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1、第1章蛋白质结构基础3现在学习的是第1页，共25页二、蛋白质结构分类二、蛋白质结构分类l1.按结构域分类按结构域分类 最为人们熟悉的还是最为人们熟悉的还是M MLevittLevitt和和C CChothiaChothia对蛋白质结对蛋白质结构进行的分类。此方法认为二级结构的组合构成了大多数结构进行的分类。此方法认为二级结构的组合构成了大多数结构域结构的核心，并据此把蛋白质结构在结构域水平将蛋白构域结构的核心，并据此把蛋白质结构在结构域水平将蛋白质分为质分为5 5类：类：l -型结构（型结构（主要是主要是 -helix-helix，60%60%）l -型结构（主要是型结构（主要是 -pleat
2、ed sheet-pleated sheet）l /-型结构（型结构（-turn-turn）l +-型型l 无规卷曲无规卷曲/富含二硫键和金属离子型富含二硫键和金属离子型现在学习的是第2页，共25页2.系统性分类系统性分类l蛋白质结构数据库蛋白质结构数据库PDBl早在序列数据库诞生之前的70年代，蛋白质结构数据库(Protein Data Bank，简称PDB)就已经问世。PDB数据库原来由美国Brookhaven国家实验室负责维护和管理。为适应结构基因组和生物信息学研究的需要，1998年，由美国国家科学基金委员会、能源部和卫生研究院资助，成立了结构生物学合作研究协会(Research Col
3、laboratory for Structural Bioinformatics，简称RCSB)。现在学习的是第3页，共25页l蛋白质结构分类是蛋白质结构研究的一个重要蛋白质结构分类是蛋白质结构研究的一个重要方向。蛋白质结构分类数据库，是三维结构数方向。蛋白质结构分类数据库，是三维结构数据库的重要组成部分。蛋白质结构分类可以包据库的重要组成部分。蛋白质结构分类可以包括不同层次，如折叠类型、拓扑结构、家族、括不同层次，如折叠类型、拓扑结构、家族、超家族、结构域、二级结构、超二级结构等。超家族、结构域、二级结构、超二级结构等。已经上网的蛋白质分类数据库很多。已经上网的蛋白质分类数据库很多。现在学习
4、的是第4页，共25页目前较为系统和广泛使用的数据库：目前较为系统和广泛使用的数据库：l蛋白质结构分类数据库蛋白质结构分类数据库SCOP和和CATH（1）SCOP分类数据库分类数据库蛋白质结构分类数据库SCOP（Structural Classification Of Proteins）是由英国医学研究委员会（Medical Research Council，简称MRC）的分子生物学实验室和蛋白质工程研究中心开发和维护。该数据库对已知三维结构的蛋白质进行分类，并描述了它们之间的结构和进化关系（Murzin等,1995）。现在学习的是第5页，共25页lSCOP数据库从不同层次对蛋白质结构进行分类，
5、以反映它们结构和进化的相关性。可以把蛋白质分成许多层次，但通常将它们分成家族，超家族和折叠类型。当然，不同层次之间的界限并不十分严格，但通常层次越高，越能清晰地反映结构的相似性。现在学习的是第6页，共25页l家族SCOP数据库的第一个分类层次为家族，其依据为序列相似性程度。通常将相似性程度在30%以上的蛋白质归入同一家族，即它们之间有比较明确的进化关系。当然这一指标也并非绝对。某些情况下，尽管序列的相似性低于这一标准，例如某些球蛋白家族的序列相似性只有15%，也可以从结构和功能相似性推断它们来自共同祖先。现在学习的是第7页，共25页l超家族：如果序列相似性较低，但其结构和功能特性表明它们有共同
