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1、组胺受体拮抗剂药物第1页，此课件共72页哦组胺组胺:Histamineo化学命名化学命名:4(5)-(2-氨乙基氨乙基)咪唑咪唑 o体内活性物质体内活性物质 o互变异构体互变异构体:第2页，此课件共72页哦组胺的生物合成组胺的生物合成:o组胺酸脱羧组胺酸脱羧 组氨酸脱羧酶组氨酸脱羧酶第3页，此课件共72页哦组胺组胺贮存在肥大细胞中贮存在肥大细胞中外界刺激（毒素水解酶食物化学品）外界刺激（毒素水解酶食物化学品）释放到细胞间液释放到细胞间液H1受体受体H2受体受体H3受体受体组胺的简介组胺的简介第4页，此课件共72页哦支气管和胃肠道平滑肌收缩，支气管和胃肠道平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛，
2、严重时导致支气管平滑肌痉挛，呼吸困难呼吸困难毛细血管扩张，管壁通透性毛细血管扩张，管壁通透性增加、水肿增加、水肿、痒痒、变态反应变态反应荨麻疹、荨麻疹、枯草热、风疹热、枯草热、风疹热、皮肤潮红、哮喘皮肤潮红、哮喘H1受体受体第5页，此课件共72页哦H受体拮抗剂的临床用途受体拮抗剂的临床用途o主要用于治疗荨麻疹、止痒、花粉病、过主要用于治疗荨麻疹、止痒、花粉病、过敏性鼻炎、支气管哮喘等过敏性反应疾病敏性鼻炎、支气管哮喘等过敏性反应疾病第6页，此课件共72页哦胃、十二指肠壁细胞膜胃、十二指肠壁细胞膜分泌胃酸和胃蛋白酶分泌胃酸和胃蛋白酶胃、十二指肠溃疡胃、十二指肠溃疡H2受体受体第7页，此课件共72
3、页哦H受体拮抗剂的临床用途受体拮抗剂的临床用途o主要用于胃和十二指肠溃疡主要用于胃和十二指肠溃疡第8页，此课件共72页哦中枢神经系统中枢神经系统调节心功能、胃酸分泌、过敏反应、调节心功能、胃酸分泌、过敏反应、睡眠和觉醒、认知和记忆睡眠和觉醒、认知和记忆、惊厥抽搐等惊厥抽搐等H3受体受体第9页，此课件共72页哦按作用环节抗组胺药物可分为按作用环节抗组胺药物可分为:o组胺酸脱羧酶抑制剂组胺酸脱羧酶抑制剂o阻断组胺释放的抗组胺药阻断组胺释放的抗组胺药o受体拮抗剂直接受体拮抗剂直接组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂组胺组胺H2受体拮抗剂受体拮抗剂间接间接第10页，此课件共72页哦哌罗克生哌罗克生对吸入组
4、胺引起的支气管对吸入组胺引起的支气管痉挛有保护作用痉挛有保护作用开发开发H1受体拮抗剂受体拮抗剂第一代抗组胺药第一代抗组胺药第二代抗组胺第二代抗组胺药药中枢抑制镇静副作用中枢抑制镇静副作用选择性差选择性差非镇静性非镇静性H1受体拮抗剂受体拮抗剂1981年年H1拮抗剂的发现拮抗剂的发现1.抗过敏药抗过敏药 Related Antiallergic Agents第11页，此课件共72页哦目前临床应用的目前临床应用的H1受体拮抗剂按化学结构可大致分成六类受体拮抗剂按化学结构可大致分成六类亲脂性芳环部分亲脂性芳环部分乙二胺类乙二胺类氨基醚类氨基醚类丙胺类、哌啶类、三环类丙胺类、哌啶类、三环类第12页，
5、此课件共72页哦H1受体拮抗剂代表药物受体拮抗剂代表药物:1.氨基醚类：苯海拉明氨基醚类：苯海拉明 2.乙二胺类：曲吡那敏乙二胺类：曲吡那敏 3.丙胺类丙胺类:马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏 4.三环类三环类:盐酸赛庚啶盐酸赛庚啶 5.哌啶类哌啶类：阿司咪唑：阿司咪唑第13页，此课件共72页哦一、盐酸苯海拉明一、盐酸苯海拉明Diphenhydramine Hydrochlorideo氨基醚类抗组胺药氨基醚类抗组胺药o适用于皮肤、粘膜的过敏性疾病适用于皮肤、粘膜的过敏性疾病o对中枢神经系统有较强的抑制作用对中枢神经系统有较强的抑制作用第14页，此课件共72页哦二、盐酸曲吡那敏二、盐酸曲吡那敏Tri
6、pelennamine Hydrochlorideo乙二胺类抗组胺药乙二胺类抗组胺药oH1受体拮抗作用较强而持久，具有一定的受体拮抗作用较强而持久，具有一定的抗抗M胆碱和镇静作用。胆碱和镇静作用。第15页，此课件共72页哦西替利嗪（仙特明）西替利嗪（仙特明）2-4-(4-氯苯基氯苯基)-苯基甲基苯基甲基-1-哌嗪基哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐乙氧基乙酸二盐酸盐第16页，此课件共72页哦作用及临床用途作用及临床用途oCetirizine选择性作用于选择性作用于H1受体，作用强而持久，对受体，作用强而持久，对M胆碱受体和胆碱受体和5-HT受体的作用极小。受体的作用极小。oCetirizine易离子化，
7、不易通过血脑屏障，进入中枢易离子化，不易通过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药。神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药。o临床用作抗过敏药临床用作抗过敏药第17页，此课件共72页哦三、马来酸氯苯那敏三、马来酸氯苯那敏:(Chlorphenamine Maleate)o又名：扑尔敏又名：扑尔敏N,N-二甲基二甲基-(4-氯苯基氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁二烯吡啶丙胺顺丁二烯二酸盐二酸盐第18页，此课件共72页哦理化性质理化性质:1.白色结晶性粉末，无臭，味苦。白色结晶性粉末，无臭，味苦。有升华性有升华性在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶其
