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1、1第一节 制剂研究的基本观点和方法学 中药制剂的研究应当以中医药理论为指导，运用现代科学方法，借鉴现代药学发展的经验，以临床药效为基础，研究剂型改进，开发新制剂。一.中药制剂研究的基本观点第1页/共108页2二.药制剂研究的方法学 中药制剂研究比较复杂，涉及到许多相关学科，优选科学的研究方法，对于加快研究进程，避免研究失误，至关重要。第2页/共108页3中药制剂的研究方法*.强调中药制剂研究必须“遵古炮制”，改变了传统制剂工艺，就不是中药；*.强调分析其化学成分，搞清楚化学结构，然后提取分离或合成出纯品入药；第3页/共108页4*.偏重药理作用；*.从临床着手，研究传统制剂。中药制剂研究的基本
2、方法可以概括为整体药物研究法和分子药物研究法。第4页/共108页5（一）整体药物研究法 1基本理论与整体药物观：中药制剂复方应用，既不是简单的药物作用在数量上的相加，也不是毒副作用反应的抵销，而是通过药物配伍产生的整体综合效用。第5页/共108页6（一）整体药物研究法 例如:伤寒论方白虎汤白虎汤治疗“发热无汗、渴欲饮水”的阳明经证有效。现代研究表明，钙离子具有多种生理活性，其中包括解热的活性，现代研究表明，钙离子具有多种生理活性，其中包括解热的活性，白虎汤原方白虎汤原方煎液煎液中含钙总量比白虎汤减粳米煎液所含钙总量超出中含钙总量比白虎汤减粳米煎液所含钙总量超出十几倍十几倍或更多，充分说明白虎汤
3、组或更多，充分说明白虎汤组方严谨，粳米为佐使药发挥了全方的积极作用。方严谨，粳米为佐使药发挥了全方的积极作用。第6页/共108页72.综合法和分析法的结合是整体药物研究的基本方法 （1）.综合法：系以整个中药及复方制剂作为研究对象，以药效为中心，应用现代科学方法，系统研究复方制剂的组方原则。第7页/共108页8例如：银翘散、藿香正气散等都是解表祛邪的制剂，全方实验研究能抑制流感病毒在鸡胚中的繁殖。目前已经制成片剂等多种剂型广泛应用于细菌、病毒感染性疾病。验证疗效，阐明原理第8页/共108页9 大承气汤在治疗肠梗阻等急腹症中主要是通过调整肠蠕动功能，治疗血运障碍与感染等。研究表明：大承气汤口服有
4、效，而制成注射剂、静脉注射则不能呈现促进肠套叠的还纳效用。第9页/共108页10 研究组方和配伍研究组方和配伍 为剂型改进提供实验基础为剂型改进提供实验基础 如苏合香丸如苏合香丸治冠心病有效，由于药味太多（原方治冠心病有效，由于药味太多（原方1515味），经研究精减成六味，味），经研究精减成六味，改名改名冠心病苏合丸冠心病苏合丸。动物试验发现，只有苏合香与冰片有显著的扩冠与增加血。动物试验发现，只有苏合香与冰片有显著的扩冠与增加血流量的作用。故将原大蜜丸改为由苏合香及冰片二味药组成的滴丸，苏合香用流量的作用。故将原大蜜丸改为由苏合香及冰片二味药组成的滴丸，苏合香用量仅为原方的一半，仍具同样疗效
5、，且剂量小，服用方便。量仅为原方的一半，仍具同样疗效，且剂量小，服用方便。第10页/共108页11 又如当归龙荟丸，在临床上对慢性粒细胞性白血病有一定疗效。经拆方研究，认为主要成分是青黛，单用青黛，可使慢性粒细胞性白血病患者的白细胞降至正常，巨脾回缩，甚至骨髓恢复正常。由此从青黛中提取有效成分靛玉红靛玉红，制成了片剂。第11页/共108页12 再如，排气汤能促进肠蠕动，用于肠粘连等症。如减去其中任何一味药，其作用就会减弱，减去乌药影响最大，减去木香蠕动就不明显。可见复方有其整体性。好的成方不能任意拆方，甚至各味药之间的用量配比，亦不能随意更动。第12页/共108页13 如六神丸，采用现代方法对
6、其药量配比进行研究，认为麝香、牛黄、蟾酥三药合用，在比例上以2：3：2时作用最强，而此比例即为原方比例。可见原方的比例有其合理性。第13页/共108页14依据中医理论，研究剂型改进和综合应用例如，心绞痛属于气滞血瘀，应用活血化瘀药物丹参，口服给予常规剂量，效果不明显（血药浓度低）。改制成复方丹参注射液，即有明显效果，加强了活血化瘀功能，有利于发挥原方的效用。第14页/共108页15 剂型的特点与赋形剂的应用 中药糊丸、蜡丸是常用的内服缓释制剂。钉剂具有糊丸的内容及栓剂的应用方法，主要用以插入病灶或病变孔穴，能在局部逐渐释放药物，呈现较长时间的疗效。第15页/共108页16例如，例如，枯痣钉枯痣
