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1、第三章镇静催眠药癫痫药及抗精神失常药第1页，此课件共103页哦能力目标1.掌握镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药的分类、各类结构特点及代表药物。2.熟悉巴比妥类药物的构效关系；熟悉吩噻嗪类药物的构效关系。3.掌握地西泮、苯巴比妥、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪结构特征、理化性质及其应用。4.了解水合氯醛、丙戊酸钠结构特征、理化性质及其应用。第2页，此课件共103页哦第3页，此课件共103页哦按治疗的疾病或药物作用分类镇静催眠药抗癫痫药物抗精神病药抗抑郁药镇痛药中枢兴奋药中枢神经系统药物中枢神经系统药物第4页，此课件共103页哦抑郁症药物据估计，全球遭受抑郁症的侵袭的人口超过1.211.21亿。世界卫生组
2、织（WHOWHO）预测，到20202020年，抑郁症将成为人们失去生活能力的一个主要原因。在药物市场中最大的一部分是抑郁症药物市场。美国每年需要为抑郁症付出大约440440亿美元。20042004年，抗抑郁药市场的全球销售额达到159159亿美元，年增长率为1.2%1.2%。第5页，此课件共103页哦镇静催眠药据估计，全球有1 1亿多人遭受失眠的侵袭。大约有25%25%的老年人患失眠，一般人群的这一比例大约为15%15%。研究指出，在失眠患者中，就医并使用处方药的比例不足20%20%。由于新药的推出，药物不良反应的改善以及老年病人的增多，失眠药物市场正处在急速增长的前期。第6页，此课件共103
3、页哦 药品成瘾已成为当今世界令人瞩目的医学和社会药品成瘾已成为当今世界令人瞩目的医学和社会问题，问题，本章药物大多数为本章药物大多数为第二类精神药品第二类精神药品。临床应用。临床应用中要严格按照国家特殊管理的二类精神药品的规定执中要严格按照国家特殊管理的二类精神药品的规定执行。行。第7页，此课件共103页哦第一节镇静催眠药根据脑电图及其他活动的表现，睡眠可分为两种不同的时相：慢波睡眠（SWSSWS）时相，又称为非快动眼睡眠（NREMNREM）：脑电图波为同步化波，慢而高，没有眼球的快速转动，对促进生长有利。快波睡眠（FWSFWS）时相，又称为快动眼睡眠（REMREM）：脑电图波为快而低，并伴有
4、眼球的快速转动，与神经系统的发育和维持正常精神活动有关。镇静催眠药是一类能抑制中枢神经系统而引起镇静和近似生理睡眠的药物。第8页，此课件共103页哦 睡眠的时相（1）慢波睡眠（非快动眼睡眠）：与体力的 恢复、促进生长有关。（2）快波睡眠（快动眼睡眠）：与智力的恢复有关。第9页，此课件共103页哦 催眠药：引起类似正常睡眠的药物。镇静药：小剂量时可使服用者处于安静或思睡状态两者之间无明显界限第10页，此课件共103页哦镇静催眠药分类按化学结构巴比妥类苯二氮卓类其它第11页，此课件共103页哦1).巴比妥类药物的结构巴比妥酸巴比妥酸Barbituricacid巴比妥类巴比妥类Barbiturate
5、s第12页，此课件共103页哦2).巴比妥类药物的分类（1）名称 R1 R2 R3 X 作用时间 用途 巴比妥 Barbital C2H5 C2H5 H O 长效 4-12h 镇静、催眠、抗癫痫 苯巴比妥Phenobarbital C2H5 C6H5 H O 长效 4-12h 镇静、催眠、抗癫痫 第13页，此课件共103页哦2).巴比妥类药物的分类（2）名称 R1 R2 R3 X作用时间 用途 异戊巴比妥Amobarbital C2H5 CH2CH2CH(CH3)2 H O中效 2-8h 镇静、催眠、麻醉前给药 环己巴比妥Cyclobarbital C2H5 H O中效 2-8h 镇静、催眠
6、第14页，此课件共103页哦2).巴比妥类药物的分类（3）名称 R1 R2 R3 X 作用时间 用途 司可巴比妥Secobarbital CH2CH=CH2 H O 短效 1-4h 催眠、麻醉前给药 戊巴比妥Pentobarbital C2H5 H O 短效 2-4h 催眠、麻醉前给药 第15页，此课件共103页哦2).巴比妥类药物的分类（4）名称 R1 R2 R3 X 作用时间 用途 海索比妥Hexobarbital CH3 CH3 O 超短效 1h 催眠、静脉麻醉药 硫喷妥钠 Thiopental sodium C2H5 H-S-Na 超短效 0.75h 催眠、静脉麻醉药 第16页，此课件