8、其1%水溶液水溶液pH为为4.05.0 第19页，此课件共72页哦2.鉴别反应鉴别反应:oChlorphenamine Maleate与枸橼酸醋酐试液与枸橼酸醋酐试液水浴加热水浴加热显红紫色显红紫色此为叔胺类反应此为叔胺类反应:脂肪族、脂环族、芳香族的叔胺均有此脂肪族、脂环族、芳香族的叔胺均有此反应反应oChlorphenamine Maleate与高锰酸钾的稀硫酸试与高锰酸钾的稀硫酸试液反应液反应红色消失红色消失高锰酸钾与马来酸反应高锰酸钾与马来酸反应,高锰酸钾的红色褪色高锰酸钾的红色褪色,马来酸生产二马来酸生产二羟基丁二酸羟基丁二酸第20页，此课件共72页哦体内代谢体内代谢:o口服吸收迅速
9、而完全，排泄缓慢，作用持久口服吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久o主要代谢物主要代谢物:*N-去一甲基去一甲基 N-去二甲基去二甲基 N-氧化氧化 *马来酸马来酸 酒石酸酒石酸(羟化羟化)第21页，此课件共72页哦临床用途临床用途:oChlorphenamine Maleate是一种较强是一种较强的抗组胺药，用量少，副作用少，也适合小的抗组胺药，用量少，副作用少，也适合小儿儿o 临床用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜过敏等多种临床用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜过敏等多种过敏性疾病过敏性疾病o副作用：嗜睡、口渴、多尿副作用：嗜睡、口渴、多尿第22页，此课件共72页哦合成合成Chlorphenamine Male
10、ate第23页，此课件共72页哦 四、四、盐酸赛庚啶盐酸赛庚啶Cyproheptadine Hydrochloride 1-甲基甲基-4-(5H-二苯并二苯并a,d环庚三烯环庚三烯-5-亚基亚基)哌啶盐酸盐哌啶盐酸盐倍半水合物倍半水合物第24页，此课件共72页哦临床用途临床用途:oCyproheptadine为三环类抗组胺药为三环类抗组胺药oCyproheptadine具有较强的具有较强的H1受体拮受体拮抗作用抗作用(对外周对外周H1受体选择性较高受体选择性较高)，并具，并具有轻、中度的抗有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用羟色胺及抗胆碱作用o临床用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其临床用于荨麻疹
11、、湿疹、皮肤瘙痒症及其它过敏性疾病它过敏性疾病o由于可抑制下丘脑饱觉中枢，有刺激食欲由于可抑制下丘脑饱觉中枢，有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加的作用，服用一定时间后可见体重增加第25页，此课件共72页哦氯雷他定氯雷他定 Loratadineo对外周对外周H1受体有受体有很高的亲和力，很高的亲和力，而对中枢而对中枢H1受体受体的作用却很低的作用却很低第26页，此课件共72页哦五、阿司咪唑五、阿司咪唑哌啶类药物哌啶类药物又名：息斯敏又名：息斯敏第27页，此课件共72页哦作用特点作用特点:o1983年上市年上市o哌啶类选择性外周哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂，曾是广受体拮抗剂，曾是广泛使
12、用的抗过敏药，强效，作用时间长，不泛使用的抗过敏药，强效，作用时间长，不具抗胆碱和局麻作用，不具中枢作用具抗胆碱和局麻作用，不具中枢作用o但有心脏毒性，但有心脏毒性，1999年由年由FDA决定撤出决定撤出o该药修改说明书，它不再治皮肤过敏，只治该药修改说明书，它不再治皮肤过敏，只治季节性过敏性鼻炎季节性过敏性鼻炎第28页，此课件共72页哦抗组胺药构效关系抗组胺药构效关系1.Ar1和和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取子取 代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键碳原子键 合后合后,成为三
13、环类抗过敏药物成为三环类抗过敏药物2.XN(乙二胺类乙二胺类)、O(氨基醚类氨基醚类)、或、或 C(丙胺类丙胺类)3.n通常为通常为2，芳环与叔氮原子距离为，芳环与叔氮原子距离为0.50.6 nm 4.4.两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。大多数两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。大多数H1受体拮受体拮抗剂抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异作用都有差异：n手性中心近芳环端：右旋体活性高手性中心近芳环端：右旋体活性高n手性中心近氨基端：差别不大手性中心近氨基端：差别不大n几何异构体：反式（几何异构体：反式（E）活性比