7、钉插入痣核后，能缓慢溶解发挥药效，由于钉剂中含有的砷剂氧化物能极度插入痣核后，能缓慢溶解发挥药效，由于钉剂中含有的砷剂氧化物能极度降低组织细胞内丙酮酸氧化酶的活性，能使痔核组织缓慢地无菌性坏死萎缩。因而可降低组织细胞内丙酮酸氧化酶的活性，能使痔核组织缓慢地无菌性坏死萎缩。因而可以避免剧烈的刺激痛苦，防止血管急剧破坏出血，且亦有利于结缔组织新生和组织修以避免剧烈的刺激痛苦，防止血管急剧破坏出血，且亦有利于结缔组织新生和组织修复过程，由于枯痔钉含有防腐、收敛、止痛等药物，因而呈现了治疗内痔的综合效能。复过程，由于枯痔钉含有防腐、收敛、止痛等药物，因而呈现了治疗内痔的综合效能。第16页/共108页1
8、7 近年来在枯痔疗法基础上，应用民间验方制成拔毒钉治疗宫颈癌。应用中药催脱钉治疗宫颈癌及宫颈鳞状上皮细胞非典型增生疗效较好，为宫颈癌局部治疗提供了药物和剂型应用的新途径。第17页/共108页18 研究新的中药复方制剂 例如：大承气汤在治疗肠梗阻等急腹症有效的基础上，再加桃仁、赤芍以活血化瘀，加莱服子以破气消导，制成复方大承气汤，比古方大承气汤疗效有所提高。第18页/共108页19 指在综合研究法的基础上，拆方分析各药活性，阐明疗效原理，为精选方药，指在综合研究法的基础上，拆方分析各药活性，阐明疗效原理，为精选方药，修方改进剂型提供科学依据。例如，小青龙汤以平喘作用为指标，对方中各药味修方改进剂
9、型提供科学依据。例如，小青龙汤以平喘作用为指标，对方中各药味作析因分析，基此选用原方中作析因分析，基此选用原方中麻黄等四味麻黄等四味中药组成的新制剂，其肺支气管灌流量中药组成的新制剂，其肺支气管灌流量的增加率超过小青龙汤全方。的增加率超过小青龙汤全方。（2 2）分析法）分析法第19页/共108页20 从中药及其复方制剂中分离得到具有新的医疗效用的化合物（如青蒿素、鹤从中药及其复方制剂中分离得到具有新的医疗效用的化合物（如青蒿素、鹤草酚等），在研究药物理化性质、化学结构与疗效关系的基础上，研制新型药物。草酚等），在研究药物理化性质、化学结构与疗效关系的基础上，研制新型药物。2.分子药物观与分子药
10、物研究法(1).中医药理论与分子药物观第20页/共108页21 (2).分子药物研究法1）中药单味药的化学成分研究：中药单味药化学成分的研究：系指借助现代化学成分提取分离技术，对单味药各组成成分系统分离并研究清楚。第21页/共108页22 药物有效成分的概念是相对的，一般认为蛋白质、糖类物质、鞣质、树脂等多属无效物质。现在认为其中很多化合物，对某些单味药物来讲，亦具有多方面的生物活性。第22页/共108页23 中药药性、功效和使用规律是由所含化合物决定的，循此进行化学研究，就有可能直接确定其物质基础。这是中药化学成分研究的重要方式。按中药特性进行化学成分研究第23页/共108页24如：酸入肝、
11、咸入肾等。应用补益类中药治疗环磷酰胺所致小鼠白细胞下降症时，发现能升高白细胞的药物多归肝、肾二经。如女贞子、山萸肉、熟地等。按中药归经进行化学研究第24页/共108页25中国药典中国药典规定规定三七按干燥品计算三七按干燥品计算,含含 人参苷人参苷Rg1Rg1、人参皂苷人参皂苷Rb1Rb1、三七皂苷三七皂苷R1R1三者的总含量不得少于三者的总含量不得少于5.0%,5.0%,延胡索按干燥品计算，含延胡索乙素（延胡索按干燥品计算，含延胡索乙素（C21H25NO4C21H25NO4）不得少于）不得少于0.050%0.050%从控制质量出发进行化学成分研究第25页/共108页26配合药效学试验，以确定复
12、方疗效的化合物基础。将各单味药已知活性成分或活性部位，代替原药或从原药中分离出去，观察全方的生物活性变化。（2）中药复方的化学成分研究第26页/共108页27 按化合物类型、溶解度等作分类，进行深入研究，保证原方制剂的疗效。对全方或方中单味药化学成分初步提取分离第27页/共108页28（1）微型胶囊：例如牡荆挥发油以明胶阿拉伯胶为囊材的复凝聚法制成微囊片剂，每片含挥发油17mg，在人工胃液中释放少，在人工肠液中释放良好，临床用于慢性气管炎疗效较好。3应用分子药物，研制新剂型第28页/共108页29如：毛果芸香碱眼用膜剂 系用聚乙烯醇作为成膜材料制成，药膜在眼结膜囊内被泪液逐渐溶解，由于药液粘度
