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1、 基团的保护与基团的反应性转换是指在一化合物分子中为使其特定基团或位置发生预期反应，其它基团或位置进行暂时性保护或暂时性极性改变的过程，待反应完成生成新化合物所采取的一种策略。反应的选择性（selectivity）是指一个反应可能在底物的不同部位和方向进行，从而形成几种产物时的选择程度。反应选择性化学选择性（chemoselectivity）区域选择性（regioselectivity）立体选择性（stereoselectivity）第1页/共47页化学选择性（chemoselectivity）：不是用保护或活化策略，反应试剂对于不同官能团或处于不同环境的相同官能团进行选择性反应。区域选择性（
2、regioselectivity）：讨论同一官能团不同部位的反应。指当反应的取向有可能产生几个异构体时，只生成或主要生成一个产物的反应。立体选择性（stereoselectivity）：是指同一反应物在特定反应中，可能产生几种立体异构体，其中一个立体异构体占优势。立体专一性反应：是指立体化学上有差别的反应物，给出立体化学上相关的有差别的产物，即一种异构体只能给出相应的立体产物。第2页/共47页3.1 基团的保护基团的保护X第3页/共47页1.引入保护基的试剂稳定、来源经济且毒性较小引入保护基的试剂稳定、来源经济且毒性较小2.引入的保护基不带有或不引入手性中心引入的保护基不带有或不引入手性中心3
3、.保护基在设定的整个反应条件下是稳定的保护基在设定的整个反应条件下是稳定的4.保护基的引入或脱除，条件温和，收率近定量保护基的引入或脱除，条件温和，收率近定量5.脱出保护后，保护基部分与产物容易分离脱出保护后，保护基部分与产物容易分离6.有时还可以将保护基转换为其他官能团。有时还可以将保护基转换为其他官能团。保护基的基本条件呼之即来，挥之即去。切莫请神容易，送神难。需要保护的基团有需要保护的基团有-OH,C=O,-COOH,-NH2,C=C,活性活性C-H等。等。第4页/共47页1.醇羟基的保护醇羟基的保护 3.1.1 羟基(OH)的保护1)醚类衍生物醚类衍生物(ROR)醇羟基的保护可将其转化
4、为醚、混合缩醛酮或酯类；前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。a.甲醚（甲醚（ROCH3）保护:NaH/MeI or(Me)2SO4、Ag2O/MeI、CH2N2/硅胶/HBF4 优点：保护基易引入，对酸、碱、氧化剂或还原剂均很稳定。缺点：难于脱去保护基脱保护:浓HI、BF3 or BBr3/CH2Cl2、Me3SiI/CHCl3第5页/共47页b.苄醚（苄醚（ROBn）保护:BnBr/NaH/cat.Bu4NI、BnBr/Ag2O/DMF 脱保护：10%Pd-C氢解、钠/液氨（不影响双键）第6页/共47页优先保护伯醇优先保护伯醇特点：对于多数弱酸、碱、氧化剂（PCC、PDC、Dess-Mar
5、tin periodinate,Jones）及还原剂（LiAlH4）都非常稳定 多羟基存在时可选择性保护 广泛用于糖及核苷酸中醇羟基的保护第7页/共47页c.三苯甲基醚（ROCPh3）保护:三苯基氯甲烷(TrCl)/吡啶(Py)/4-二甲胺基吡啶（DMAP）脱保护：HCOOH-H2O、HCOOH-tBuOH、0.1 M HCl/MeCN 等，也 可 用 Na/NH3(l)还 原 方 法 特点：对碱及其他亲核试剂稳定。多羟基化合物中选择性的保护伯醇羟基第8页/共47页d.三甲基硅醚（ROSiMe3）优点：对催化氢化、氧化、还原反应稳定 缺点：对酸碱敏感，只能在中性条件下使用，且价格昂贵，多用于实