14、顺式（）活性比顺式（Z）大）大第29页，此课件共72页哦o抗组胺药副作用抗组胺药副作用o心脏毒性（二代，如阿斯咪唑）心脏毒性（二代，如阿斯咪唑）抗组胺药临床应用抗组胺药临床应用转氨酶升高转氨酶升高皮疹皮疹体重增加体重增加嗜睡（一代）嗜睡（一代）癫痫癫痫过敏性休克过敏性休克发音不清发音不清o以以80年代为界限：年代为界限：o第一代嗜睡：第一代嗜睡：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪o第二代长效、非镇静：阿斯咪唑、氯雷他定第二代长效、非镇静：阿斯咪唑、氯雷他定、西替利嗪、西替利嗪o第三代：第三代：咪唑斯汀，咪唑斯汀，具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重具有独特的
15、抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用作用 o与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）、与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）、咪唑类（酮康唑）咪唑类（酮康唑）抗真抗真菌药合用时更易发生不良反应菌药合用时更易发生不良反应第30页，此课件共72页哦2.抗溃疡药抗溃疡药 Anti-ulcer Agentso消化性溃疡的发生消化性溃疡的发生o消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠o是因胃液的消化引起的胃粘膜损伤是因胃液的消化引起的胃粘膜损伤o发生溃疡的基本原因是胃酸分泌过多和胃粘发生溃疡的基本原因是胃酸分泌过多和胃粘膜的抵抗力下降膜的抵抗力下降,或两者兼有或两者兼有o当胃酸的分泌相对超过了
16、胃分泌的粘液对胃的保护当胃酸的分泌相对超过了胃分泌的粘液对胃的保护能力时或碱性的十二指肠液中和胃酸的能力时能力时或碱性的十二指肠液中和胃酸的能力时o含胃蛋白酶低含胃蛋白酶低pH值的胃液会使胃壁消化值的胃液会使胃壁消化,发生溃疡发生溃疡 第31页，此课件共72页哦胃酸的分泌过程胃酸的分泌过程管状泡第32页，此课件共72页哦抗溃疡药的类型抗溃疡药的类型o抗酸药抗酸药(中和胃酸中和胃酸)o抗胆碱药抗胆碱药oH2受体拮抗剂受体拮抗剂o抗胃泌素药抗胃泌素药o质子泵抑制剂质子泵抑制剂o胃粘膜保护药胃粘膜保护药(增强胃粘膜抵抗力增强胃粘膜抵抗力)o抗微生物药物抗微生物药物(根除胃幽门螺旋杆菌根除胃幽门螺旋杆
17、菌)第33页，此课件共72页哦1.H2受体拮抗剂受体拮抗剂-咪唑类咪唑类(H2-Receptor Antagonist)西咪替丁西咪替丁:(Cimetidine):泰胃美泰胃美N-Cyano-N-methyl-N-2-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio-ethyl guanidine N-甲基甲基-N-2(5-甲基甲基-1H-咪唑咪唑-4-基基)甲基甲基硫代硫代-乙基乙基-N-氰基氰基 胍胍第34页，此课件共72页哦发现及进展1983雷尼替丁1986法莫替丁1988尼扎替丁组胺组胺H2 受体拮抗剂的研究进展受体拮抗剂的研究进展,实用药物与临床,2005
18、,8:41第35页，此课件共72页哦第36页，此课件共72页哦理化性质理化性质1.性状性状:o白色或类白色的结晶性粉末白色或类白色的结晶性粉末,味微苦涩味微苦涩.o水中微溶水中微溶,乙醇中溶解乙醇中溶解,乙醚中不溶乙醚中不溶,稀矿稀矿酸中溶解酸中溶解o饱和水溶液呈弱碱性反应饱和水溶液呈弱碱性反应o具多晶现象具多晶现象,产品的晶型与工艺条件有关产品的晶型与工艺条件有关第37页，此课件共72页哦2.稳定性稳定性:o对湿和热稳定对湿和热稳定o在过量的稀盐酸中在过量的稀盐酸中,氰基缓慢水解氰基缓慢水解氨甲酰胍氨甲酰胍 加热后加热后,进一步水解进一步水解 胍胍第38页，此课件共72页哦3.鉴别反应鉴别反
19、应:oCimetidine与铜离子结合与铜离子结合蓝灰色沉蓝灰色沉淀淀 (含含S,-CN的胍基的胍基)oCimetidine 经灼热经灼热,放出放出H H2 2S S气体气体,使醋酸铅试纸变黑色使醋酸铅试纸变黑色 (含含S)S)第39页，此课件共72页哦体内代谢体内代谢oCimetidine的分子极性较大的分子极性较大,脂水分配系数小脂水分配系数小opKa为为6.8,在酸性条件下在酸性条件下,主要以质子化形式存在主要以质子化形式存在.o口服吸收良好口服吸收良好,生物利用度为静脉注射的生物利用度为静脉注射的70%.o口服口服,药物大部分以原形药随尿排泄药物大部分以原形药随尿排泄o主要代谢物为硫氧
20、化物及少量的咪唑环甲基被氧化为羟主要代谢物为硫氧化物及少量的咪唑环甲基被氧化为羟甲基的产物甲基的产物.第40页，此课件共72页哦合成SOCl2HCONH2/H2OKBH4/AlCl3THFHCl(CH3S)2C=N-CN NaOH,EtOH CH3NH2EtOH,H2O第41页，此课件共72页哦临床用途临床用途oCimetidine主要用于治疗活动性十二指肠溃疡主要用于治疗活动性十二指肠溃疡,预防溃疡复发预防溃疡复发.o对胃溃疡、返流性食管炎、应急性溃疡有效对胃溃疡、返流性食管炎、应急性溃疡有效.o中断后复发率高中断后复发率高,需维持治疗需维持治疗.o与雌激素受体有亲和作用与雌激素受体有亲和作