13、大，既不易溢出，也可减少从鼻泪管中流出的损失。因此，能使药物易于穿透角膜，治疗青光眼药效明显而持久。（2）膜剂第29页/共108页30 例如，天花粉对中期妊娠、死胎等效果较佳，毒性反应亦较大，其有效成分对光、热都不稳定，制品中含水量高可以加速其变性。因此，应用丙酮分级沉淀提取天花粉有效部位注射剂，提高了疗效，降低了给药剂量，减轻了毒性和副反应。（3）注射剂第30页/共108页31 中药膏药的“内病外治”经验，具有外用缓释剂型的疗效特点。例如，口服氢溴酸东莨菪碱（片剂）防治晕动病的剂量为每次0.2-0.6mg，一天服药3-4次，常出现心动过速、唾液减少，昏睡等副作用。（4）缓释与控释给药新制剂第
14、31页/共108页32 将东莨菪碱制成控释贴膏剂，其面积为2.5cm2，厚为0.2mm左右，含东莨菪碱1.5mg，在粘贴层中含有东莨菪碱0.2mg作为负荷剂量，以加速药物透皮吸收，达到稳态血药浓度，此膏贴于耳后皮肤上，三天内每小时恒速释药10g，防治晕动病有较好的效用而无副作用。第32页/共108页33 目前多用作抗癌药物、酶制剂等类药物载体。例如，唐松草新碱多相脂质体在体内清除速度慢于盐酸唐松草新碱注射液，治疗胃癌时，脂质体的疗程剂量只相当于注射液的1/5即可达到同样的疗效。双参脂质体经（苦参碱、人参）口服液，其苦参碱用量亦减少，抑瘤瘤率且有所增加。（5）脂质体第33页/共108页34例如，
15、当归芍药散等含挥发性成分较多，在制备过程中，加入-环糊精可以保存挥发性成分，成品质量稳定。无花果提取的抗癌成分，刺激性大，用环糊精包合后，无刺激性。羌活油有异嗅，应用-环糊精包合后则嗅味消失。（6）环糊精包合物第34页/共108页35 通常滴丸剂以“丸者缓也”而著称，滴丸剂则呈现速效、高效的作用。如苏水滴丸、速效救心丸等用于冠心病、心绞痛等迅速缓解症状，呈现较好的效用。中药许多有效成分或有效冶部位为难溶性药物，滴丸剂的研制与应用具有发展前景。（7）滴丸剂第35页/共108页36（一）概述（一）概述剂型改进的目的：剂型改进的目的：（1 1）改进药剂制备工艺，充分提取和合理利用药物成分的多效性复合
16、性成分的综合效）改进药剂制备工艺，充分提取和合理利用药物成分的多效性复合性成分的综合效用，提高药剂疗效。用，提高药剂疗效。（2 2）改善药剂质量，稳定生产、稳定药效。）改善药剂质量，稳定生产、稳定药效。（3 3）改进剂型研制新剂型。）改进剂型研制新剂型。（4 4）用新辅料，新工艺，新技术改进剂型。）用新辅料，新工艺，新技术改进剂型。第二节 中药制剂研究的基本方法一、中药剂型的改进第36页/共108页371.单味药提取法如川芎嗪注射液，注射用天花粉，更早的还有黄连素，麻黄碱等，这些可以说是剂型改进或单味药提取衍化的结果。（二）剂型改进的方法第37页/共108页38 原方改型法是以原有的成方为准，
17、其药味基本不变，只在剂型和制备工艺上改进。原方改型法是以原有的成方为准，其药味基本不变，只在剂型和制备工艺上改进。小青龙合剂小青龙合剂 本合剂系由汉本合剂系由汉 张仲景伤寒论张仲景伤寒论小青龙汤剂改而制成。小青龙汤剂改而制成。处方处方 麻黄麻黄125g125g、桂枝、桂枝125g125g、白芍、白芍125g125g、干姜、干姜125g125g、细辛、细辛62g62g、甘草（蜜灸）、甘草（蜜灸）125g125g、法半夏、法半夏188g188g、五味子、五味子125g125g。2.2.原方改型法第38页/共108页39 以以上上八八味味，称称取取细细辛辛、桂桂枝枝蒸蒸馏馏挥挥发发油油，另另器器保保
18、存存。两两药药残残渣渣加加入入白白芍芍、麻麻黄黄、五五味味子子、甘甘草草，分分次次加加水水煎煎煮煮至至味味尽尽，合合并并，滤滤过过，滤滤液液浓浓缩缩至至约约1000ml1000ml。法法半半夏夏、干干姜姜用用70%70%乙乙醇醇浸浸渍渍24h24h后后进进行行渗渗漉漉，渗渗液液浓浓缩缩后后（回回收收乙乙醇醇），与与上上述述药药液液合合并并，静静置置，滤滤过过，滤滤液液浓浓缩缩至至1000ml,1000ml,加加入入苯苯甲甲酸酸钠钠3g3g与与细细辛辛、桂桂枝枝挥挥发发油油搅搅匀匀既既得得合合剂剂。制法第39页/共108页40 性状性状 本品为棕黑色液体；气微体；味甜、微辛。本品为棕黑色液体；气
19、微体；味甜、微辛。功能功能 解热化饮，止咳平喘。解热化饮，止咳平喘。用法用量用法用量 用于风寒水饮，恶寒发热，无汗，喘咳痰稀。用于风寒水饮，恶寒发热，无汗，喘咳痰稀。用法用量用法用量 口服，一次口服，一次101020ml20ml，一日，一日3 3次。用时摇匀。次。用时摇匀。贮藏贮藏 遮光，密封保存。遮光，密封保存。第40页/共108页41 麻黄（去节）、芍药，干姜、甘草（灸），细辛、桂皮（去皮），五味子、半夏（洗）组成。以水一斗，先煮麻黄减二升，去上沫。内诸药，煮取三升，去渣滓，温服一升。”另外并随症对药味有加减。注释（1）伤寒论原方八味：第41页/共108页42（2）合剂仍由以上八味组成，各
