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1、关于高血压时间治疗学现在学习的是第1页，共53页什么是时间治疗学什么是时间治疗学？就是根据时间生物学中时间药理学、时间病理生理学等规律，主要对用药时间及药量予以理论上的证明，以争取做到以最小剂量获得最大疗效，而又无或甚少副作用发生，改善费效比。现在学习的是第2页，共53页为什么要提出高血压时间为什么要提出高血压时间治疗学？治疗学？现在学习的是第3页，共53页随ABPM在临床广泛应用，阐明了正常人：ABPM呈双峰一谷或一峰一谷，即8：00-9：00为峰，17：00-20：00为次峰，清晨2：00-3：00为低谷。高血压者：其昼夜变化如正常人，只是幅度较高，且双峰顺延1-2h；3级或老年高血压或伴
2、有TOD者昼夜变化幅度减少。现在学习的是第4页，共53页现在学习的是第5页，共53页血压的生物学变化规律血压的生物学变化规律时间因素时间因素1 1、长时变异（、长时变异（2424小时昼夜变异）小时昼夜变异）2 2、短时变异（数小时内血压的波动性变异）、短时变异（数小时内血压的波动性变异）季节因素季节因素 夏季血压偏低、冬季血压偏高夏季血压偏低、冬季血压偏高情绪因素情绪因素 现在学习的是第6页，共53页现在学习的是第7页，共53页血压血压与高血压靶器官损害与高血压靶器官损害24小时血压水平与靶器官损害呈正相关小时血压水平与靶器官损害呈正相关24小时血压监测小时血压监测(ABPM)更有效解读更有效
3、解读靶器官损害靶器官损害高血压患者于清晨高发心脑血管事件高血压患者于清晨高发心脑血管事件现在学习的是第8页，共53页夜间血压增高对心、脑、肾等靶器官损害比较大，已达共识。而清晨心血管病发生率较高，此与清晨高血压（血压晨峰)时段相吻合。现在学习的是第9页，共53页血压的血压的“晨峰晨峰”现象与现象与心脑血管事件的心脑血管事件的“清晨危险清晨危险”心肌缺血心肌缺血心肌梗死心肌梗死心源性猝死心源性猝死中风中风现在学习的是第10页，共53页Rocco et al,Circulation 1987;75:395-400心肌缺血发生的周期节律心肌缺血发生的周期节律32例患者Holter 监测，衡量患者ST
4、段降低缺血缺血(分钟分钟)01:00 05:00 09:00 13:00 17:00 21:00 时间时间 300250200150100500清晨的心肌缺血占清晨的心肌缺血占全部缺血时间全部缺血时间46%现在学习的是第11页，共53页Cohen MC et al.Am cardiol J 1997;79:1512-6心肌梗死发生的周期节律心肌梗死发生的周期节律每每6个小时内急性个小时内急性心肌梗死发作人数心肌梗死发作人数0:00-5:59 6:00-11:59 12:00-17:59 18:00-23:59心梗发作时间心梗发作时间+40%250002000015000100005000066
5、,635例急性心肌梗死患者，30项关于MI发生节律的荟萃研究清晨的心肌梗死的危险较清晨的心肌梗死的危险较 24小时平均高小时平均高40%p0.0001现在学习的是第12页，共53页心源性猝死发生的周期节律心源性猝死发生的周期节律每每6小时内心源性小时内心源性猝死的发作人数猝死的发作人数心源性猝死发作时间心源性猝死发作时间0:00-5:59 6:00-11:59 12:00-17:59 18:00-23:59+29%600050004000300020001000019,390例心源性猝死患者，19项研究的荟萃分析清晨的心源性猝死清晨的心源性猝死的危险较的危险较 24小时平均高小时平均高29%p