7、共103页哦一、巴比妥类巴比妥类药物为丙二酰脲（巴比妥酸)的衍生物。巴比妥酸无活性，当5位上的两个氢原子被烃基取代时才呈现活性。按作用时间长短分为四种类型：长时间（4-12h）如苯巴比妥；中时间（2-8h）如异戊巴比妥 、环己烯巴比妥；短时间（1-4h）如司可巴比妥、戊巴比妥 超短时间（1h左右）如海索比妥、硫喷妥钠 第17页，此课件共103页哦第18页，此课件共103页哦理化性质理化性质（1 1）性状。本类药物多为）性状。本类药物多为白色的结晶或结晶性粉末白色的结晶或结晶性粉末。难溶于。难溶于水，易溶于乙醇、氯仿等有机溶剂。水，易溶于乙醇、氯仿等有机溶剂。（2 2）弱酸性。本类药物为丙二酰脲
8、的衍生物，可发生酮式）弱酸性。本类药物为丙二酰脲的衍生物，可发生酮式与烯醇式的互变异构，与烯醇式的互变异构，形成烯醇型呈现弱酸性形成烯醇型呈现弱酸性。可与碱金属的碳。可与碱金属的碳酸盐或氢氧化物形成水溶性的强碱弱酸盐类，供配制注射液及含酸盐或氢氧化物形成水溶性的强碱弱酸盐类，供配制注射液及含量测定使用。但由于其弱酸性小于碳酸的酸性，其钠盐注射液与量测定使用。但由于其弱酸性小于碳酸的酸性，其钠盐注射液与其它酸性注射液不能配伍使用。其它酸性注射液不能配伍使用。第19页，此课件共103页哦（3 3）水解性。巴比妥类药物由于结构中含有）水解性。巴比妥类药物由于结构中含有双内酰亚双内酰亚胺结构（环状酰脲
9、）而具水解性胺结构（环状酰脲）而具水解性。其钠盐水溶液不稳定，在。其钠盐水溶液不稳定，在室温条件下即可水解开环室温条件下即可水解开环，碱性条件下更易水解。水解的，碱性条件下更易水解。水解的程度与水解产物随条件的不同而异。该类药物钠盐的水解程度与水解产物随条件的不同而异。该类药物钠盐的水解反应过程如下：反应过程如下：第20页，此课件共103页哦（4 4）与金属离子成盐反应。巴比妥类药物不仅能与钠离子成盐，）与金属离子成盐反应。巴比妥类药物不仅能与钠离子成盐，还可与银、铜、汞、钴等离子成盐，利用和上述离子成盐可以还可与银、铜、汞、钴等离子成盐，利用和上述离子成盐可以鉴别巴比妥类药物和进行含量测定。
10、如含有鉴别巴比妥类药物和进行含量测定。如含有CONHCONHCOCONHCONHCO结结构可与铜离子发生类似双缩脲的颜色反应，即该类药物能与构可与铜离子发生类似双缩脲的颜色反应，即该类药物能与吡吡啶和硫酸铜啶和硫酸铜试液作用生成试液作用生成紫色或蓝紫色紫色或蓝紫色络合物的溶液或沉淀，络合物的溶液或沉淀，含硫巴比妥反应后含硫巴比妥反应后显绿色显绿色；如果是；如果是CoCo2+2+离子生成粉红色沉淀。离子生成粉红色沉淀。第21页，此课件共103页哦 此外碱性条件下，本类药物还可与硝酸银试液反应先生成可此外碱性条件下，本类药物还可与硝酸银试液反应先生成可溶性一银盐，再与过量的硝酸银试液反应生成不溶于
11、水的二银溶性一银盐，再与过量的硝酸银试液反应生成不溶于水的二银盐的白色沉淀，该沉淀溶于氨试液。盐的白色沉淀，该沉淀溶于氨试液。第22页，此课件共103页哦R R R R3 3 3 3为甲基，作用为甲基，作用为甲基，作用为甲基，作用增强；若两个增强；若两个增强；若两个增强；若两个N N N N上上上上均有甲基取代即均有甲基取代即均有甲基取代即均有甲基取代即具有反作用（惊具有反作用（惊具有反作用（惊具有反作用（惊厥）。厥）。厥）。厥）。5 5 5 5 位无取代和位无取代和位无取代和位无取代和5 5 5 5位单位单位单位单取代均无作用；取代均无作用；取代均无作用；取代均无作用；R1R1R1R1或或或
12、或R R R R2 2 2 2为支链或不饱为支链或不饱为支链或不饱为支链或不饱合烃基，作用时间合烃基，作用时间合烃基，作用时间合烃基，作用时间短；若为饱和烃基、短；若为饱和烃基、短；若为饱和烃基、短；若为饱和烃基、芳烃基，作用时间芳烃基，作用时间芳烃基，作用时间芳烃基，作用时间长；长；长；长；R R R R1 1 1 1和和和和R R R R2 2 2 2总碳数总碳数总碳数总碳数为为为为48,48,48,48,若若若若8 8 8 8作用相作用相作用相作用相反或无作用。反或无作用。反或无作用。反或无作用。X=O,S;S X=O,S;S X=O,S;S X=O,S;S 取代时脂溶性增加，起效取代时
13、脂溶性增加，起效取代时脂溶性增加，起效取代时脂溶性增加，起效快，作用时间短，快，作用时间短，快，作用时间短，快，作用时间短，X=NHX=NHX=NHX=NH无作用。无作用。无作用。无作用。巴比妥类药物的构效关系第23页，此课件共103页哦代谢难易与药物持续作用时间代谢部位：肝脏代谢途径：5位取代基的氧化易氧化 药物作用时间短 不易氧化 药物作用时间长5位取代基对药效的影响（2个要点）：饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长支链或不饱和时，作用时间短第24页，此课件共103页哦取代基的结构要求1)总碳数以4-8为最好，碳数超过8则产生惊厥作用2)在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性若在2个氮原