20、味药用量的比例例亦基本相同。为了避免病人临时煎药的不便，能及时用药，故将汤剂改制成合剂备用。第42页/共108页43（3）本合剂的制法与汤剂不同之处在于将细辛、桂枝两味药提取挥发油，一般桂枝含油量约为1.50%；细辛约为2.75%。为不损失其它成分，故药渣加入白芍等水煮。含醇溶性的半夏、干姜用70%乙醇渗漉提取。第43页/共108页44 其余白芍等四味用煮提法提取三次。第一次加水8倍量，煮沸2h。第二、三次各加水6倍量，煮沸1h。滤取三次药液，浓缩至1000ml，然后配制成合剂。为提高合剂质量，加增溶剂如吐温-80等，并确定麻黄总碱，挥发油等含量标准。第44页/共108页45本品名为“水”而实
21、际上是含挥发油等成分的乙醇溶液，一般则列为酊剂之列。系由宋太平惠民和剂局方中藿香正气散改而成。处方 苍术160g，陈皮160g，厚朴（姜制）160g，白芷240g，茯苓240g，大腹皮240g，生半夏160g，甘草浸膏20g，广藿香油1.6ml，紫苏叶油0.8ml藿香正气水第45页/共108页46功能 解表化湿，理气和中。主治 外感风寒，内伤湿滞，头痛昏重，脘腹胀痛，呕吐泄泻。用法用量 振摇后口服，一次510ml，一日2次。温开水送服。第46页/共108页47注释（1）原方十一味：大腹皮，白芷，紫苏，茯苓（去皮）各一两，半夏曲，白术，陈皮（去皮），厚朴（去粗皮，姜汁炙），苦桔梗各二两，藿香（去
22、土）三两，甘草（炙）二两半。第47页/共108页48 以以（上上）为为细细末末，每每服服二二钱钱。水水一一盏盏，姜姜三三片片，枣枣一一枚枚，同同煎煎至至七七分分，热热服服。如如欲欲汗汗出出，衣衣被被盖盖，再再煎煎并并服服。新新方方十十味味，即即原原方方去去桔桔梗梗；并并且且其其中中三三味味改改用用提提取取物物以以定定量量加加入入，即即甘甘草草浸浸膏膏，藿藿香香用用广广藿藿香香油油，紫紫苏苏用用紫紫苏苏叶叶油油。另另外外，白白术术换换苍苍术术；半半夏夏曲曲用用生生半半夏夏；引引药药去去大大枣枣。可可见见对对原原处处方方做做了了修修订订，并并由由散散剂剂（煮煮散）改为酊水剂。散）改为酊水剂。第48
23、页/共108页49（一）新制剂开发研究概括起来可分为三类：即 基础研究 临床研究 产品开发研究二、中药新制剂的开发研究第49页/共108页501.选题：确定“证”、“病”是选题的依据。例如：胸痛之“证”与冠心病，心肌梗塞，肺炎，胸膜炎等“病”有共性。根据拟攻的“证”、“病”，可以选定待开发研究的课题。（二）新制剂的开发研究第50页/共108页51 （1 1）传统古方；）传统古方；（2 2）民间有效的验方；）民间有效的验方；（3 3）名老中医和医院临床的验方；）名老中医和医院临床的验方；（4 4）现代医药文献的成果报道；）现代医药文献的成果报道；（5 5）随）随“证证”立题组方；立题组方；（6
24、6）移置产品；）移置产品；（7 7）筛选新药；）筛选新药；（8 8）原有产品更新。）原有产品更新。制剂新产品选题有如下8个方面第51页/共108页52（1）可行性调查：包括疾病发生和发展的变化规律，市场变化预测等。（2）方药分析：对拟供选题的单方或复方进行理论分析和工艺预测，原料资源和设备供应的可能性等。在选题过程中应注意以下问题第52页/共108页53（3）现有技术条件估计。（4）确定选题时，应熟习新药审批与管理有关条例。（5）妥善组织不同学科的协作。第53页/共108页54（1）处方设计类型：一般可以按照“辩证立法，以法统方，据方选药”的原则，选出具体相应方剂。例如生脉散制成生脉注射液、生
25、脉口服液；安牛黄丸设计的清开灵注射液。2.2.处方设计处方设计第54页/共108页55a.a.精选药物及药味数量：精选药物的目的在于充分发挥药物成分的多效性和综合作用。（2 2）处方设计内容与问题处方药物选择第55页/共108页56 如复方黄连对金葡菌代谢的影响过程中，发现黄连能强烈抑制细菌呼吸和核酸合成，黄柏对细菌RNA的合成有强烈抑制作用，大黄对细菌的乳酸脱氢酶抑制最强，甘草则阻止细菌DNA的代谢特别显著。b.组方选药结合剂型的给药途经第56页/共108页57 此此方方制制成成丸丸剂剂或或散散剂剂口口服服应应用用，可可影影响响细细菌菌的的多多种种代代谢谢，抗抗菌菌效效果果理理想想。但但如如