21、用,产生雌激素样副作用产生雌激素样副作用o长期应用产生男性乳腺发育和阳痿长期应用产生男性乳腺发育和阳痿,妇女溢乳妇女溢乳.o咪唑环与咪唑环与P450酶结合可降低酶的活性酶结合可降低酶的活性,为酶抑制剂为酶抑制剂,合并用药时要注意合并用药时要注意.第42页，此课件共72页哦盐酸雷尼替丁盐酸雷尼替丁Ranitidine Hydrochloride化学名化学名:N-甲基甲基-N-2-5-(二甲氨基二甲氨基)甲基甲基-2-呋喃基呋喃基甲基甲基硫代硫代乙基乙基-2-硝基硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐乙烯二胺盐酸盐 N N-2-5-2-5-(Dimethylamino)methyl-2-furanylmet
22、hylthio ethyl-(Dimethylamino)methyl-2-furanylmethylthio ethyl-N N-methyl-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride2.组胺H2受体拮抗剂-呋喃类第43页，此课件共72页哦理化性质理化性质性状性状:oRanitidine为类白色至淡黄色结晶性粉末为类白色至淡黄色结晶性粉末,有异臭有异臭,味微苦带涩味微苦带涩.o易溶于水易溶于水,极易潮解极易潮解,吸潮后颜色加深吸潮后颜色加深(S、N 氧化氧化).o
23、在氨在氨o基酸溶液中基酸溶液中(注射剂注射剂)稳定稳定鉴别反应鉴别反应:oCimetidine 经灼热经灼热,放出放出H H2 2S S气体气体,使醋酸铅试纸使醋酸铅试纸变黑色变黑色 (含含S)S)第44页，此课件共72页哦体内代谢和临床用途体内代谢和临床用途o口服在胃肠道迅速吸收口服在胃肠道迅速吸收,约约50%发生首过效应发生首过效应.肌注的肌注的生物利用度为生物利用度为90%100%.o代谢物代谢物:N-氧化、氧化、S-氧化、氧化、N-去甲基去甲基o口服的口服的30%和肌注的和肌注的70%,在在24小时内以原形药从尿小时内以原形药从尿中排泄中排泄.o第二个上市第二个上市(1983年年)的的
24、H2受体拮抗剂受体拮抗剂.o作用强于西米替丁作用强于西米替丁58倍倍,对胃、十二指肠溃疡疗效高对胃、十二指肠溃疡疗效高,具有速效和长效的特点具有速效和长效的特点.无抗雄激素样的副作用无抗雄激素样的副作用.用于胃、用于胃、十二指肠溃疡、术后溃疡、返流性食管炎十二指肠溃疡、术后溃疡、返流性食管炎.第45页，此课件共72页哦 对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系数大的对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系数大的对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系数大的对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系数大的5-5-取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯结构作为氢键键取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯结构作为氢键
25、键取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯结构作为氢键键取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的合的极性基团，可获得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的合的极性基团，可获得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的合的极性基团，可获得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的H H2 2受体拮抗剂，如鲁匹替丁（受体拮抗剂，如鲁匹替丁（受体拮抗剂，如鲁匹替丁（受体拮抗剂，如鲁匹替丁（LupitidineLupitidine）。）。）。）。第46页，此课件共72页哦 雷尼替丁生物利用度不高，将亲雷尼替丁生物利用度不高，将亲雷尼替丁生物利用度不高，将亲雷尼替丁生物利用度不高，将
26、亲脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子中的呋喃环所得的尼扎替丁中的呋喃环所得的尼扎替丁中的呋喃环所得的尼扎替丁中的呋喃环所得的尼扎替丁（NizatidineNizatidine），其活性与雷尼替丁相仿，），其活性与雷尼替丁相仿，），其活性与雷尼替丁相仿，），其活性与雷尼替丁相仿，而生物利用度高达而生物利用度高达而生物利用度高达而生物利用度高达95%95%硫替丁硫替丁硫替丁硫替丁TiotidineTiotidine其拮抗其拮抗其拮抗其拮抗H H2 2受体作用可提高受体作用可提高受体作用可提高受体作用可提高