6、验室合成保护:三甲基氯化硅(TMSCl)和碱(吡 啶、三 乙 胺、iPr2NEt、咪 唑 或DBU)。脱保护：HF/CH3CN、TBFA/THF（因Si-F的键结力甚强，大于Si-O的键能）等第9页/共47页e.四氢吡喃醚四氢吡喃醚(ROTHP)保护:二氢吡喃/H+酸性催化剂CSA、POCl3、PTSA、TMSI、PPTS等 脱保护：HOAc-THF-H2O(4:2:1)/45oC、PTSA或PPTS/MeOH、酸 性 离 子 交 换 树 脂/MeOH等酸性条件 优点：对碱、格氏试剂、氢化铝锂、烃化剂和酰化剂均稳定。缺点：增加一个不对称碳，使得NMR谱的解析较复杂。第10页/共47页缩醛酮缩醛
7、酮二醇的保护二醇的保护保护：用丙酮(1,2-二醇)、环己酮、苯甲醛(1,3-二醇)或其烯醇醚（2-甲氧基丙烯）等在酸（HCl、p-CH3C6H4SO3H、无水ZnCl2）催化下进行。2)缩醛和缩酮类衍生物特点：在中性、碱性介质中较稳定。对铬酸酐/吡啶等氧化剂、氢化铝锂等还原剂及催化氢化均稳定。广泛用于甾类、甘油酯、糖类中1,2-及1,3-二羟基的保护。第11页/共47页脱保护：稀酸（质 子 酸 和 Lewis 酸）水解，rt;或加热；苄叉 基可用氢解的方法除去第12页/共47页3)酯类衍生物（ROCOR）保护：醇与酰卤、酸酐在碱（三乙胺、吡啶）作用下生成羧酸酯，常 用催 化 量 DMAP(4-
8、dimethylaminopyridine)加速反应特点：在中性、酸性介质中较稳定。在硝化、氧化和形成酰氯时可用来保护羟基。R=tBuCO(Piv)、PhCO、MeCO、ClCH2CO 在 多 羟 基 底 物 上，tBuCOCl 可 以 选 择 性 地 保 护 伯 羟 基。第13页/共47页脱保护：可通过碱性水解除去(K2CO3,Et3N,i-Pr2NEt et al)保 护 基 的 水 解 活性 为：tBuCO PhCO MeCO 链状羰基 环戊酮 ,-不饱和酮 苯基酮特点：特点：缩醛酮一般不与碱、氧化剂、还原剂、亲核试剂作用缩醛酮一般不与碱、氧化剂、还原剂、亲核试剂作用a.形成二甲醇缩酮形
9、成二甲醇缩酮R2C(OCH3)2保护：醇在酸（盐酸气、对甲苯磺酸）等催化下与酮类进行脱水。脱保护：酸性条件下水解1)形成形成O,O-缩醛酮缩醛酮第17页/共47页b.形成环状缩醛酮形成环状缩醛酮R2C(OCH2)2-3保护：1,2-乙 二 醇 和 1,3-丙 二 醇 在 酸 催 化 下(pTsOH,CSA,PPTs）脱保护：酸性(质子酸和Lewis酸)条件下水解第18页/共47页应用应用第19页/共47页第20页/共47页c.形成环状缩硫醛酮R2C(SCH2)2-3保护：与缩醛酮类似，可用Lewis酸或质子酸催化缩合。转换转换特点：特点：比比O,O-缩醛缩醛稳定，在酸性和碱性条件下都较稳定，稳
10、定，在酸性和碱性条件下都较稳定，且易形成。且易形成。第21页/共47页缺 点:大 多 数 硫 醇 和 二 硫 醇 具 有 难 闻 的 气 味;水 解 反 应 常 用 到 重 金 属 盐,有 毒 性 和污染 环 境;含 硫 化 合 物 对 Pd、Pt 催 化 剂 具 有 毒 化 作 用,不利于 催 化 还 原脱保护：重金属盐如 Hg(II),Ag(I)，Lewis酸及氧化法 Raney Ni 可将羰基还原成亚甲基。第22页/共47页d.形成环状氧代硫缩醛酮O,S-acetals O,S-缩醛的稳定性介于O,O-缩醛和S,S-缩醛之间，在酸性水溶液中，它比O,O-缩醛稳定的多；但比S,S-缩醛活泼
11、的多，水解速度约为S,S-缩醛的104倍。化合物分子中含有O,S-缩醛和S,S-缩醛时，在HgCl2-CaCO3作用下，O,S-缩醛被选择性的水解第23页/共47页 3.1.3 羧基(COOH)的保护羧基的保护可将其转化为酯类衍生物，常见的有转变为甲酯，乙酯，叔丁酯，苯甲酯等。由 酸 和 醇 直 接 制 备(可逆).酰 氯 或 酸 酐 与 醇 的 反 应.羧 酸 盐 与 卤 代 烷 烃 之 间 的 反 应.羧 酸 与 烯 烃 的 反 应,特 别 是 叔 丁 酯 的 制 备.羧 酸 与 重 氮 烷 烃 的 反 应.常用的 酯 化 方 法：第24页/共47页1)甲酯（甲酯（RCOOCH3）保护：传