14、子上都引入甲基，则产生惊厥作用3)将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加,如硫喷妥钠，起效快4)饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长5)支链或不饱和时，作用时间短第25页，此课件共103页哦代谢肝中代谢主要是在5位取代基上氧化和环的水解第26页，此课件共103页哦临床催眠反跳现象依赖性，成瘾性肝药酶诱导剂可加速本身代谢，耐药现象易引起中毒昏迷、缺氧、血压下降、呼吸循环衰竭第27页，此课件共103页哦苯巴比妥苯巴比妥 化学名：化学名：5-5-乙基乙基-5-5-苯基苯基-丙二酰脲，又称丙二酰脲，又称鲁米那鲁米那。为白色有光泽的结晶性粉末，无臭，味微苦。在乙醚、为白色有光泽的结晶性粉末，无臭，味微苦。在乙醚
15、、氯仿、乙醇、氢氧化钠或碳酸钠中溶解，水中极微溶解。熔氯仿、乙醇、氢氧化钠或碳酸钠中溶解，水中极微溶解。熔点点174.5-178174.5-178。第28页，此课件共103页哦分子中具有环丙二酰脲结构，可互变为烯醇式呈弱酸性，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中生成苯巴比妥钠盐。第29页，此课件共103页哦 苯巴比妥钠易溶于水，可作成注射剂，忌与酸性药物配苯巴比妥钠易溶于水，可作成注射剂，忌与酸性药物配伍，勿暴露于空气中。伍，勿暴露于空气中。苯巴比妥分子中具有酰脲结构，易水解，其钠盐水溶液苯巴比妥分子中具有酰脲结构，易水解，其钠盐水溶液更易水解。水解速率随温度升高而加速，产生更易水解。水解速率随温度升高
16、而加速，产生2-苯基丁酰苯基丁酰脲脲沉淀而失去活性。为防止水解需制成粉针剂，临用现配。沉淀而失去活性。为防止水解需制成粉针剂，临用现配。第30页，此课件共103页哦鉴别方法鉴别方法 鉴别鉴别巴比妥类药物和含硫巴比妥类药物巴比妥类药物和含硫巴比妥类药物方法：方法：苯巴比妥与吡啶和硫酸铜溶液作用苯巴比妥与吡啶和硫酸铜溶液作用显紫色显紫色，含硫巴比妥类药物含硫巴比妥类药物显绿色显绿色。第31页，此课件共103页哦用于区别不含芳环的巴比妥类药物分子中含有芳环，可与亚硝酸钠-硫酸反应呈橙黄色；与甲醛-硫酸反应在两液层交界处生成玫瑰红色环。第32页，此课件共103页哦用于鉴别和含量测定用于鉴别和含量测定
17、苯巴比妥在碳酸钠的溶液中与硝酸银溶液作用，先生苯巴比妥在碳酸钠的溶液中与硝酸银溶液作用，先生成可溶性的一银盐，再与硝酸银溶液作用生成不溶性的二成可溶性的一银盐，再与硝酸银溶液作用生成不溶性的二银盐白色沉淀，可溶于过量氨试液中（银盐白色沉淀，可溶于过量氨试液中（与苯妥英钠相区与苯妥英钠相区别别）。）。第33页，此课件共103页哦适用适用 镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及麻醉前给药。镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及麻醉前给药。第34页，此课件共103页哦课堂活动课堂活动 根据巴比妥类药物的理化性质，分析影响苯巴比妥及根据巴比妥类药物的理化性质，分析影响苯巴比妥及其钠盐稳定性的因素有哪些？提高其稳定性的预防
18、措施是其钠盐稳定性的因素有哪些？提高其稳定性的预防措施是什么？什么？影响其稳定性的主要因素有：温度、湿度、空气影响其稳定性的主要因素有：温度、湿度、空气中的中的COCO2 2及酸碱度。及酸碱度。提高其稳定性的方法：制成粉针剂或其他不含水的制提高其稳定性的方法：制成粉针剂或其他不含水的制剂。在生产、运输、使用中严格控制影响因素的干扰。剂。在生产、运输、使用中严格控制影响因素的干扰。第35页，此课件共103页哦实例分析实例分析司可巴比妥钠、硫喷妥钠与苯巴比妥钠区别司可巴比妥钠、硫喷妥钠与苯巴比妥钠区别 根据司可巴比妥钠、硫喷妥钠的结构，分析如何使用根据司可巴比妥钠、硫喷妥钠的结构，分析如何使用化学
19、方法将这两者与苯巴比妥钠相区别。化学方法将这两者与苯巴比妥钠相区别。司可巴比妥钠司可巴比妥钠 硫喷妥钠硫喷妥钠 苯巴比妥钠苯巴比妥钠 分分析析：司司可可巴巴比比妥妥钠钠分分子子中中含含有有烯烯丙丙基基，可可使使溴溴水水和和高高锰锰酸酸钾钾液液褪褪色色；硫硫喷喷妥妥钠钠为为含含硫硫原原子子的的巴巴比比妥妥类类药药物物，与与吡吡啶啶-硫硫酸酸铜铜溶溶液液作作用用生成绿色沉淀；可分别与苯巴比妥钠相区别。生成绿色沉淀；可分别与苯巴比妥钠相区别。第36页，此课件共103页哦习题1.从巴比妥类药物的结构可看出它们是（D）A.强碱性 B.中性 C.两性D.弱酸性 E.弱碱性2.与巴比妥类药物的药效有关的主要