26、制制成成注注射射剂剂，则则黄黄连连中中小小檗檗碱碱能能与与甘甘草草酸酸或或大大黄黄中中的的鞣鞣质质结结合合沉沉淀淀，在在制制备备过过程程中中被过滤除去，从而影响疗效。被过滤除去，从而影响疗效。因此，组方选药应当重视传统剂型的应用经验，结合给药途径及制剂工艺因素。因此，组方选药应当重视传统剂型的应用经验，结合给药途径及制剂工艺因素。第57页/共108页58例如，补中益气汤主治脾胃虚弱，中气不足等，具有调整小肠蠕动等作用，方中升麻、柴胡能增强余药的作用，去此二药对肠蠕动作用即明显减弱，但单用升麻、柴胡时，则无上述作用。c.重视药物的配伍和协同作用第58页/共108页59 近近年年来来，总总丹丹参参
27、酮酮治治疗疗多多种种化化脓脓性性感感染染疗疗效效肯肯定定。最最早早有有肘肘后后方方，其其中中含含有有丹丹参参的的方方剂剂皆皆用用猪猪脂脂煎煎成成膏膏，内内服服或或外外用用，这这些些制制剂剂后后来来逐逐渐渐罕罕用用，可可能能因因为为丹丹参参的的脂脂溶溶性性成成分分在在水水浸浸出出制制剂剂中中不不能能充充分分提提出出，致致使使丹丹参参对对疮疮疡疡的的疗疗效效长长期期忽视忽视。赋形剂的选择第59页/共108页60 选用适宜溶媒提取丹参中脂溶性成分总丹参酮，制成片剂及软膏应用，不仅重视了丹参“排脓止痛、生肌长肉”的功能，而且发展应用于骨髓炎，急性扁桃体炎疗效显著。第60页/共108页61 剂量与疗效相
28、关。剂量与疗效相关。中药煮散通常取用汤剂药材（饮片）的中药煮散通常取用汤剂药材（饮片）的1/31/31/51/5剂量，即能呈现原方的疗效。剂量，即能呈现原方的疗效。某某些些中中药药改改制制成成注注射射剂剂后后，浓浓度度低低，用用量量局局限限且且偏偏小小，体体外外抗抗菌菌效效价价低低，动动物实验治疗无疗效。物实验治疗无疗效。药物剂量第61页/共108页62 中药剂量变化，有可能出现功能转向中药剂量变化，有可能出现功能转向。如：银花连翘轻用解表，重用解毒。如：银花连翘轻用解表，重用解毒。如如：三三七七少少量量服服用用（每每天天三三次次，每每次次一一片片），有有强强壮壮及及改改善善血血液液循循环环作
29、作用用，临临床床用用以以预预防防心心脏脏病病及及脑脑血血管管意意外外；但但是是大大量量使使用用（每每天天三三次次五五片片）对对各各种种血血证证有有较较显显著的止血作用。著的止血作用。第62页/共108页63剂型与药效相关。（1）发掘和发展其新应用。复方具有药物的多效性，协同作用或拮抗作用。3.选择适宜的剂型第63页/共108页64制剂对药物分散程度与疗效关系的运用。如:散剂是研为细粉或极细粉的，除内服应用外，点敷或喷撒给药具特色。第64页/共108页65如:用新型肠溶衣材料研制的胃肠分溶性补脾益肠丸，治疗慢性结肠炎、溃疡性结肠炎等有显著疗效。中药制剂重视赋形剂的作用与缓释剂型的制备与应用第65
30、页/共108页66 如:药物蒸汽疗法，如贯众、防风浴有预防与治疗感冒作用。烟熏剂不仅用于驱灭蚊蝇，预防疾病，还有局部烟熏疗法。艾叶熏对一般常见化脓性细菌有抑制作用。中药剂型气态给药的形式第66页/共108页67 近年来，药物呈气体分子状态供鼻吸入。作用于嗅觉细胞或经肺吸收起局部或全身作用，有“气体分子药剂学”之称。中医认为“肺主气，开窍于鼻”，“鼻为肺之窍，其气上通于脑，下行于肺”，“肺通百脉”等。第67页/共108页68 我国古代鼻腔给药早有应用，如熏香、鼻闻剂等。随着对鼻腔吸收药物进行深入研究，鼻腔给药途径有可能发挥全身治疗作用，已经成为国内外重视研究和开发的给药途径新领域。第68页/共1
31、08页69 如：小剂量麦角注射液穴位注射，产妇临产时出血少，产后出血率也低。穴位给药第69页/共108页70 血府逐瘀汤注射剂，静脉滴注治疗急性弥漫性血管内凝血重症患者，其效果比肝素、潘生丁及低分子右旋醣酐治疗死亡率低。（3 3）新辅料、新技术的应用（2）研究高效，速效的新制剂第70页/共108页71信息研究：标准规格方面可查阅中国药典，外国药典，部颁标准，地方标准，新药审批及药品管理等文件。生产工艺方面可调查收集同类或相近产品的处方，工艺与新设备资料的报道等。4.制剂工艺设计内容与程序第71页/共108页72a.a.药物名称、来源、产地、鉴别、成分；药物名称、来源、产地、鉴别、成分；b.b.