6、的进化起源，则将其视作超家族。l折叠类型：无论有无共同的进化起源，只要二级结构单元具有相同的排列和拓扑结构，即认为这些蛋白质具有相同的折叠方式。在这些情况下，结构的相似性主要依赖于二级结构单元的排列方式或拓扑结构。现在学习的是第8页，共25页（2）CATH蛋白质结构分类数据库lCATH是另一个著名的蛋白质结构分类数据库，其含义为类型(Class)、构架(Architecture)、拓扑结构(Topology)和同源性(Homology)，它由英国伦敦大学UCL开发和维护（Orengo等，1997）。l与SCOP数据库一样，CATH数据库的构建既使用计算机程序，也进行人工检查。CATH数据库的分
7、类基础是蛋白质结构域。l与SCOP不同的是，CATH把蛋白质分为4类，即a主类、b主类，a-b类（a/b型和a+b型）和低二级结构类。低二级结构类是指二级结构成分含量很低的蛋白质分子。现在学习的是第9页，共25页lCATH数据库的第二个分类依据为由螺旋和折叠形成的超二级结构排列方式，而不考虑它们之间的连接关系。形象地说来，就是蛋白质分子的构架，如同建筑物的立柱、横梁等主要部件，这一层次的分类主要依靠人工方法。第三个层次为拓扑结构，即二级结构的形状和二级结构间的联系。第四个层次为结构的同源性，它是先通过序列比较然后再用结构比较来确定的。CATH数据库的最后一个层次为序列(Sequence)层次，
8、在这一层次上，只要结构域中的序列同源性大于35%，就被认为具有高度的结构和功能的相似性。对于较大的结构域，则至少要有60%与小的结构域相同。现在学习的是第10页，共25页三、主要蛋白质结构三、主要蛋白质结构l1.-型结构型结构 型结构域结构主要由型结构域结构主要由-螺旋所构成，例螺旋所构成，例如肌红蛋白的结构等。如肌红蛋白的结构等。在已知的蛋白质结构中，有两种最常见的在已知的蛋白质结构中，有两种最常见的螺旋排列方式，其一是四螺旋束，其二是球状螺旋排列方式，其一是四螺旋束，其二是球状折叠。折叠。现在学习的是第11页，共25页四螺旋束四螺旋束lRNA结合蛋白ROP是一个由特定的质粒编码的小RNA结
9、合蛋白，参与质粒的复制。单体是一条由63个残基组成的多肽链，由两个反平行的-螺旋和一个3个残基的环构成。ROP是以二聚体形式存在，四个-螺旋构成四螺旋束、相互堆积形成一个疏水内核。l与此相类似的结构还有细胞色素b562，非血卟啉含氧转移蛋白等。现在学习的是第12页，共25页lmyohemeyrthrincytochromec现在学习的是第13页，共25页球状折叠球状折叠l球状折叠中的-螺旋的排列完全不同于四螺旋束中-螺旋反平行排列。在球状折叠中,例如肌红蛋白和血红蛋白，-螺旋以不同的方向绕核缠绕，使得彼此在结构上互相靠近，但很难想象出它的形状。l在四螺旋束结构中，-螺旋间的堆积几乎是反平行的，
10、螺旋轴间的夹角仅有20，而在球状折叠中，这些角要大得多，一般约在50左右。球状折叠的拓扑学结构是以Greek key helix bundle的形式，跟超二级结构中由-sheet组成的希腊图案很相近。在几种主要类型的蛋白质结构中，型结构域结构的数量最少。现在学习的是第14页，共25页2.型结构域结构型结构域结构l从功能角度看，具有型结构域结构的蛋白质是较为分散的，包括了酶、输运蛋白、抗体和病毒外壳蛋白等。l这个结构域的内核由四到十几个-链所构成，这些-链主要以反平行的方式排列，并形成两个交联在一起并互相堆积的-回折。-回折有正常的扭曲，当两个扭曲的-回折堆积在一起时，它们形成一个桶状的结构。l
