合并高胆固醇血症患者。包
16、括冠心病合并高胆固醇血症患者。现在学习的是第13页，共22页氟伐他汀氟伐他汀【药理作用药理作用】u1.调血脂作用；调血脂作用；u2.抑制血小板聚集、改善胰岛素抵抗。抑制血小板聚集、改善胰岛素抵抗。【临床应用临床应用】u1.用于伴有肾功能不全的高胆固醇血症；用于伴有肾功能不全的高胆固醇血症；u2.用于饮食控制无效的高胆固血症和冠心病的二级预用于饮食控制无效的高胆固血症和冠心病的二级预防。防。现在学习的是第14页，共22页【药物品种药物品种】氯贝丁酯（氯贝丁酯（clofibrate，安妥明，安妥明）易出现肝胆系统并发）易出现肝胆系统并发症，且不降低冠心病死亡率，少用。症，且不降低冠心病死亡率，少用
17、。新型的新型的贝特类：贝特类：非诺贝特（非诺贝特（fenofibrate，立平脂，立平脂）苯扎贝特（苯扎贝特（bezafibrate，必降脂，必苯扎贝特脂，必降脂，必苯扎贝特脂）吉非贝齐（吉非贝齐（gemfibrozil，诺衡、吉非罗齐，诺衡、吉非罗齐）环丙贝特（环丙贝特（ciprofibrate，环丙降脂酸，环丙降脂酸）第二节第二节 苯氧芳酸类药（即贝特类苯氧芳酸类药（即贝特类)现在学习的是第15页，共22页【体内过程体内过程】1.口服吸收快而完全；口服吸收快而完全；2.代谢：肝脏（大部分）代谢：肝脏（大部分）3.排泄：大部分经肾脏从尿中排泄，少排泄：大部分经肾脏从尿中排泄，少量经消化道排泄
18、。量经消化道排泄。肝脏、肾脏和小肠细胞的浓度高于血浆浓度肝脏、肾脏和小肠细胞的浓度高于血浆浓度现在学习的是第16页，共22页【临床应用临床应用】1.1.用于治疗以用于治疗以TG TG、VLDL VLDL 为主的高血脂症，如原发为主的高血脂症，如原发性性TGTG血症；血症；2.2.用于用于bb、型和混合型高脂蛋白血症；型和混合型高脂蛋白血症；3.3.可用于伴可用于伴2 2型糖尿病的高脂血症。型糖尿病的高脂血症。苯扎贝特苯扎贝特：能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高：能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高TGTG者。者。吉非贝齐：吉非贝齐：主要用于主要用于型高脂蛋白血症。型高脂蛋白血症。非诺贝特：非诺贝特：为血
19、清高为血清高TGTG血症的首选药，血症的首选药，可降低血尿酸可降低血尿酸水平，可用于伴有高尿酸血症的患者。水平，可用于伴有高尿酸血症的患者。环丙贝特：环丙贝特：bb、IVIV型和混合型高脂蛋白血症。型和混合型高脂蛋白血症。现在学习的是第17页，共22页【不良反应与注意事项不良反应与注意事项】1.1.胃肠道反应（胃肠道反应（5%5%）：最常见，但患者可以耐受。）：最常见，但患者可以耐受。2.2.乏力、头痛、失眠、皮疹、视物模糊等。乏力、头痛、失眠、皮疹、视物模糊等。3.3.轻度一过性转氨酶升高。轻度一过性转氨酶升高。4.4.偶有肌痛、尿素氮偶有肌痛、尿素氮、转氨酶、转氨酶，停药可恢复。，停药可恢
20、复。5.5.氯贝丁酯不良反应多且严重，如胆襄炎、胆石症、氯贝丁酯不良反应多且严重，如胆襄炎、胆石症、心律失常、增加胃肠肿瘤的发生率。心律失常、增加胃肠肿瘤的发生率。氯贝丁酯的氯贝丁酯的注意事项：注意事项：肝肾功能障碍、妊娠、哺乳妇女、儿童禁用。肝肾功能障碍、妊娠、哺乳妇女、儿童禁用。避免与他汀类合用（增加横纹溶解症的发生率）避免与他汀类合用（增加横纹溶解症的发生率）避免与口服抗凝药合用（增强抗凝活性避免与口服抗凝药合用（增强抗凝活性出血倾向）出血倾向）现在学习的是第18页，共22页第三节第三节 其他药物其他药物胆汁酸合成树脂胆汁酸合成树脂常用药物：考来烯胺、考来替泊等常用药物：考来烯胺、考来替
21、泊等【药理作用药理作用】u1.减低减低TC、LDL水平，且呈剂量依赖性，对水平，且呈剂量依赖性，对TG和和VLDL的影响较小；对的影响较小；对HDL无影响。无影响。u2.在肠道与胆汁酸络合，阻断胆汁酸的肝肠循环及肠道重吸在肠道与胆汁酸络合，阻断胆汁酸的肝肠循环及肠道重吸收；收；u3.使使HMC-COA还原酶活性增加，肝脏胆固醇合成增多，还原酶活性增加，肝脏胆固醇合成增多，与与HMC-COA抑制药合用，可增强其降脂作用。抑制药合用，可增强其降脂作用。现在学习的是第19页，共22页【临床应用临床应用】u1.IIa型高脂血症的首选药，对型高脂血症的首选药，对IIa型高脂血症需型高脂血症需配合降低三酰
22、甘油的药物如氯贝丁酯、盐酸等；配合降低三酰甘油的药物如氯贝丁酯、盐酸等；u2.对纯合子家族性高脂血症无效。对纯合子家族性高脂血症无效。现在学习的是第20页，共22页【不良反应与注意事项不良反应与注意事项】1.胃肠道反应：恶心、腹胀、便秘等胃肠道反应：恶心、腹胀、便秘等2.长期应用，可导致高氯性酸血症和脂溶性维生素缺乏。长期应用，可导致高氯性酸血症和脂溶性维生素缺乏。3.可引起可引起TG显著增高。显著增高。注意：注意：因其可引起因其可引起TG显著增高，严重高三酰甘显著增高，严重高三酰甘油血症患者禁用。油血症患者禁用。现在学习的是第21页，共22页烟酸（烟酸（nicotinic acidnicotinic acid，VitB3）【药理作用药理作用】u1.调血脂作用：抑制脂肪组织中的脂肪分解、抑制肝调血脂作用：抑制脂肪组织中的脂肪分解、抑制肝脏脏TG酯化；酯化；u2.升高升高HDL。【临床应用临床应用】广谱调血脂药，对广谱调血脂药，对II、III、IV、V型高脂血症及低型高脂血症及低HDL血症均有效，也可用于心肌梗死。血症均有效，也可用于心肌梗死。与他汀类、贝特类或胆汁酸结合树脂合用作用与他汀类、贝特类或胆汁酸结合树脂合用作用与他汀类、贝特类或胆汁酸结合树脂合用作用与他汀类、贝特类或胆汁酸结合树脂合用作用更好。更好。更好。更好。现在学习的是第22页，共22页