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1、第四章解热镇痛药第1页，此课件共45页哦第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药常用的解热镇痛药按其化学结构类型常用的解热镇痛药按其化学结构类型分为三类：分为三类：一、水杨酸类一、水杨酸类二、苯胺类二、苯胺类三、吡唑酮类三、吡唑酮类第2页，此课件共45页哦一、水杨酸类一、水杨酸类1、水杨酸和乙酰水杨酸第3页，此课件共45页哦2、水杨酸和乙酰水杨酸衍生物结构修饰：制成盐，酰胺和酯 第4页，此课件共45页哦第5页，此课件共45页哦抗炎松 第6页，此课件共45页哦3、代表药物：、代表药物：乙酰水杨酸（阿司匹林，乙酰水杨酸（阿司匹林，Aspirin）具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。还可用于心血管系统
2、疾病（心肌梗死和动脉血 栓）的预防和治疗。长期服用有时可导致胃肠道出血，哮喘等过敏 反应。第7页，此课件共45页哦（1）合成）合成副反应副反应乙酰水杨酸酐第8页，此课件共45页哦（2）稳定性）稳定性易氧化变色，水溶液变化更快。易氧化变色，水溶液变化更快。温度、微量金属（Cu、Fe等）、碱、光可催化此反应。（3）杂质检查）杂质检查合成中生成的副产物：乙酰水杨酸酐合成中生成的副产物：乙酰水杨酸酐碳酸钠不溶物的检查：乙酰水杨酸苯酯、乙碳酸钠不溶物的检查：乙酰水杨酸苯酯、乙酸苯酯类物质酸苯酯类物质游离水杨酸检查：与高铁盐溶液作用生成紫游离水杨酸检查：与高铁盐溶液作用生成紫堇色堇色第9页，此课件共45页
3、哦（4）鉴别反应）鉴别反应与高铁盐溶液作用生成紫堇色与高铁盐溶液作用生成紫堇色与溴水反应生成白色沉淀与溴水反应生成白色沉淀第10页，此课件共45页哦二、苯胺类二、苯胺类1、苯胺及乙酰苯胺第11页，此课件共45页哦2、对氨基酚衍生物第12页，此课件共45页哦3、代表药物：、代表药物：对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚，扑热息痛扑热息痛（Paracetamol）。具有较强解热镇痛作用，但无抗风湿作用。具有较强解热镇痛作用，但无抗风湿作用。(1)合成合成(2)稳定性：稳定性：乙酰基易水解乙酰基易水解(3)杂质检查杂质检查:对氨基苯酚，反应不完全或贮存不当。对氨基苯酚，反应不完全或贮存不当。与碱性亚硝基铁氰化
4、钠反应显色，目视比色。与碱性亚硝基铁氰化钠反应显色，目视比色。(4)鉴别反应：鉴别反应：酚羟基的反应酚羟基的反应芳伯胺基的反应芳伯胺基的反应第13页，此课件共45页哦贝诺酯（Benorilate）又名扑炎痛采用前药原理，为乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚形成的酯。扑炎痛的合成：第14页，此课件共45页哦实验实验一一 扑炎痛的合成扑炎痛的合成 扑炎痛又名苯扑炎痛又名苯乐乐来来(Benoralate)、解、解热热安。安。化学名：化学名：2-（乙（乙酰酰氧基）苯甲酸氧基）苯甲酸-4-（乙（乙酰酰氨基）苯氨基）苯酯酯，2-（Acetyloxy）benzoicacid-4-（acetylamino phenyl