27、1010倍。胍基噻唑部分中，环上氮原子与倍。胍基噻唑部分中，环上氮原子与倍。胍基噻唑部分中，环上氮原子与倍。胍基噻唑部分中，环上氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子内氢键有利胍基中氨基上的氢形成分子内氢键有利胍基中氨基上的氢形成分子内氢键有利胍基中氨基上的氢形成分子内氢键有利于生物活性。长期服用可产生壁细胞萎于生物活性。长期服用可产生壁细胞萎于生物活性。长期服用可产生壁细胞萎于生物活性。长期服用可产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用缩和致癌等毒性而停用缩和致癌等毒性而停用缩和致癌等毒性而停用法莫替丁（法莫替丁（法莫替丁（法莫替丁（FamotidineFamotidine）3.组胺组胺H2受体拮抗剂受体
28、拮抗剂-噻唑类噻唑类第47页，此课件共72页哦o胍基取代的噻唑环代替了咪唑环胍基取代的噻唑环代替了咪唑环 o磺酰胺基取代的脒基磺酰胺基取代的脒基法莫替丁法莫替丁(Famotidine):第48页，此课件共72页哦临床用途临床用途o1986年上市年上市o作用作用 强度强度:法莫替丁法莫替丁 雷尼替丁雷尼替丁 西米替西米替丁丁o副作用少副作用少o用于消化道溃疡、急性胃粘膜病变、用于消化道溃疡、急性胃粘膜病变、返流性食管炎、胃泌素瘤返流性食管炎、胃泌素瘤.第49页，此课件共72页哦乙溴替丁（乙溴替丁（乙溴替丁（乙溴替丁（EbrotidineEbrotidine）是具有胃黏膜保护作用的新一代）是具有胃
29、黏膜保护作用的新一代）是具有胃黏膜保护作用的新一代）是具有胃黏膜保护作用的新一代H H2 2受体拮受体拮受体拮受体拮抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，抗胃酸分泌作抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，抗胃酸分泌作抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，抗胃酸分泌作抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素P450P450的结合较少，从而排除的结合较少，从而排除的结合较少，从而排除的结合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可
30、能。此外本品具抗幽门螺旋杆菌的了形成有突变作用的亚硝胺的可能。此外本品具抗幽门螺旋杆菌的了形成有突变作用的亚硝胺的可能。此外本品具抗幽门螺旋杆菌的了形成有突变作用的亚硝胺的可能。此外本品具抗幽门螺旋杆菌的活性活性活性活性第50页，此课件共72页哦4.哌啶甲苯类哌啶甲苯类兰替丁兰替丁兰替丁兰替丁LamtidineLamtidine，抑，抑，抑，抑制胃酸分泌的作用较雷制胃酸分泌的作用较雷制胃酸分泌的作用较雷制胃酸分泌的作用较雷尼替丁强尼替丁强尼替丁强尼替丁强8 8倍，作用持续倍，作用持续倍，作用持续倍，作用持续达达达达24 h24 h。罗沙替丁。罗沙替丁。罗沙替丁。罗沙替丁RoxatidineRo
31、xatidine是哌啶甲苯是哌啶甲苯是哌啶甲苯是哌啶甲苯醚类的代表药，具强效醚类的代表药，具强效醚类的代表药，具强效醚类的代表药，具强效抑制胃酸分泌作用，且抑制胃酸分泌作用，且抑制胃酸分泌作用，且抑制胃酸分泌作用，且有更好的生物利用度有更好的生物利用度有更好的生物利用度有更好的生物利用度(90%(90%以上以上以上以上)。也可制成其。也可制成其。也可制成其。也可制成其乙酸酯，名为吡法替丁乙酸酯，名为吡法替丁乙酸酯，名为吡法替丁乙酸酯，名为吡法替丁PifatidinePifatidine，其作用快，其作用快，其作用快，其作用快，用量小、不良反应少，复用量小、不良反应少，复用量小、不良反应少，复用
32、量小、不良反应少，复发率低发率低发率低发率低第51页，此课件共72页哦5.吡啶类吡啶类依可替丁依可替丁依可替丁依可替丁拉呋替丁拉呋替丁(Lafutidine)是一是一新的哌啶甲苯醚类新的哌啶甲苯醚类H2 2受体受体拮抗剂，拮抗剂，2000年首次在年首次在国外上市。本品具有持续国外上市。本品具有持续的抗分泌作用和潜在的胃的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保护作用，口服生物黏膜保护作用，口服生物利用度低，但作用时间长。利用度低，但作用时间长。临床适应症包括胃溃疡、临床适应症包括胃溃疡、十二指肠溃疡用胃炎。十二指肠溃疡用胃炎。第52页，此课件共72页哦组胺组胺H2 2受体拮抗剂的构效关系（受体拮抗剂的构效关
33、系（SAR）H H2 2受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平面的极性受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平面的极性受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平面的极性受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平面的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的受点，而平面极基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的受点，而平面极基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的受点，而平面极基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。两个药效基团按其连接方性基团可能与受体发生氢键键合的相互