20、因素为（A）A.药物的亲脂性 B.药物的稳定性 C.取代基的立体因素 D.1-位取代基 E.分子的电荷密度分布3.与碱成盐后可增加水溶度的药物为（D）A.地西泮 B.奋乃静 C.氯胺酮 D.苯巴比妥 E.吡唑坦4.下列与苯巴比妥性质不符的是（C）A.难溶于水但可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中B.与吡啶硫酸铜溶液作用生成紫堇色络合物C.与吡啶硫酸铜溶液作用生成绿色D.与硫酸和亚硝酸纳反应,产生橙黄色 E.具有互变异构现象,呈酸性 第37页，此课件共103页哦二、苯二氮卓类苯二氮卓类是20世纪60年代发展的一类药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑
21、的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。第38页，此课件共103页哦地西泮1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮第39页，此课件共103页哦基本结构基本结构 该类药物以该类药物以1,41,4苯并二氮苯并二氮杂卓杂卓环为基本结构，同时环为基本结构，同时连接不同的取代基或并合不同杂环，得到一疗效可靠的连接不同的取代基或并合不同杂环，得到一疗效可靠的安定类药物。结构通式如下：安定类药物。结构通式如下：第40页，此课件共103页哦理化性质理化性质性性 状状 苯并二氮苯并二氮杂卓杂卓类药物均为白色结晶或类白色结类药物均为白色结晶或类白色结晶性粉末，水中溶解度小，可溶于乙
22、醇等有机溶媒。晶性粉末，水中溶解度小，可溶于乙醇等有机溶媒。弱碱性弱碱性 本类药物含有本类药物含有1,41,4苯并二氮苯并二氮杂卓杂卓环，多数药物显环，多数药物显弱碱性，可溶于盐酸等强酸。弱碱性，可溶于盐酸等强酸。第41页，此课件共103页哦水解性水解性 本类药物具有本类药物具有1,21,2酰胺键及酰胺键及4,54,5烯胺键，易发生水解开环，生烯胺键，易发生水解开环，生成二苯甲酮衍生物及相应的氨基酸。但水解开环方式随成二苯甲酮衍生物及相应的氨基酸。但水解开环方式随pHpH值而变化，值而变化，在酸性条件下在酸性条件下1,21,2位及位及4,54,5位均开环，在碱性条件下位均开环，在碱性条件下1,
23、21,2位开环，而位开环，而4,54,5位环合。位环合。1,21,2位并合三氮唑环的药物，稳定性增加。位并合三氮唑环的药物，稳定性增加。第42页，此课件共103页哦重氮化重氮化-偶合反应偶合反应 如果本类药物如果本类药物1 1位没有取代基，其水解产位没有取代基，其水解产物具有芳伯氨基，可发生重氮化物具有芳伯氨基，可发生重氮化-偶合反应，与偶合反应，与1 1位有取代基位有取代基的药物区别。的药物区别。第43页，此课件共103页哦地西泮地西泮理化性质理化性质 1-甲基甲基-5-苯基苯基-7-氯氯-1,3-二氢二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓-2-酮，酮，又称又称安定安定。为白色或类白色
24、的结晶性粉末，无臭，味微苦。在空气中稳定，为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味微苦。在空气中稳定，在丙酮、氯仿、乙醇中易溶解，在水中几乎不溶。在丙酮、氯仿、乙醇中易溶解，在水中几乎不溶。熔点熔点130-130-134134。第44页，此课件共103页哦 具有具有烯胺和酰胺结构烯胺和酰胺结构，遇酸或碱，受热易水解，遇酸或碱，受热易水解，生成生成2-2-甲氨基甲氨基-5-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。注射液常以氯二苯甲酮和甘氨酸。注射液常以盐酸调节为盐酸调节为PH6.2-6.9PH6.2-6.9，并用，并用100100流通蒸汽进行灭菌。流通蒸汽进行灭菌。结构特点结构特点第45页，此课件共103页哦第46
25、页，此课件共103页哦鉴鉴 别：别：本品溶于盐酸，与碘化铋钾试液生成桔红色沉淀，本品溶于盐酸，与碘化铋钾试液生成桔红色沉淀，放置后颜色变深。另本品加硫酸，振摇使溶解，在放置后颜色变深。另本品加硫酸，振摇使溶解，在 紫外光灯（紫外光灯（365nm365nm）下检视，显黄绿色荧光；均可）下检视，显黄绿色荧光；均可 用于鉴别。用于鉴别。作作 用：用：本品主要用于治疗焦虑症、一般性失眠和神经官能本品主要用于治疗焦虑症、一般性失眠和神经官能 症以及用于抗癫痫和抗惊厥。症以及用于抗癫痫和抗惊厥。本品在体内的活性代谢产物本品在体内的活性代谢产物-奥沙西泮，也是一种常奥沙西泮，也是一种常用的苯二氮用的苯二氮卓