5、 ester）。）。C17H15NO5 mol Wt 313.3 本品本品为为白色白色结结晶性粉末，无味，晶性粉末，无味，mpl75176，不溶于水，不溶于水，易溶于易溶于热热醇中。醇中。用于用于风风湿性关湿性关节节炎及其它炎及其它发热发热而引起的中等疼痛的治而引起的中等疼痛的治疗疗，本品，本品对对胃的刺激性胃的刺激性较较小，毒性低，作用小，毒性低，作用时间长为时间长为其特点。其特点。第15页，此课件共45页哦 一、合成路线：一、合成路线：二、操作方法：二、操作方法：将乙酰水杨酸将乙酰水杨酸9g置于干燥的置于干燥的50ml鸡心瓶鸡心瓶中，加入新蒸过的二氯亚砜中，加入新蒸过的二氯亚砜7g，滴入，
6、滴入2滴吡啶，滴吡啶，安上冷凝器、干燥管及气体连续吸收装置。安上冷凝器、干燥管及气体连续吸收装置。用油浴缓缓加热，不时地振摇鸡心瓶。控制用油浴缓缓加热，不时地振摇鸡心瓶。控制反应液温度反应液温度80进行反应，至无气体放出。进行反应，至无气体放出。用水泵减压蒸除过量的二氯亚砜，即得乙酰用水泵减压蒸除过量的二氯亚砜，即得乙酰水杨酰氯，将乙酰水杨酸氯倒入一小分液漏水杨酰氯，将乙酰水杨酸氯倒入一小分液漏斗，用斗，用5ml丙酮洗涤鸡心瓶。合并于分液漏丙酮洗涤鸡心瓶。合并于分液漏斗中。斗中。第16页，此课件共45页哦 称扑热息痛称扑热息痛8.6g，加入，加入250ml三口瓶中，三口瓶中，加水加水53.5m
7、l，搅拌下加入，搅拌下加入20%氢氧化钠溶液氢氧化钠溶液16.5ml，冰水冷却，保持内温，冰水冷却，保持内温1015，慢，慢慢滴加上步制备的乙酰水杨酸氯，加毕，测慢滴加上步制备的乙酰水杨酸氯，加毕，测试溶液试溶液pH，用盐酸，用盐酸20%氢氧化钠将反应波调氢氧化钠将反应波调至至pH=10，继续搅拌反应，继续搅拌反应1小时。然后滤集沉小时。然后滤集沉淀物，用少量水洗，低温干燥后用乙醇重结淀物，用少量水洗，低温干燥后用乙醇重结晶。干燥称重，测熔点，计算收率。晶。干燥称重，测熔点，计算收率。第17页，此课件共45页哦 三、注意事项：三、注意事项：（l）氯化反应为无水反应，操作过程需注意）氯化反应为无
8、水反应，操作过程需注意无水条件，所用仪器必须干燥，反应过程中无水条件，所用仪器必须干燥，反应过程中需加干燥管。需加干燥管。（2）反应液温度必须控制在）反应液温度必须控制在80。（3）本品易溶于乙醇，精制时注意摸索乙）本品易溶于乙醇，精制时注意摸索乙醇的用量，否则精制率较低。醇的用量，否则精制率较低。第18页，此课件共45页哦三、吡唑酮类三、吡唑酮类1、5-吡唑酮衍生物第19页，此课件共45页哦 2 2、3 3，5-5-吡唑二酮衍生物吡唑二酮衍生物（解热镇痛作用弱，抗炎镇痛作用强）（解热镇痛作用弱，抗炎镇痛作用强）痛风病是体内嘌呤代谢紊乱而引起的一种疾病，表现痛风病是体内嘌呤代谢紊乱而引起的一种
9、疾病，表现为血中尿酸过多，当尿酸盐浓度超过其饱和溶解度时便在为血中尿酸过多，当尿酸盐浓度超过其饱和溶解度时便在关节、肾及结缔组织中析出，刺激组织引起痛风性关节炎、关节、肾及结缔组织中析出，刺激组织引起痛风性关节炎、痛风性肾病和肾尿酸盐结石症等。痛风性肾病和肾尿酸盐结石症等。第20页，此课件共45页哦第21页，此课件共45页哦3 3，5-5-吡唑二酮衍生物构效关系吡唑二酮衍生物构效关系:(1)抗炎作用与化合物的酸性有关，酸性增强则抗炎 作用减弱，但可增加排尿酸的作用。(2)如果将4位碳原子上的氢原子都用烷基取代，则抗炎作用消失。(3)烯醇化的-二酮结构对抗炎作用是必需的。(4)保泰松4位上的正丁