34、作用。两个药效基团按其连接方性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。两个药效基团按其连接方性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。两个药效基团按其连接方式的不同，主要可分成二大类，不管是式的不同，主要可分成二大类，不管是式的不同，主要可分成二大类，不管是式的不同，主要可分成二大类，不管是4 4原子柔性链，还是直接连接或原子柔性链，还是直接连接或原子柔性链，还是直接连接或原子柔性链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于以怎样的药效基团模型与受体相互作用。活是构象限制形式，都取决于以怎样的药效基团模型与受体相互作用。活是构象限制形式，都取决于以怎样的药效基团模型与受体相互作用。活是构象限制形式，
35、都取决于以怎样的药效基团模型与受体相互作用。活性与整个分子的几何形状和药效基团的立体定向密切相关。而药物的脂性与整个分子的几何形状和药效基团的立体定向密切相关。而药物的脂性与整个分子的几何形状和药效基团的立体定向密切相关。而药物的脂性与整个分子的几何形状和药效基团的立体定向密切相关。而药物的脂溶性与其药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。溶性与其药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。溶性与其药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。溶性与其药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。第53页，此课件共72页哦组胺组胺H2受体拮抗剂的构效关系（受体拮抗剂的构效关系（SAR）1.氢键键合的极性基团氢键键合的
36、极性基团常见有效的氢键键合的极性基团（polar hydrogen-bonding group）如下：这些有效基团都有相似几何形状的平面电子系统，与药效学密切相关。它们的特点有：不易旋转，成平面状排列；弱二性结构，在生理pH（7.4）时处于非离子化状态；具偶极和亲水性质。第54页，此课件共72页哦2.药效基团的连接药效基团的连接 含连接链的H2 2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。在西咪替丁分子中，氰胍NH可与咪唑环N原子通过分子内氢键成十元环形式，使两个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交叉构象作用于H2 2受体。西咪替丁分子中硫原子和咪唑环间的甲撑基如连接上一烷基，将减小链的柔性，化合
37、物活性降低。如把此甲撑基和咪唑5位甲基用乙撑基连接成六元环，使侧链构象固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替丁和雷尼替丁分子中的两个药效基团分别以苯环的间位连接得到无拮抗活性的化合物A和B；当换以氢键键合活性更好的极性基团，得到化合物C和D，拮抗活性则又恢复；而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代，再通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物E和F仍然表现强效拮抗活性。说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。第55页，此课件共72页哦组胺组胺H2受体拮抗剂的构效关
38、系（受体拮抗剂的构效关系（SAR）第56页，此课件共72页哦结构特点结构特点o碱性芳杂环或碱性芳杂环或碱性基团碱性基团o含硫四原子链含硫四原子链o平面型的平面型的“硫硫脲基团脲基团”第57页，此课件共72页哦质子泵抑制剂质子泵抑制剂o质子泵即是质子泵即是H+/K+-ATP酶酶oH+/K+-ATP酶催化胃酸分泌的第三步酶催化胃酸分泌的第三步,使氢离子和钾离子交使氢离子和钾离子交换换.第58页，此课件共72页哦oo1970197019701970年瑞典年瑞典年瑞典年瑞典H H H H sslesslesslessle的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙酰胺的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现
