真核基因表达调控 .ppt

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1、真核基因表达调控 现在学习的是第1页，共72页n n19701970年年年年，猿猿猿猿猴猴猴猴病病病病毒毒毒毒40(simian 40(simian virus virus 40,40,SV40SV40）的的的的生生生生命命命命周周周周期期期期被被被被确确确确定定定定为早、晚两个阶段，使它们成为基因表达调控的典型模型。为早、晚两个阶段，使它们成为基因表达调控的典型模型。为早、晚两个阶段，使它们成为基因表达调控的典型模型。为早、晚两个阶段，使它们成为基因表达调控的典型模型。n n19751975年年年年D.PribonowD.Pribonow发现发现发现发现T7T7启动子序列。启动子序列。启动子

2、序列。启动子序列。n n19821982年年年年C.BenoistC.Benoist和和和和P.ChambonP.Chambon揭示了揭示了揭示了揭示了SV40SV40的早期启动子序列。的早期启动子序列。的早期启动子序列。的早期启动子序列。n n19831983年年年年，W.S.DynanW.S.Dynan和和和和R.TjianR.Tjian分分分分离离离离、鉴鉴鉴鉴定定定定了了了了真真真真核核核核转转转转录录录录因因因因子子子子AP1AP1。n n19861986年年年年，J.ClarkeJ.Clarke和和和和ChambonChambon两两两两个个个个实实实实验验验验室室室室同同同同时时

3、时时报报报报告告告告了了了了SV40SV40增强子的多功能元件组成。增强子的多功能元件组成。增强子的多功能元件组成。增强子的多功能元件组成。n n19901990年代，信号转导年代，信号转导年代，信号转导年代，信号转导-基因转录偶联机制成为热点课题基因转录偶联机制成为热点课题基因转录偶联机制成为热点课题基因转录偶联机制成为热点课题。现在学习的是第2页，共72页现在学习的是第3页，共72页现在学习的是第4页，共72页第第 一一 节节真核基因表达调控的特征真核基因表达调控的特征Features of Eukaryotic Gene Regulation现在学习的是第5页，共72页一、顺式作用元件是

4、决定真核基因一、顺式作用元件是决定真核基因转录活性的关键因素之一转录活性的关键因素之一exon1exon1intron1intron1exon exon n nintron intron n n上游上游上游上游下游下游下游下游转录起始点转录起始点转录起始点转录起始点增强子增强子增强子增强子沉默子沉默子沉默子沉默子启动子启动子启动子启动子TATATATA盒盒盒盒GCGC盒盒盒盒CAATCAAT盒盒盒盒增强子增强子增强子增强子现在学习的是第6页，共72页（一）（一）启动子是启动子是RNA聚合酶结合并启动聚合酶结合并启动 基因转录的特异基因转录的特异DNA序列序列 真真核核基基因因的的启启动动子子指

5、指的的是是RNARNA聚聚聚聚 合合合合 酶酶酶酶（RNA RNA polymerasepolymerase，RNA RNA PolPol）识识识识别别别别、结结结结合合合合的的的的基基基基因因因因转转转转录录录录调调调调控控控控区区区区中中中中启启启启动动动动基基基基因因因因转转转转录录录录的的的的一一一一段段段段特特特特异异异异DNA序序列列，包包含含一一组组转转录录调调控控功功能组件，其中每一个功能组件的能组件，其中每一个功能组件的DNADNA序列约序列约序列约序列约720 bp720 bp。现在学习的是第7页，共72页 TATA TATA盒盒盒盒 CAAT CAAT盒盒盒盒 GC GC

6、盒盒盒盒 增强子增强子增强子增强子 顺式作用元件顺式作用元件 结构基因结构基因-GCGC-CAAT-TATA-GCGC-CAAT-TATA转录起始转录起始转录起始转录起始真核生物启动子保守序列真核生物启动子保守序列现在学习的是第8页，共72页1.近起始点的近起始点的TATA盒盒/起始子及起始子及CpG岛岛 是真核生物启动子的核心序列是真核生物启动子的核心序列真真真真核核核核细细细细胞胞胞胞的的的的启启启启动动动动子子子子是是是是包包包包括括括括转转转转录录录录起起起起始始始始点点点点（transcription transcription initiation initiation sites