6、9899.890-92999894-97给药方法ODOD/BDODODODOD现在学习的是第33页，共53页现在学习的是第34页，共53页新型血管紧张素新型血管紧张素IIII受体拮抗剂受体拮抗剂美卡素美卡素(替米沙坦替米沙坦)正负电荷均衡的独特结构，与正负电荷均衡的独特结构，与AT1AT1拮抗剂的理论构象极其相似拮抗剂的理论构象极其相似,更更好识别好识别AT1AT1受体受体 高效的高效的受体阻断作用受体阻断作用 紧密的紧密的受体结合力受体结合力，解离速度减慢解离速度减慢,即使是高浓度即使是高浓度AIIAII无法将其轻易置换无法将其轻易置换现在学习的是第35页，共53页美卡素美卡素高效高效,紧密
7、地抑制紧密地抑制AII受体受体现在学习的是第36页，共53页美卡素（替米沙坦）是真正半衰期为24小时的ARB独特的化学结构决定了美卡素高选择性的AT1受体亲和力；高效但可逆的受体阻断作用 *ATII 升压作用完全被美卡素抑制 *美卡素80mg 对舒张压的抑制程度80%与受体结合点解离缓慢降压效应持久 *美卡素80mg对ATII的最大抑制作用可以保持24-48小时现在学习的是第37页，共53页美卡素（替米沙坦）谷/峰比值卓越，真正24小时平稳降压谷/峰比值（SBP,%)谷/峰比值（DBP,%)替米沙坦80mg92100现在学习的是第38页，共53页美卡素美卡素 卓越的药代动力学卓越的药代动力学C
8、irculation 2001;103:904-912，Sul.1 Journal of ASCP 2000 Vol.15是是是是是是否否否否食物是否影响吸收食物是否影响吸收53-9353-9317171212500500分布容积分布容积(L)(L)1.5-21.5-22-42-43-43-40.5-10.5-1C Cmaxmax达峰时间（小时）达峰时间（小时）11-1511-155-95-96-96-92424半衰期半衰期 (小时小时)伊贝沙坦伊贝沙坦缬沙坦缬沙坦氯沙坦氯沙坦美卡素美卡素是是否否是是是否为活性药物是否为活性药物现在学习的是第39页，共53页现在学习的是第40页，共53页现在学
9、习的是第41页，共53页Blood Pressure Monitoring 1998;3:295-302美卡素美卡素 较较氨氯地平氨氯地平更好控制夜间及清晨舒张压更好控制夜间及清晨舒张压氨氯地平氨氯地平 5-5-10 mg(n=65)*p0.05美卡素美卡素 40-80-120 mg(n=62)*DBP改变(mm Hg)24-h24-h平均血压平均血压清晨前清晨前4h4h夜间血压夜间血压白昼血压白昼血压0 0-2-2-4-4-6-6-8-8-10-10-12-12用药用药12周后周后现在学习的是第42页，共53页Mallion et al,J Hum Hyperens 1999;13:657-
10、664.*p0.05 与安慰剂比较与安慰剂比较 p0.05 与安慰剂和氯沙坦比较与安慰剂和氯沙坦比较血压变化值血压变化值(mm Hg)24小时平均值小时平均值白天白天夜晚夜晚清晨清晨*0-4-6-8-10-12-16安慰剂安慰剂(n=53)氯沙坦氯沙坦 50 mg(n=50)替米沙坦替米沙坦80 mg(n=52)美卡素美卡素 24小时强效降压小时强效降压,优于优于氯沙坦氯沙坦用药用药6周后，收缩压变化周后，收缩压变化现在学习的是第43页，共53页 血压变化值(mm Hg)*p0.05 与安慰剂和氯沙坦比较与安慰剂和氯沙坦比较Mallion et al,J Hum Hyperens 1999;1