39、吡啶硫代乙酰胺的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙酰胺的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙酰胺（PyridylthioactamidePyridylthioactamidePyridylthioactamidePyridylthioactamide）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对肝脏的毒害很）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对肝脏的毒害很）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对肝脏的毒害很）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对肝脏的毒害很大。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰胺大。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰胺大。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰胺大
40、。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰胺S=C-NH2 S=C-NH2 S=C-NH2 S=C-NH2 基团用硫醚基团用硫醚基团用硫醚基团用硫醚置换，所得化合物置换，所得化合物置换，所得化合物置换，所得化合物 H-7767H-7767H-7767H-7767有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑（有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑（有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑（有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑（TimoprazoleTimoprazoleTimoprazoleTimoprazole）具有很强的抗胃酸分泌作用。然而毒理实验发现）具有很强的抗胃酸分泌作用。然而毒
41、理实验发现）具有很强的抗胃酸分泌作用。然而毒理实验发现）具有很强的抗胃酸分泌作用。然而毒理实验发现TimoprazoleTimoprazoleTimoprazoleTimoprazole阻碍人体甲阻碍人体甲阻碍人体甲阻碍人体甲状腺对碘的摄取。在此基础上，进行了主、副药理作用分离的研究工作。发现状腺对碘的摄取。在此基础上，进行了主、副药理作用分离的研究工作。发现状腺对碘的摄取。在此基础上，进行了主、副药理作用分离的研究工作。发现状腺对碘的摄取。在此基础上，进行了主、副药理作用分离的研究工作。发现在吡啶和苯并咪唑环上引人适当的取代基，可将其副作用除去在吡啶和苯并咪唑环上引人适当的取代基，可将其副作
42、用除去在吡啶和苯并咪唑环上引人适当的取代基，可将其副作用除去在吡啶和苯并咪唑环上引人适当的取代基，可将其副作用除去硫代乙酰胺硫代乙酰胺硫代乙酰胺硫代乙酰胺替莫拉唑替莫拉唑替莫拉唑替莫拉唑H-7767H-7767第59页，此课件共72页哦第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）吡考拉唑吡考拉唑吡考拉唑吡考拉唑o1977年合成的吡考拉唑（Picoprazole）已经没有阻碍碘摄取的副作用。药理研究证明：Timoprazole、Picoprazole等抑制胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁细胞胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁细胞胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁细胞胃酸分泌的机制是直接抑制胃
43、壁细胞H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶的作用，是一类新型的抗消化道溃酶的作用，是一类新型的抗消化道溃酶的作用，是一类新型的抗消化道溃酶的作用，是一类新型的抗消化道溃疡药物。疡药物。疡药物。疡药物。H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行的，因此作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循
44、环进行的，因此作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行的，因此作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行的，因此H+/K+-H+/K+-ATPATP酶又称为质子泵质子泵抑制剂，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的酶又称为质子泵质子泵抑制剂，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的酶又称为质子泵质子泵抑制剂，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的酶又称为质子泵质子泵抑制剂，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶，与兴奋胃酸分泌的途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性酶，与兴奋胃酸分泌的途径无关，可以治疗各种原因引起的消化