32、物理化学性状，药材成分的结构特性；物理化学性状，药材成分的结构特性；c.c.药药材材有有效效成成分分的的稳稳定定性性，有有效效成成分分对对湿湿、热热、光光及及生生产产过过程程的的稳稳定定性性，pHpH值范围，对包装材料的贮存要求等。值范围，对包装材料的贮存要求等。第72页/共108页73 d.d.药药理理特特征征与与医医疗疗用用药药要要求求，包包括括药药材材的的药药性性、活活性性成成分分的的药药理理作作用用、治治疗疗范范围围、作作用用部部位位、毒毒副副作作用用、药药材材活活性性成成分分的的多多效效性性、协协同同或或拮拮抗抗作作用用等等.第73页/共108页74在组方选药的基础上，设计制剂工艺。
33、工艺设计注意事项：根据“证”、“病”治疗的需要，充分发挥药材中复合成分的多效性和复方制剂的综合效用。第74页/共108页75 若若药药料料中中所所含含的的有有效效成成分分是是一一类类或或几几类类化化合合物物，在在制制备备时时不不一一定定提提取取纯纯度度越高药效越好，需多方面综合考虑。越高药效越好，需多方面综合考虑。若是制备注射剂，药料提取精制则应做到纯度较高。若是制备注射剂，药料提取精制则应做到纯度较高。（2）提取方式第75页/共108页76 中中药药复复方方常常是是群群药药共共煎煎，煎煎煮煮时时若若药药液液中中含含有有酸酸性性成成分分，常常可可使使生生物碱类弱碱性成分溶解度增大。物碱类弱碱性
34、成分溶解度增大。溶出和再吸附第76页/共108页77 制制剂剂中中，由由于于选选用用的的工工艺艺方方法法不不当当，可可导导致致某某些些成成分分分分解。解。分解第77页/共108页78 挥发油或其它挥发性成分，在煎煮浓缩过程中，易挥发损失。如当归芍药汤中，苍术醇和-桉醇的含量，分别为药材的0.8%和1.0%，制成流浸膏后，含量分别0.04%和0.14%。挥发第78页/共108页79 复复方方药药共共煎煎时时，各各成成分分能能相相互互作作用用产产生生沉沉淀淀，若若滤滤过过除掉除掉则影响疗效。则影响疗效。药材成分间相互作用第79页/共108页80 群药共煎时，某些成分相互作用，产生新的物质。如麻黄汤
35、中的麻黄碱能与桂皮醛、氰基苯甲醛类成分作用产生新化合物，现己分离出单体，且具原成分类似的药理作用。药材成分相互作用，产生新物质第80页/共108页81（1 1）原辅料质量标准：原料的品种、规格，逐步制定原料的主要成分含量测定方）原辅料质量标准：原料的品种、规格，逐步制定原料的主要成分含量测定方法和含量标准。法和含量标准。（2 2）半成品质量标准：指中药制剂生产过程中的阶段性产物。只有标定了半成品）半成品质量标准：指中药制剂生产过程中的阶段性产物。只有标定了半成品质量标准，才能保证成品的质量标准。质量标准，才能保证成品的质量标准。5.建立质量控制方法：第81页/共108页82 常规检查：常规检查
36、：鉴别：包括显微鉴别，理化鉴别或植物成分定性分析等；鉴别：包括显微鉴别，理化鉴别或植物成分定性分析等；含量测定含量测定：特别剧毒成分制定含量测定方法；特别剧毒成分制定含量测定方法；生物测定：内容包括毒性，热原，溶血，生物效价试验等；生物测定：内容包括毒性，热原，溶血，生物效价试验等；卫生学标准。卫生学标准。（3）成品质量标准第82页/共108页83 也称基础药理研究，包括药效学、毒理学、药代动力学等方面研究。（1 1）药效学研究：）药效学研究：包括主要药效研究、一般药理研究及复方制剂中多种组分对药效或毒副作用影响的研究。6.临床前药理研究第83页/共108页84 全身性用药的毒理学研究包括 急
37、性毒性试验、长期毒性试验。此外尚有特殊毒理研究。毒理学研究的主要任务是阐明药物毒性强度，毒性发展过程是否可逆，能否防治，治疗安全范围等。（2 2）毒理学研究）毒理学研究第84页/共108页85 主要研究药物在动物体内的吸收速率、吸收程度、在体内重要器官的分布和维持情况及排泄的速率和程度。（3 3）药代动力学研究）药代动力学研究第85页/共108页867.7.新制剂稳定性研究新制剂稳定性研究 稳定性是考核制剂质量与制剂组方成分的性质、配伍、赋形剂与赋加剂的应用、制剂工艺、包装与贮藏密切相关。8.8.新药临床研究：新药临床研究：即临床药理研究，包括临床试验与临床验证。第86页/共108页87 处方