26、卓类药物。类药物。地西泮地西泮 第47页，此课件共103页哦临床镇静催眠抗焦虑药也用于抗癫痫和抗惊厥。取代了巴比妥类药物安全范围大第48页，此课件共103页哦奥沙西泮在酸或碱中加热水解（1，2位水解，产生芳伯氨基）,然后经重氮化反应,与-萘酚作用生成橙色沉淀。地西泮由于1位有甲基，无此反应v是地西泮的活性代谢产物，又名：舒宁；去甲羟基安定v1 1位无甲基位无甲基v3 3位有手性碳原子，右旋体作用强于左位有手性碳原子，右旋体作用强于左旋体，目前使用外消旋体旋体，目前使用外消旋体7-7-氯氯-l,3-l,3-二氢二氢-3-3-羟羟基基-5-5-苯基苯基-2-2H H-1,4-1,4-苯并二氮卓苯并
27、二氮卓-2-2-酮酮第49页，此课件共103页哦课堂活动课堂活动 根据苯并二氮类药物的稳定性，分析、判断口服地西根据苯并二氮类药物的稳定性，分析、判断口服地西泮后，其在胃肠道中发生怎样变化？泮后，其在胃肠道中发生怎样变化？苯并二氮苯并二氮杂卓杂卓类药物地西泮在胃肠道内的主要变化为：类药物地西泮在胃肠道内的主要变化为：当该药物经口服进入胃当该药物经口服进入胃(体温、酸性条件体温、酸性条件)可发生可发生1 1，2 2位和位和4,54,5位开环反应。当位开环反应。当4,54,5位开环化合物进入碱性位开环化合物进入碱性的肠道又环合成原药，并不影响生物利用度。而的肠道又环合成原药，并不影响生物利用度。而
28、1 1，2 2位开环部分不能环合成原药，会影响生物利用度。位开环部分不能环合成原药，会影响生物利用度。第50页，此课件共103页哦实例分析实例分析i.v.gtti.v.gtt下列处方是否合理？下列处方是否合理？有位患者胃部疼痛，伴有失眠及情绪烦躁，医生开据了下列处方：有位患者胃部疼痛，伴有失眠及情绪烦躁，医生开据了下列处方：地西泮注射液地西泮注射液 10mg 10mg 山莨菪碱注射液山莨菪碱注射液 10mg 10mg 分析：不合理，地西泮为有机溶媒制成的水不溶性注射剂，与水溶液注分析：不合理，地西泮为有机溶媒制成的水不溶性注射剂，与水溶液注射剂如山莨菪碱（射剂如山莨菪碱（65426542）等配
29、伍时，常由于溶解度的改变而使地西泮）等配伍时，常由于溶解度的改变而使地西泮析出，产生混浊或沉淀。若合理使用两者可分别进行肌注。析出，产生混浊或沉淀。若合理使用两者可分别进行肌注。第51页，此课件共103页哦实例分析实例分析地西泮与硝西泮的活性哪个大？地西泮与硝西泮的活性哪个大？根据硝西泮（根据硝西泮（NitrazepamNitrazepam）的结构，结合苯并二氮类）的结构，结合苯并二氮类药物的稳定性，判断硝西泮的活性大于地西泮。药物的稳定性，判断硝西泮的活性大于地西泮。分析：这个结论是正确的。硝西泮因分析：这个结论是正确的。硝西泮因7 7位有强吸电子基位有强吸电子基团团-硝基存在，口服该药在胃
30、酸作用下，水解反应几乎硝基存在，口服该药在胃酸作用下，水解反应几乎都在都在4,54,5位上进行。当位上进行。当4,54,5位开环化合物进人肠道，因位开环化合物进人肠道，因pHpH升高，又闭环成原药，稳定性增加。所以它的活性升高，又闭环成原药，稳定性增加。所以它的活性也较强，作用优于地西泮，且用量小，副作用低。也较强，作用优于地西泮，且用量小，副作用低。第52页，此课件共103页哦艾司唑仑艾司唑仑 EstazolamEstazolam 性性 状：状：本品在水中几乎不溶本品在水中几乎不溶 又名舒乐安定又名舒乐安定稳定性：稳定性：本品结构中的本品结构中的5 5，6 6烯胺键在酸性条件下极不稳定，烯胺
31、键在酸性条件下极不稳定，室温下即可水解开环，在碱性条件下可逆性环合。室温下即可水解开环，在碱性条件下可逆性环合。鉴鉴 别：别：本品在稀盐酸中，煮沸本品在稀盐酸中，煮沸1515分钟，可将三唑环打开，分钟，可将三唑环打开，溶液呈游离芳伯氨基的特殊反应。溶液呈游离芳伯氨基的特殊反应。第53页，此课件共103页哦作作 用：用：艾司唑仑为三唑环与苯并二氮艾司唑仑为三唑环与苯并二氮杂卓杂卓环在环在1 1，2 2位并合位并合的药物。这种结构使原苯并二氮环的的药物。这种结构使原苯并二氮环的1 1，2 2位不易水解，位不易水解，增加了药物的稳定性。三唑环的引入也增加了药物与受体增加了药物的稳定性。三唑环的引入也