11、3:657-664.收缩压18-24 h舒张压18-24 h*0-4-8-12-160-4-8-12-16 血压变化值(mm Hg)安慰剂安慰剂(n=53)氯沙坦氯沙坦 50 mg(n=50)替米沙坦替米沙坦80 mg(n=52)美卡素美卡素 服药末服药末6小时降压优于小时降压优于氯沙坦氯沙坦现在学习的是第44页，共53页降压幅度降压幅度（mmHg)0-2-4-6-8-10-12收缩压收缩压舒张压舒张压*P=0.01美卡素美卡素 80mg(n=199)80mg(n=199)缬沙坦缬沙坦80mg(n=197)80mg(n=197)动态血压监测末动态血压监测末6 6小时的血压小时的血压Can J
12、Cardiol 2000;Vol 16,No.9:1-10*美卡素美卡素 持续降压，疗效优于持续降压，疗效优于缬沙坦缬沙坦现在学习的是第45页，共53页现在学习的是第46页，共53页美卡素美卡素良好的临床耐受性良好的临床耐受性美卡素美卡素单一用药单一用药(n=1455)安慰剂安慰剂(n=380)头痛头痛 头昏头昏 疲乏疲乏 腹泻腹泻 咳嗽咳嗽 肌痛肌痛 水肿水肿p0.0001不良事件发生率不良事件发生率%024681012141618Micardis Product Monograph 1999 Boehinger Ingelheim Pharmaceuticals Inc.,Redgefie
13、ld,CT.现在学习的是第47页，共53页美卡素美卡素 (替替米沙坦米沙坦)与氯沙坦与氯沙坦治疗轻中度高血压疗效和治疗轻中度高血压疗效和安全性的比较安全性的比较 上海上海上海上海中山医院中山医院中山医院中山医院 北京北大三院北京北大三院北京北大三院北京北大三院 上海瑞金医院上海瑞金医院上海瑞金医院上海瑞金医院 北京友谊医院北京友谊医院北京友谊医院北京友谊医院 上海华山医院上海华山医院上海华山医院上海华山医院 北京中日友好医院北京中日友好医院北京中日友好医院北京中日友好医院 武汉同济医院武汉同济医院武汉同济医院武汉同济医院Chinese J of Cardio,2002 vol 12 738-7
14、42美卡素美卡素美卡素美卡素 (替替替替米沙坦米沙坦米沙坦米沙坦)美卡素美卡素美卡素美卡素IIIIII期临床研究期临床研究期临床研究期临床研究现在学习的是第48页，共53页研究设计研究设计随机双盲,安慰剂对照,双模拟平行分组,共入选330例高血压患者Chinese J of Cardio,2002 vol 12 738-742筛选期筛选期导入期导入期治疗期（双盲）治疗期（双盲）2 2周周周周8周周4周治疗周治疗随机化随机化DBPDBP 90 mmHg 90 mmHg 美卡素美卡素美卡素美卡素80mg80mg美卡素美卡素40mg安慰剂安慰剂氯沙坦氯沙坦50mgDBP90 mmHg 氯沙坦氯沙坦1
15、00mg2周周现在学习的是第49页，共53页现在学习的是第50页，共53页 美卡素美卡素优良的临床耐受性优良的临床耐受性(%)(%)不不不不良良良良反反反反应应应应发发发发生生生生率率率率0246810头晕头晕头痛头痛腹泻腹泻ALT异常异常潮红潮红美卡素美卡素 n=164氯沙坦氯沙坦 n=166Chinese J of Cardio,2002 vol 12 738-742现在学习的是第51页，共53页结结 论论美卡素美卡素具有优异的药代动力学特点：较长的生物半衰期，体内较大的分布容积，对AT1受体的高度竞争能力，使此药物更符合高血压时间治疗学原则美卡素美卡素作为新型的血管紧张素II受体拮抗剂，可持续有效的控制24小时血压，预防和限制靶器官损害，特别是：控制控制清晨血压，安度清晨危险，减少心血管事件发生清晨血压，安度清晨危险，减少心血管事件发生现在学习的是第52页，共53页感感谢谢大大家家观观看看现在学习的是第53页，共53页