11、常见的有三种类型：上下-回折型、希腊图案型和果冻卷饼桶型，与反平行-链连接的方式有关。现在学习的是第15页，共25页l上下-回折桶 如果每个连续的-链依次顺序首尾相连即第n条链与第n1条链相连，直至封闭，并且最后一条-链与第一条-链以氢键相连，这是最简单的拓扑结构，称之为上下-回折桶，其中-链的排列是反平行的，链间都是发夹式连接。这种类型的结构在功能上也有着多样性，视黄醇结合蛋白和-乳球蛋白都具有此类结构。现在学习的是第16页，共25页l希腊图案花样提供了一个简单的反平行-链的连接方式，这些反平行的-键位于桶的两侧，但每条-键并不是简单的顺序首尾相连。在已知的结构中所观察到的是第n条与第n3条
12、-链相连接。桶结构中的另四条-键构成另一个希腊图案花样。l果冻卷饼状桶：在具有希腊图案花样的反平行-桶结构中，在桶的两端由环区域横过，这就产生了称为果冻卷饼状桶的形状，多肽链绕桶核缠绕。这种花样存在于各种不同的结构中，包括球状病毒的外壳蛋白，植物外源凝集素和伴刀三球蛋白A等。现在学习的是第17页，共25页脊髓灰质炎病毒脊髓灰质炎病毒(Human poliovirus)的二十面体对称的衣壳蛋白的二十面体对称的衣壳蛋白（capsid，coat protein of virus)现在学习的是第18页，共25页 烟草花叶病毒的衣壳，由烟草花叶病毒的衣壳，由21302130个相同的亚基沿右手螺旋方式个相
13、同的亚基沿右手螺旋方式组成的圆柱形细丝组成的圆柱形细丝现在学习的是第19页，共25页3./型结构域结构型结构域结构 l最普遍的结构是/型结构，它含有一个由-螺旋包围着的平行或混合-回折的核。所有的糖酵解酶都是/型结构，许多其他的酶以及结合运输蛋白也是这种结构。在/型结构中，由环区域形成结合裂缝，这些区域虽对结构的稳定无作用，但通常参与结合和催化活性。现在学习的是第20页，共25页l/型结构可进一步分为两类，l第一类是有一个由八个扭曲的平行的链排列在一起组成的核，模样很像一个桶，连接这些平行-链的-螺旋均绕桶的外沿，称为TIM桶，因为第一个此类型的结构是在丙糖磷酸异构酶中发现的。八股的/桶结构是
14、所有结构域中最大和最规则的结构。形成这样的结构至少需要200个残基。目前为止已发现了至少15种具有完全不同氨基酸残基顺序和不同功能的蛋白质具有此种结构。在这些蛋白质结构中，约有160个氨基酸残基是等效的，这些残基形成八个-链和八个-螺旋，其余的残基形成连接-链和-螺旋的环区域，这些环区域在不同的蛋白质结构中具有不同的长度和构象。现在学习的是第21页，共25页现在学习的是第22页，共25页l第二类/型结构含有一个开放扭曲的-回折片，-螺旋位于-回折片的两侧，较典型的例子是一些脱氢酶和激酶的辅酶结合区域。一个紧密的桶是不能形成这样结构的。具有此类型结构的蛋白质中，几乎所有的结合部位都位于-回折的羧基端边缘的裂缝中。-螺旋堆积在-回折片的两侧，每一条-链在两个相似的疏水内核区域都能提供与-螺旋堆积的疏水侧链。现在学习的是第23页，共25页丙酮酸脱氢酶系（丙酮酸脱氢酶系（PDC）l图1 A：原核PDC的E2六面体结构核心框架图；B：真核PDC的E2十二面体结构核心框架图；C：E1三体结合上E2结构核心框架图；D：PDC的E1全部结合上E2结构核心框架图。现在学习的是第24页，共25页l图2 PDC的E2亚单位结构域图。大肠杆菌的E2单体结构域；人的E2单体结构域；啤酒酵母的E2单体结构域。L-N端疏水结构域；B-E1与E3的结合部位；C-C端催化活性部位。现在学习的是第25页，共25页