38、处方 红参红参100g100g、麦冬、麦冬200g200g、五味子、五味子100g100g 制法制法 以上三味，粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法以上三味，粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用用65%65%乙醇乙醇作溶剂，浸渍作溶剂，浸渍2424小时后进行渗漉，收集游漉液约小时后进行渗漉，收集游漉液约4500ml4500ml，减压浓缩至约，减压浓缩至约250ml250ml，放冷，加水，放冷，加水400ml400ml稀释，滤过，另加稀释，滤过，另加60%60%糖浆糖浆300ml300ml适量防腐剂，并调节适量防腐剂，并调节pHpH至规定范围，调整总量至至规定范围，调整总量至10
39、00ml1000ml，搅匀，静置，滤过，灌封，灭菌，即得。，搅匀，静置，滤过，灌封，灭菌，即得。9.举例 生生 脉脉 饮饮第87页/共108页88本品为红参、麦冬、五味子提取物制成的灭菌水溶液，每ml相当于红参0.1g、麦冬0.312g、五味子0.156g。处方人参100g、麦冬312g、五味子156g注射用水适量。制备工艺生脉注射液生脉注射液第88页/共108页89 将将去去芦芦的的红红参参，切切成成薄薄片片或或碎碎成成细细粒粒，置置于于回回流流提提取取器器，加加入入5 56 6倍倍量量95%95%药药用用乙乙醇醇浸浸泡泡，过过夜夜，于于水水浴浴上上加加热热，回回流流提提取取2h2h，倾倾出
40、出提提取取液液。反反复复提提取取数数次次，直直至至提提取取液液经经薄薄层层层层析析检检查查无无明明显显色色点点时时为为止止。取取红红参参提提取取液液于于低低温温（0 044）放置）放置48h48h后，滤过，滤液于水浴上回收乙醇，低温贮存供配液用。后，滤过，滤液于水浴上回收乙醇，低温贮存供配液用。（1）红参的提取第89页/共108页90 五味子用水漂洗后，置于提取器内，用水蒸气蒸馏法收集馏液约156ml，低温保存备用。药渣加蒸馏水适量，煎煮三次，每次约30min。（2）五味子提取第90页/共108页91 收收集集三三次次煎煎出出液液，滤滤过过，滤滤渡渡减减压压浓浓缩缩至至糖糖浆浆状状，再再加加入
41、入95%95%乙乙醇醇，使使含含醇醇量量达达92%92%，搅搅匀匀，低低温温放放置置过过夜夜，滤滤过过，滤滤液液回回收收乙乙醇醇并并减减压压浓浓缩缩至至糖糖浆浆状状，加加入入五五味味子子蒸蒸馏馏液液156ml156ml及及适适量量注注射射用用水水，使使达达300ml300ml，放放置置过过夜夜，滤滤过过，滤滤液液中中加加入入适适量量活活性性炭炭，搅搅拌拌，于于水水浴浴上上加加热热30min30min取取下下稍稍冷冷，滤滤过过至至澄澄明明，供供配配液用。液用。（2）五味子提取第91页/共108页92 麦麦冬冬用用水水漂漂洗洗后后，加加蒸蒸馏馏水水煎煎煮煮提提取取三三次次，每每次次各各为为6060
42、、4040、40min40min，收收集集三三次次煎煎出出液液，以以下下按按五五味味子子水水煎煎液液处处理理法法操操作作，醇醇沉沉处处理理两两次次后后，加加适适量量注注射射用水，滤过至澄明，供配液用。用水，滤过至澄明，供配液用。（3）麦冬的提取第92页/共108页93 将五味子、麦冬提取液分别用将五味子、麦冬提取液分别用40%40%氢氧化钠液调至氢氧化钠液调至pH7pH7，然后合并，加入红，然后合并，加入红参提取液，搅匀，加注射用水至参提取液，搅匀，加注射用水至1000ml1000ml，再用，再用4040氢氧化钠液调节氢氧化钠液调节pH7.5pH7.5，减压，减压过滤至澄明，装入适宜容器内，热
43、处理过滤至澄明，装入适宜容器内，热处理30min30min，待药液冷却后，置低温处放置过，待药液冷却后，置低温处放置过夜。夜。（4）注射液的制备第93页/共108页94 此时药液此时药液pHpH值略有下降，再滴加适量值略有下降，再滴加适量40%40%氢氧化钠液调至氢氧化钠液调至pH7.5pH7.5，减压过，减压过滤，继用微孔滤膜（滤，继用微孔滤膜（0.65m0.65m）滤过至澄明。灌封于）滤过至澄明。灌封于2ml2ml安瓿中，安瓿中，100100流通蒸气流通蒸气灭菌灭菌30min30min，即得。，即得。第94页/共108页95（1 1）性状：本品为棕黄色澄明的水煎液。）性状：本品为棕黄色澄明