32、增加了药物与受体的亲和力，使生理活性增强。作为一种镇静催眠药，其作的亲和力，使生理活性增强。作为一种镇静催眠药，其作用比硝西泮强用比硝西泮强2.42.44 4倍，同时还具有广谱抗癫痫作用。倍，同时还具有广谱抗癫痫作用。艾司唑仑艾司唑仑第54页，此课件共103页哦艾司唑仑和阿普唑仑1、三唑环的引入，使1,2位不易水解，增强了药物与受体的亲和力和代谢的稳定性2、在酸性情况下,室温即可在 5.6 位发生水解3、结构中含有两个苯环，1位无甲基4、用于焦虑失眠也有抗癫瘸大小发作的作用1 1、母母体体结结构构系系由由两两个个苯苯环环 ,一一个个七七元元二二氮氮杂杂环环和和一一个个五五元元含含氮氮杂杂环环并
33、并合合而而成成；在在三三唑唑环环上上有有甲甲基基；并并苯苯环环上有氯取代上有氯取代2 2、抗焦虑作用比地西抗焦虑作用比地西泮泮强强10 10 倍倍3 3、体内代谢物为体内代谢物为 4-4-羟羟基阿普基阿普唑唑仑仑 ,活性原药的活性原药的 1/21/2第55页，此课件共103页哦课堂活动课堂活动 根据苯并二氮根据苯并二氮杂卓杂卓类药物的理化性质，结合奥沙西泮类药物的理化性质，结合奥沙西泮（OxazepamOxazepam）和阿普唑仑（）和阿普唑仑（AlprazolamAlprazolam）的结构，分析、比较两）的结构，分析、比较两者的稳定性大小，并判断使用哪种化学方法可将两者相区别？者的稳定性大
34、小，并判断使用哪种化学方法可将两者相区别？奥沙西泮奥沙西泮 阿普唑仑阿普唑仑 二者均属苯并二氮二者均属苯并二氮杂卓杂卓类，不稳定的原因为类，不稳定的原因为1 1，2 2位的酰胺键位的酰胺键和和4 4，5 5位的烯胺键，易发生水解开环反应。阿普唑仑于位的烯胺键，易发生水解开环反应。阿普唑仑于1 1，2 2位并位并合了一个三唑环不仅代谢稳定性增加，且提高了与受体的亲和力。合了一个三唑环不仅代谢稳定性增加，且提高了与受体的亲和力。故阿普唑仑比奥沙西泮稳定且活性更强。故阿普唑仑比奥沙西泮稳定且活性更强。区别二者的方法：利用奥沙西泮在一定酸性条件下易水解，产物具区别二者的方法：利用奥沙西泮在一定酸性条件
35、下易水解，产物具芳伯氨基，可用重氮化芳伯氨基，可用重氮化-偶合反应鉴别。而阿普唑仑难以水解，从而区偶合反应鉴别。而阿普唑仑难以水解，从而区别。别。第56页，此课件共103页哦相关链接相关链接通过对构效关系研究，合成了许多同型物和类似物通过对构效关系研究，合成了许多同型物和类似物u如将如将7-7-位氯以强吸电子基位氯以强吸电子基-硝基取代得到的硝西泮（硝基硝基取代得到的硝西泮（硝基安定），其催眠作用比利眠宁弱，但用量小，并具有较好安定），其催眠作用比利眠宁弱，但用量小，并具有较好的抗癫痫作用。还有氯硝西泮（氯硝安定）等。的抗癫痫作用。还有氯硝西泮（氯硝安定）等。u在苯并二氮在苯并二氮杂卓杂卓环环
36、1 1，2 2位上并合三唑环，增加了这类药物对位上并合三唑环，增加了这类药物对代谢的稳定性和生理活性，较一般该类药物作用强，用药剂量代谢的稳定性和生理活性，较一般该类药物作用强，用药剂量小。产生了艾司唑伦、阿普唑伦（甲基三唑安定：镇静作用为小。产生了艾司唑伦、阿普唑伦（甲基三唑安定：镇静作用为地西泮的地西泮的25-3025-30倍，催眠作用为地西泮的倍，催眠作用为地西泮的3.5-11.33.5-11.3倍，是一种令倍，是一种令人注目的新品种）等，已成为有效的镇静、催眠、抗焦虑药。人注目的新品种）等，已成为有效的镇静、催眠、抗焦虑药。第57页，此课件共103页哦构效关系构效关系u1,41,4苯并
37、二氮苯并二氮杂卓杂卓环为活性必需结构。环为活性必需结构。u在在1,41,4苯并二氮环上的苯并二氮环上的7 7位引入吸电子原子或基团，活位引入吸电子原子或基团，活性增强，活性强弱的一般次序为性增强，活性强弱的一般次序为NONO2 2CFCF3 3BrClBrCl。u1,21,2位用杂环稠合，如并合三唑环，可提高该类药物的代位用杂环稠合，如并合三唑环，可提高该类药物的代谢稳定性；增加药物与受体的亲和力使生理活性增强。谢稳定性；增加药物与受体的亲和力使生理活性增强。uC C5 5位苯环专属性很高，被其他基团取代活性降低；位苯环专属性很高，被其他基团取代活性降低；4 4，5 5位双键被饱和及骈入四氢噁
38、唑环，镇静作用增强，可产位双键被饱和及骈入四氢噁唑环，镇静作用增强，可产生抗抑郁作用。生抗抑郁作用。第58页，此课件共103页哦2).苯二氮卓类药物的构效关系（1）A环7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2CF3BrCl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性第59页，此课件共103页哦2).苯二氮卓类药物的构效关系（2）B环（1）是活性必需结构 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降第60页，此课件共103页哦2).苯二氮卓类药物的构效关系（3）B环（2）3位引入羟基使毒性下降 4,5位