10、基以丙基，烯丙基取代仍保留 抗炎作用。在丁基的位以酮基取代时仍有抗炎活性，苯环对位被取代时也保留抗炎活性。第22页，此课件共45页哦3、代表药物安乃近（Metamizole Sodium）具有显著的解热镇痛和消炎抗风湿作用，起具有显著的解热镇痛和消炎抗风湿作用，起 效快而强，特别适用于儿童的退热。效快而强，特别适用于儿童的退热。副反应较多，如虚脱、过敏性皮疹及药物热等。副反应较多，如虚脱、过敏性皮疹及药物热等。（1）稳定性）稳定性（2）鉴别反应）鉴别反应第23页，此课件共45页哦（3 3）合成：）合成：第24页，此课件共45页哦第25页，此课件共45页哦第26页，此课件共45页哦 第二节第二节
11、 非甾体抗炎药非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory drugsNonsteroidal Antiinflammatory drugs，NSAIDsNSAIDs）炎症是机体对感染的一种防御机制，主要表现为红炎症是机体对感染的一种防御机制，主要表现为红 肿、疼痛等。肿、疼痛等。（1）初期，释放炎症介质）初期，释放炎症介质（2）扩张血管）扩张血管（3）增加血管通透性和渗出液）增加血管通透性和渗出液（4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用（5）结缔组织细胞增生）结缔组织细胞增生 抗炎药发展：抗炎药发展：1、甾体消炎药，如可的松、强
12、的松、甾体消炎药，如可的松、强的松 2、解热镇痛药，除苯胺类、解热镇痛药，除苯胺类3、非甾体抗炎药、非甾体抗炎药 第27页，此课件共45页哦 现在所用的大部分非甾体消炎药通过选择性抑制现在所用的大部分非甾体消炎药通过选择性抑制花生四烯酸环氧化酶，而显示消炎抗风湿作用。但非甾花生四烯酸环氧化酶，而显示消炎抗风湿作用。但非甾体抗炎药对环氧化酶体抗炎药对环氧化酶1和环氧化酶和环氧化酶2两种异构体都产生两种异构体都产生抑制作用，其中对环氧化酶抑制作用，其中对环氧化酶1的抑制，产生了这类药的抑制，产生了这类药的胃肠道不良反应，而选择性抑制环氧化酶的胃肠道不良反应，而选择性抑制环氧化酶2则可以则可以减少胃
13、肠道不良反应。减少胃肠道不良反应。非甾体抗炎药非甾体抗炎药结构类型：吲哚乙酸类 灭酸类 芳基丙酸类 1,2-苯并噻嗪类 其他类型第28页，此课件共45页哦 一、吲哚乙酸类第29页，此课件共45页哦 第30页，此课件共45页哦 第31页，此课件共45页哦 代表药物：吲哚美辛 高效消炎镇痛药，比可的松强5倍，比保泰 松强25倍。副作用较多，常见的胃肠道反应，肝脏损 害，造血系统功能障碍第32页，此课件共45页哦 合成：吲哚环合成方法合成：吲哚环合成方法 第33页，此课件共45页哦 构效关系：1)结构中的羧酸基是抗炎活性所必要的。2)氮原子上用脂烃酰基、脂烃基或芳烃基取代则活性降低。3)氯原子为三氟
14、甲基、甲硫基等取代仍保留消炎镇痛活性。4)3-位乙酸基可自由旋转，如-氢原子被一个甲基取代时，则右旋体有消炎活性。第34页，此课件共45页哦 二、邻氨基苯甲酸衍生物 （Fenarnic Acid，灭酸类）第35页，此课件共45页哦 第36页，此课件共45页哦 三、芳基丙酸衍生物三、芳基丙酸衍生物 第37页，此课件共45页哦 芳基丙酸类抗炎药构效关系芳基丙酸类抗炎药构效关系1 1）羧酸基应连接在一个具有平面结构的芳香核上，）羧酸基应连接在一个具有平面结构的芳香核上，）羧酸基应连接在一个具有平面结构的芳香核上，）羧酸基应连接在一个具有平面结构的芳香核上，其间相距一个或一个以上的碳原子；其间相距一个