44、的水煎液。（2 2）鉴别：）鉴别：呈色反应：取本品呈色反应：取本品2ml,2ml,置于带塞试管中，用力振摇置于带塞试管中，用力振摇1min1min，产生多，产生多量蜂窝状泡沫，放置量蜂窝状泡沫，放置10min10min，泡沫无显著消失（皂苷）。，泡沫无显著消失（皂苷）。质量检查第95页/共108页96 取本品滴于滤纸或薄层板，先在紫外线荧光灯下（取本品滴于滤纸或薄层板，先在紫外线荧光灯下（254nm254nm）观察，然后滴加）观察，然后滴加10%10%三氯化铝甲醇溶液，干燥后，呈黄色斑点，于紫外线荧光灯下观察，显现明三氯化铝甲醇溶液，干燥后，呈黄色斑点，于紫外线荧光灯下观察，显现明显荧光。（黄
45、酮苷类）。显荧光。（黄酮苷类）。取本品取本品1 ml1 ml加加10%-10%-萘酚乙醇溶液数滴，摇匀，沿管壁滴加浓硫酸萘酚乙醇溶液数滴，摇匀，沿管壁滴加浓硫酸0.5 ml0.5 ml，两液，两液界面呈现紫色环（糖类）。界面呈现紫色环（糖类）。第96页/共108页97 取本品约取本品约5 ml5 ml，置蒸发皿内，于水浴上蒸干，加，置蒸发皿内，于水浴上蒸干，加95%95%乙醇乙醇1 ml1 ml，搅拌，使溶，搅拌，使溶，取上层液供点样用。取上层液供点样用。取微量点样器点样取微量点样器点样3 35l5l于硅胶于硅胶GG板上，用氯仿板上，用氯仿-甲醇甲醇-水（水（8080 2020 2 2 ）为展
46、开）为展开剂，倾斜上行展开剂，倾斜上行展开15cm15cm，取出挥去展开剂，喷，取出挥去展开剂，喷10%10%磷钼酸乙醇液显色剂，于磷钼酸乙醇液显色剂，于120120加热加热5min5min，呈显蓝色斑点，层析谱不得不得少于，呈显蓝色斑点，层析谱不得不得少于1212个色斑。个色斑。薄层层析第97页/共108页98澄明度：按中国药典（澄明度：按中国药典（20052005年版）附录注射剂澄明度检查法，但改用白色底年版）附录注射剂澄明度检查法，但改用白色底板进行检查，应符合规定。板进行检查，应符合规定。安全试验：无菌试验、热原检查，家兔（安全试验：无菌试验、热原检查，家兔（ml/kgml/kg）,溶
47、血试验（兔血法）、刺激溶血试验（兔血法）、刺激性试验、过敏性试验、急性毒性、长期毒性试验均应合格。性试验、过敏性试验、急性毒性、长期毒性试验均应合格。钾盐含量亦应在限度之内。钾盐含量亦应在限度之内。（3）pH值应为5.57.0。第98页/共108页99 成品室温留样考核一年以上，其性状、鉴别、澄明度、pH值、无菌、热原、溶血、刺激性、含量测定应符合规定。稳定性试验第99页/共108页100 本品中所含成分较复杂，难以一一测定其含量，鉴于人参中皂苷为已知活性成分，故多以皂苷为指标，以人参二醇皂苷元或人参皂苷Re为标准品，采用薄层层析比色法、双波长薄层扫描法等进行含量测定。本品每ml含人参总皂苷不
48、得少于1.35mg。（4）含量测定第100页/共108页101功能与主治 益气复脉，养阴生津、用于气阴两亏，心悸气短，脉微自汗。用法与用量 供肌肉注射或静脉滴注。用量遵医嘱。规格 2ml；5ml。贮藏 置闭光容器内，密封保存。第101页/共108页102方剂来源：处方系由生脉散（饮）而来，始见于金元时代李东恒著内外伤辨惑论，沿用至今，其剂量比例亦各有不同。1972年天津南开医院将生脉散研制成注射液，1977年四川医学院药厂进行研究，并生产。注释第102页/共108页103 方中用人参补肺益气以生津为主，辅以麦冬养阴清热以生津，佐以五味子敛肺止汗生津。三药合用具有一补、一清之功，共盛益气养阴，生
49、津止渴，固表止汗之效，使气复津回，汗止而阴存。方药分析第103页/共108页104由于五味子水提取液酸性较大，其pH值约为2左右，在加热混合时能导致皂苷水解，故此注射液采用分别提取与精制工艺。本品的澄明度不易合格，加入0.4%量的吐温-80，有助于澄明度。但静脉滴注给药，不得添加吐温-80，这给注射剂工艺带来一定难度。制剂工艺评述第104页/共108页105 人参的提取除用95%乙醇为溶媒外，亦有应用75%乙醇为溶媒的，提取液须经二次醇沉（含醇量达8592%）处理。麦冬与五味子分别选用水煮醇沉工艺，尽可能地反映中药汤剂传统煮提工艺的特点。第105页/共108页106 近年来，本品的临床应用日趋广泛。心肌梗塞中医辨证多属气虚血瘀，急性心肌梗塞或迸发心源性休克时，不同程度上都有气阴两虚、脉微欲绝等危象。应用本品注射或口服液给药，可起到回阳救逆的作用，其作用较扩血管药和强心药为优。临床疗效第106页/共108页107第107页/共108页108谢谢您的观看！第108页/共108页