45、性酶，与兴奋胃酸分泌的途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性酶，与兴奋胃酸分泌的途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。吡考拉唑的结构中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差。进一步进行结构溃疡。吡考拉唑的结构中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差。进一步进行结构溃疡。吡考拉唑的结构中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差。进一步进行结构溃疡。吡考拉唑的结构中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差。进一步进行结构衍化。在吡啶环上引入衍化。在吡啶环上引入衍化。在吡啶环上引入衍化。在吡啶环上引入3,5-3,5-二甲基和二甲基和二甲基和二甲基和4-4-甲氧基，在苯并咪唑环上用甲氧基置换甲甲氧基，在苯并咪唑环上用甲氧基置换甲甲
46、氧基，在苯并咪唑环上用甲氧基置换甲甲氧基，在苯并咪唑环上用甲氧基置换甲氧甲酰基后得到奥美拉唑（氧甲酰基后得到奥美拉唑（氧甲酰基后得到奥美拉唑（氧甲酰基后得到奥美拉唑（OmeprazoleOmeprazole）其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强）其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强）其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强）其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强5 51010倍，化学稳定性好，为第一个上市的质子泵抑制剂。倍，化学稳定性好，为第一个上市的质子泵抑制剂。倍，化学稳定性好，为第一个上市的质子泵抑制剂。倍，化学稳定性好，为第一个上市的质子泵抑制剂。第60页，此课件共72页哦1.奥美拉唑奥美拉唑(Omeprazole):(R
47、,S)-5-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-吡啶吡啶-2-基基-甲基亚磺酰基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑苯并咪唑自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位第61页，此课件共72页哦理化性质理化性质1.性状性状:o白色或类白色结晶白色或类白色结晶o易溶于易溶于DMF,溶于甲醇溶于甲醇,难溶于水难溶于水2.酸碱性酸碱性:o 具弱碱性、弱酸性具弱碱性、弱酸性(国外有钠盐供药用国外有钠盐供药用)3.稳定性稳定性:o 对光、强酸、对光、强酸、水溶液均不稳定水溶液均不稳定.o 低温避光保存低温避光保存第62页，此课件共72页哦作用机制作用机制(前药前药)第63页，此课
48、件共72页哦合成SOCl2NaOCH3/MeOHm-Cl-C6H4-COOOH第64页，此课件共72页哦体内代谢体内代谢oOmeprazole口服后在十二指肠吸收口服后在十二指肠吸收,可选择性聚集在胃壁细胞可选择性聚集在胃壁细胞o的酸性环境中的酸性环境中,在壁细胞中可存留在壁细胞中可存留24小时小时,作用持久作用持久.o极极低浓度也有药效低浓度也有药效.o体内代谢产物多体内代谢产物多:在肝脏代谢后在肝脏代谢后,产物经肾脏排泄产物经肾脏排泄sulfenamide第65页，此课件共72页哦临床用途临床用途o用于十二指肠溃疡用于十二指肠溃疡o治愈率高治愈率高,速度快速度快,不良反应少不良反应少.o制
49、剂制剂:肠溶衣胶囊肠溶衣胶囊第66页，此课件共72页哦不良反应不良反应oOmeprazole因与因与H+/K+-ATP酶形成二酶形成二硫键硫键,为共价结合为共价结合,产生的是不可逆的抑制产生的是不可逆的抑制o称为不可逆质子泵抑制剂称为不可逆质子泵抑制剂o但是若长期抑制胃酸分泌但是若长期抑制胃酸分泌,后诱发胃窦反馈机后诱发胃窦反馈机制制,导致高胃泌素血症导致高胃泌素血症.长期处于这种状态长期处于这种状态,有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生,形形成胃癌成胃癌(有动物实验报道有动物实验报道)o因此因此,在临床上不能长期连续服用在临床上不能长期连续服用.第67页，此课
50、件共72页哦2.兰索拉唑兰索拉唑(Lansorprazole):o吡啶环吡啶环4-位位:三氟乙基氧基三氟乙基氧基第68页，此课件共72页哦第69页，此课件共72页哦临床用途临床用途o抑制胃酸分泌作用强于抑制胃酸分泌作用强于Omeprazole.o治疗效果类似治疗效果类似.o不良反应相似不良反应相似,不能长期连续服用不能长期连续服用.第70页，此课件共72页哦奥美拉唑衍生物兰索拉唑（奥美拉唑衍生物兰索拉唑（奥美拉唑衍生物兰索拉唑（奥美拉唑衍生物兰索拉唑（LansoprazoleLansoprazole）和泮托拉唑）和泮托拉唑）和泮托拉唑）和泮托拉唑（PantoprazolePantoprazol