12、统酯化法、用TMSCl或SOCl2 活化/MeOH等脱保护：LiOH、NaOH/MeOH、THF；Lewis酸AlBr3/硫醚等第25页/共47页2)叔丁酯（叔丁酯（RCOOt-Bu）保护：异丁烯/H+脱保护：CF3CO2H(TFA)/CH2Cl2、HOAc/iPrOH3)苄酯（RCOOBn）脱保护：Pd-C/H2苄酯和叔丁酯保护广泛用于多肽的合成中：苄酯和叔丁酯保护广泛用于多肽的合成中：第26页/共47页甘氨酰丙氨酸的合成 第27页/共47页 3.1.4 氨基(NH2)的保护1.N-酰基型氨基保护基1)单酰胺（RCO）保护：酰卤或酸酐/碱。脱保护：可在酸性和碱性条件下水解酰基的稳定性顺序：酰
13、基的稳定性顺序：苯甲酰基苯甲酰基 乙酰基乙酰基 甲酰基甲酰基应用应用第28页/共47页2)邻苯二甲酰基（Phth）保护：邻苯二甲酸酐/碱脱保护：可在酸性条件下水解或碱性肼解 特点：特点：对酸、碱性还原、催化氢化很稳定对酸、碱性还原、催化氢化很稳定 易被亲核试剂脱去保护基易被亲核试剂脱去保护基第29页/共47页3)叔丁氧羰基(Boc)保护：Boc2O/Base/DMAP、BocCl/Base脱保护：TFA/CH2Cl2、HF/H2O 特点：特点：对氢解、金属钠对氢解、金属钠/液氨、碱、肼解稳定液氨、碱、肼解稳定第30页/共47页4)苄氧羰基(Cbz、Z)保护：CbzCl/Base脱保护：催 化
14、氢 解 ；Lewis 酸 等Phth、Boc、Cbz三三种取代基广泛用于多肽的合成。种取代基广泛用于多肽的合成。第31页/共47页Boc在多肽合成中的应用第32页/共47页2.N-磺酰基衍生物a.吲哚、吡咯类氮原子 保护：磺酰氯/强碱（n-BuLi、NaH）脱保护：碱 水 解 第33页/共47页b.脂肪族伯、仲胺脂肪族伯、仲胺特点：特点：保保 护护 容容 易易,去去 保保 护护 难难 第34页/共47页4.质子化此方法仅用于防止氨基的氧化。3.N-烷基类保护基保护：苄卤/强碱（n-BuLi、NaH、K2CO3）、还原胺化脱保护：催 化 氢 解 第35页/共47页 3.1.5 碳氢键(C-H)的
15、保护1.乙炔衍生物活泼氢(CCH)的保护保护：三甲基氯硅烷（TMSCl）脱保护：硝酸银/质子性溶剂、TBAF 特点：特点：该保护基对金属有机试剂、氧化剂稳定该保护基对金属有机试剂、氧化剂稳定第36页/共47页2.芳烃中C-H键的保护常用保护基：常用保护基：NO2、SO3H C(CH3)3等等硝基、磺酸基为强吸电子基，只有当环上有强供电子基时可用第37页/共47页 3.1.6 碳碳双键(C=C)的保护保护：形成环氧化物脱保护：Zn/NaI在醋酸溶液中第38页/共47页3.2 基团的反应性转换基团的反应性转换 在反应过程中有机化合物中某个原子或原子团的反应特性（亲电性或亲核性）发生了暂时转换。3.
16、2.1 烃类的反应性转换1）形成金属有机化合物1.卤代烃的反应性转换卤代烃的反应性转换第39页/共47页2）形成叶立德试剂膦叶立德 膦叶立德是一类强亲核试剂，具有特殊的化学活性，能发生多种有机反应，是有机合成的重要中间体，广泛用于碳-碳键的构筑。Witting反应第40页/共47页2.烯烃的反应性转换 烯烃容易发生亲电加成反应，当烯烃分子中碳碳双键上含有强吸电子的原子或原子团如-X、-CF3、-CN、-CHO时，能发生亲核加成反应。第41页/共47页3.端炔烃和羰基的相互转换第42页/共47页 3.2.2 羰基化合物的反应性转换1.羰基碳原子的羰基碳原子的反应性转换反应性转换形成缩醛衍生物第4
17、3页/共47页安息香缩合 施泰德施泰德(Stetter)反应反应 芳香醛在水-醇中，用氰化钠处理，生成-羟基酮的反应。醛在催化剂作用下，与,-不饱和酮/酯/腈加成的反应。第44页/共47页2.羰基羰基-碳的碳的反应性转换反应性转换 羰基化合物的-氢具有酸性易被夺走形成烯醇负离子，因而-碳常用作亲核中心，若引入电负性大的卤原子后带部分正电荷，可用作亲电试剂。第45页/共47页 3.2.3 胺基化合物的反应性转换1.仲胺仲胺2.伯胺 把氨基氧化为硝基，借助硝基的强吸电子作用，使碳的电性变化，反应完成后，再把硝基还原。形成亚铵离子，使氨基的-碳原子带正电荷，从而与亲核试剂作用。第46页/共47页感谢您的观看！第47页/共47页