15、或一个以上的碳原子；其间相距一个或一个以上的碳原子；其间相距一个或一个以上的碳原子；2）羧酸基的）羧酸基的）羧酸基的）羧酸基的 位应引入一个甲基（或乙基）以限制位应引入一个甲基（或乙基）以限制位应引入一个甲基（或乙基）以限制位应引入一个甲基（或乙基）以限制 羧酸基的自由旋转，使其构型适合与受体或有关羧酸基的自由旋转，使其构型适合与受体或有关羧酸基的自由旋转，使其构型适合与受体或有关羧酸基的自由旋转，使其构型适合与受体或有关 酶结合，以增强其消炎镇痛作用；酶结合，以增强其消炎镇痛作用；3）由于）由于甲基的引入，从而产生了不对称中心，布甲基的引入，从而产生了不对称中心，布 洛芬的两个光学异构体活性
16、不同，以洛芬的两个光学异构体活性不同，以洛芬的两个光学异构体活性不同，以洛芬的两个光学异构体活性不同，以S-（+）-构构构构 型的消炎作用较强；型的消炎作用较强；型的消炎作用较强；型的消炎作用较强；4 4）芳环上的取代基以间位的）芳环上的取代基以间位的F F、ClCl等吸电子基取代，等吸电子基取代，抗炎作用较好。抗炎作用较好。抗炎作用较好。抗炎作用较好。5 5）另一个疏水性取代基）另一个疏水性取代基）另一个疏水性取代基）另一个疏水性取代基ArAr对于产生抗炎作用较为重对于产生抗炎作用较为重对于产生抗炎作用较为重对于产生抗炎作用较为重 要，要，要，要，Ar一般处于一般处于-甲基乙酸基的对位，其结
17、构类甲基乙酸基的对位，其结构类甲基乙酸基的对位，其结构类甲基乙酸基的对位，其结构类 型多样，可以是烷基、芳环（苯基、杂环），也型多样，可以是烷基、芳环（苯基、杂环），也型多样，可以是烷基、芳环（苯基、杂环），也型多样，可以是烷基、芳环（苯基、杂环），也 可以是环己基、烯丙氧基等。可以是环己基、烯丙氧基等。可以是环己基、烯丙氧基等。可以是环己基、烯丙氧基等。第38页，此课件共45页哦 代表药物 布洛芬（Brufen，Ibuprofen）作用：在动物实验中，布洛芬的作用比乙酰 水杨酸强16-32倍，但对胃肠道的副作用 小，用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚 美辛等药的患者。是良好的口服的镇痛药。无
18、阿片样中枢副作用。旋光体差异旋光体差异:(S)比比(R)异构体活性强异构体活性强28倍倍第39页，此课件共45页哦 布洛芬的一些酯也具有抗炎作用如布洛芬吡甲酯的 乳膏可用于急性及慢性湿疹，接触性皮炎、带状泡 疹等。布洛芬愈创木酚酯的消炎镇痛作用与布洛芬 相似，但胃肠道的刺激性比布洛芬差。第40页，此课件共45页哦 四、1,2-苯并噻嗪类 （昔康类 Oxicams）第41页，此课件共45页哦 第42页，此课件共45页哦 代表药物 吡罗昔康（Piroxicam）又名炎痛喜康 第一个在临床上使用的长效抗风湿病，每日服用 一次，24小时有效。适用于类风湿性关节炎、骨 关节炎、痛风等。第43页，此课件共45页哦 代谢第44页，此课件共45页哦 五、其他类药物五、其他类药物第45页，此课件共45页哦