39、双键饱和，活性下降 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性第61页，此课件共103页哦2).苯二氮卓类药物的构效关系（4）C环 是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增强 ClFBrNO2CF3H 其他取代基无论引入到2、3或4位，均使活性降低第62页，此课件共103页哦 二、苯二氮卓类药物的构效关系二、苯二氮卓类药物的构效关系 苯环可被其它苯环可被其它苯环可被其它苯环可被其它芳环取代，如芳环取代，如芳环取代，如芳环取代，如噻吩环、吡啶噻吩环、吡啶噻吩环、吡啶噻吩环、吡啶环，仍有活性。环，仍有活性。环，仍有活性。环，仍有活性。R4R4为为为为引入吸电引
40、入吸电子基团子基团活性增活性增活性增活性增强，其活性次强，其活性次强，其活性次强，其活性次序为：序为：序为：序为：NO2 NO2 NO2 NO2 CF3 CF3 CF3 CF3 Br Br Br Br ClClClCl。4,5 4,5 位拼合四氢位拼合四氢位拼合四氢位拼合四氢噁噁噁噁唑唑唑唑环环环环,稳定性增加稳定性增加稳定性增加稳定性增加,作用作用作用作用强。强。强。强。1 1位位N N上引入长链烃上引入长链烃基可延长作用基可延长作用1,2 1,2 1,2 1,2 位拼合三唑环稳位拼合三唑环稳位拼合三唑环稳位拼合三唑环稳定性增加，作用强。定性增加，作用强。定性增加，作用强。定性增加，作用强。
41、二氮唑环为必须结构二氮唑环为必须结构二氮唑环为必须结构二氮唑环为必须结构R2R2为为为为OHOH，毒性下毒性下毒性下毒性下降，但活性也有所降，但活性也有所降，但活性也有所降，但活性也有所下降。下降。下降。下降。R3R3为为为为引入引入吸电基，吸电基，吸电基，吸电基，如如如如Cl,Br,CF3,NO2,Cl,Br,CF3,NO2,活性增加活性增加活性增加活性增加。均含有均含有1,3-1,3-二氢二氢-5-5-苯基苯基-2H-1,4-2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓-2-2-酮的母核，结构中酮的母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。效的必要结构。第63页，此课
42、件共103页哦拓展提高拓展提高 苯并二氮苯并二氮杂卓杂卓类药物的体内代谢主要在肝脏进行。由于该类药物的体内代谢主要在肝脏进行。由于该类化合物结构相似，所以其代谢过程也基本相似。代谢途径主要类化合物结构相似，所以其代谢过程也基本相似。代谢途径主要有：有：N N去甲基去甲基 C C3 3的羟基化的羟基化 芳环的羟化芳环的羟化 C C2 2的氧化成羰基的氧化成羰基 1,2 1,2开环水解等开环水解等 部分代谢物为活性成分，羟基代谢物与葡萄糖醛酸形成结合部分代谢物为活性成分，羟基代谢物与葡萄糖醛酸形成结合物由尿排出。物由尿排出。苯并二氮苯并二氮杂卓杂卓类药物的体内代谢类药物的体内代谢第64页，此课件共
43、103页哦苯二氮卓类药物的体内代谢第65页，此课件共103页哦第66页，此课件共103页哦习题下列叙述中哪条与地西泮不符（D）A：结构中有两个苯环B：结构中含有甲基C：在胃中可引起4,5-开环D：从体内的活性代谢物发现的E：化学名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮下列叙述哪条与艾司唑仑不符（A）A.在三唑环上带有甲基B.三唑环的引人增强了药物与受体的亲和力和代谢的稳定性C.在酸性情况下,室温即可在 5.6 位发生水解D.结构中含有两个苯环E.用于焦虑失眠也有抗癫瘸大小发作的作用第67页，此课件共103页哦第二节第二节 抗癫痫药物抗癫痫药物第68页，此
44、课件共103页哦癫痫病癫痫病 由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性放电，所导致的慢性、反复性和突发性的大放电，所导致的慢性、反复性和突发性的大脑功能失调。脑功能失调。第69页，此课件共103页哦概述概述全世界约全世界约5000万患者万患者药品市值药品市值50亿美元亿美元即使应用药物，仍有即使应用药物，仍有2530%的患者难于控制的患者难于控制抗癫痫药物主要是预防和控制发作，治疗剂量应不抗癫痫药物主要是预防和控制发作，治疗剂量应不产生催眠或其它中枢毒性。产生催眠或其它中枢毒性。第70页，此课件共103页哦抗结构分类抗结构分类巴比妥类巴比妥类乙内酰脲类乙内酰脲类
45、丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类苯二氮卓类苯二氮卓类二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类脂肪羧酸类脂肪羧酸类第71页，此课件共103页哦第72页，此课件共103页哦苯妥英钠苯妥英钠5,5-二苯基二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐(大伦丁钠大伦丁钠)第73页，此课件共103页哦典型药物典型药物苯妥英钠苯妥英钠 Phenytoin sodium Phenytoin sodium 性性 状：状：本品为白色粉末，无臭，味苦，微有引湿性，可溶本品为白色粉末，无臭，味苦，微有引湿性，可溶 于水、乙醇；几乎不溶于乙醚。于水、乙醇；几乎不溶于乙醚。稳定性：稳定性：本品水溶液放置空气中易吸收本品水溶液放置空气中易吸收
46、COCO2 2游离出苯妥英沉游离出苯妥英沉 淀。又因本品分子结构中具有环状酰脲结构，易发淀。又因本品分子结构中具有环状酰脲结构，易发 生水解反应。生水解反应。化学名化学名:5,5-5,5-二苯基二苯基-2,4-2,4-咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐又名大伦丁钠又名大伦丁钠（DilantinDilantinSodiumSodium）第74页，此课件共103页哦水溶液呈碱性，露置空气中吸收CO2而析出游离的苯妥英，呈现浑浊，亦可因放置时水解而变混浊。密封保存，注射液制成粉针，忌与酸性药物配伍。第75页，此课件共103页哦鉴鉴 别：别：本品水溶液与硝酸银试液反应，生成白色沉本品水溶液与硝酸银试液反应，
47、生成白色沉 淀，但不溶于氨试液中；与吡啶淀，但不溶于氨试液中；与吡啶-硫酸铜试液反硫酸铜试液反 应显蓝色（巴比妥类药物显紫色或蓝紫色）。应显蓝色（巴比妥类药物显紫色或蓝紫色）。作作用：用：本品为治疗癫痫大发作的首选药。对局限性和本品为治疗癫痫大发作的首选药。对局限性和精神运动性发作也有一定的疗效，但对小发作精神运动性发作也有一定的疗效，但对小发作无效，甚至可能诱导小发作。也可用于治疗三无效，甚至可能诱导小发作。也可用于治疗三叉神经痛及洋地黄引起的心律不齐。叉神经痛及洋地黄引起的心律不齐。苯妥英钠苯妥英钠 第76页，此课件共103页哦临床临床治疗癫痫大发作的首选药，治疗癫痫大发作的首选药，对精神
48、运动性发作和局限性发作的疗效次之，对精神运动性发作和局限性发作的疗效次之，用于治疗三叉神经痛及抗心律失常。用于治疗三叉神经痛及抗心律失常。第77页，此课件共103页哦课堂活动课堂活动u 苯妥英钠水溶液中加入氨试液可生成铵盐而溶解，再苯妥英钠水溶液中加入氨试液可生成铵盐而溶解，再 加入硝酸银试液生成白色的银盐沉淀，该沉淀不溶加入硝酸银试液生成白色的银盐沉淀，该沉淀不溶 于氨水。可与巴比妥类于氨水。可与巴比妥类(可溶可溶)区别。区别。u 苯妥英钠可与硫酸铜吡啶试液反应生成蓝色的配位苯妥英钠可与硫酸铜吡啶试液反应生成蓝色的配位 化合物（巴比妥类显紫色）。也可用于二者的区别。化合物（巴比妥类显紫色）。
49、也可用于二者的区别。如何使用化学方法将苯妥英钠与苯巴比妥钠相区别？如何使用化学方法将苯妥英钠与苯巴比妥钠相区别？如何使用化学方法将苯妥英钠与苯巴比妥钠相区别？如何使用化学方法将苯妥英钠与苯巴比妥钠相区别？第78页，此课件共103页哦拓展提高拓展提高苯妥英钠的代谢特点苯妥英钠的代谢特点苯妥英钠主要在肝脏由肝微粒体酶代谢，有苯妥英钠主要在肝脏由肝微粒体酶代谢，有“饱和代饱和代谢动力学谢动力学”的特点，即用量过大或短时反复用药，可使代的特点，即用量过大或短时反复用药，可使代谢酶饱和，代谢减慢，并易产生毒性反应。谢酶饱和，代谢减慢，并易产生毒性反应。第79页，此课件共103页哦卡马西平卡马西平 Car
50、bamazepineCarbamazepine性性 状：状：本品为白色或几乎白色结晶性粉末；具有多晶本品为白色或几乎白色结晶性粉末；具有多晶 型。几乎无臭。在氯仿中易溶，在乙醇中略溶，型。几乎无臭。在氯仿中易溶，在乙醇中略溶，在水或乙醚中几乎不溶。在水或乙醚中几乎不溶。化学名：化学名：5 5H H-二苯并二苯并 b,fb,f 氮杂氮杂-5-5-甲酰胺甲酰胺又名酰胺咪嗪。又名酰胺咪嗪。第80页，此课件共103页哦稳定性：稳定性：本品在干燥状态及室温下较稳定。片剂在潮湿的本品在干燥状态及室温下较稳定。片剂在潮湿的 环境中可生成二水合物，使片剂硬化，导致溶解环境中可生成二水合物，使片剂硬化，导致溶解