7、ite或或或或transcription transcription start start sitesite）在在在在内内内内的的的的、有有有有通通通通用用用用转转转转录录录录因因因因子子子子及及及及RNARNA聚聚聚聚合酶组装、结合的一段合酶组装、结合的一段合酶组装、结合的一段合酶组装、结合的一段DNADNA序列。序列。序列。序列。典典典典型型型型的的的的启启启启动动动动子子子子核核核核心心心心序序序序列列列列（core core sequencessequences）是是是是在在在在转转转转录录录录起起起起始始始始位位位位点点点点上上上上游游游游2535 2535 bpbp处处处处，有有

8、有有一一一一保保保保守守守守的的的的TATATATA序序序序列列列列，被被被被称称称称为为为为TATATATA盒盒盒盒（TATA TATA boxbox），真真真真核核核核细细细细胞胞胞胞的的的的TATATATA盒盒盒盒多多多多为为为为TATAAAATATAAAA序序序序列列列列。TATATATA盒盒盒盒与与与与原原原原核核核核细胞的启动子一样，对细胞的启动子一样，对细胞的启动子一样，对细胞的启动子一样，对RNARNA聚合酶聚合酶聚合酶聚合酶IIII的转录起始位点起的转录起始位点起的转录起始位点起的转录起始位点起定位定位定位定位作用。作用。作用。作用。现在学习的是第9页，共72页n n一一些些

9、真真核核细细胞胞基基因因含含有有另另一一种种启启动动子子元元件件，称称为为起始子起始子(initiator,Inr)，决定启动子的强度。决定启动子的强度。n n起起始始子子共共有有序序列列为为为为：（5 5 ）Y-Y-A+1-N-T/A-Y-Y-Y（3）；Y代代代代表表表表胞胞胞胞嘧嘧嘧嘧啶啶啶啶C或或或或胸胸胸胸腺腺腺腺嘧嘧嘧嘧啶啶啶啶T T，N N代代表表任任意意碱基，碱基，T/A代表代表T或或或或A A。现在学习的是第10页，共72页n n有有一一些些编编码码蛋蛋白白质质基基因因的的转转录录可可有有多多个个起起始始点点，可产生含不同可产生含不同5 末端的末端的mRNA。n n它它它它们们

10、们们不不不不含含含含TATA盒盒盒盒或或或或起起起起始始始始子子子子，多多多多在在在在起起起起始始始始位位位位点点点点上上上上游游游游约约约约100 100 bpbp内内内内含含含含有有有有2020 5050个个核核苷苷酸酸的的CG序序序序列列列列，被被被被称称称称做做做做CpG岛（岛（岛（岛（CpG island）。n n这这些些基基因因大大多多为为低低转转录录基基因因，编编码码中中间间代代谢谢酶酶的管家基因。的管家基因。现在学习的是第11页，共72页 2.启动子中的上游元件协助真核基因调节启动子中的上游元件协助真核基因调节GCGC盒盒盒盒(GC box)(GGGCGG)(GC box)(G

11、GGCGG)CAATCAAT盒盒盒盒(CAAT box)(GCCAAT)(CAAT box)(GCCAAT)n n启动子上游元件（启动子上游元件（启动子上游元件（启动子上游元件（promoter-proximal elements,promoter-proximal elements,或或或或upstream promoter elementsupstream promoter elements）是一些位于是一些位于是一些位于是一些位于TATATATA盒上游盒上游盒上游盒上游的的的的DNADNA序列，与调节蛋白结合，调节通用转录因子与序列，与调节蛋白结合，调节通用转录因子与序列，与调节蛋白结合

12、，调节通用转录因子与序列，与调节蛋白结合，调节通用转录因子与TATATATA盒的结合、盒的结合、盒的结合、盒的结合、RNARNA聚合酶与启动子的结合，以及转录起始聚合酶与启动子的结合，以及转录起始聚合酶与启动子的结合，以及转录起始聚合酶与启动子的结合，以及转录起始复合物的形成，从而决定基因的转录效率与专一性。复合物的形成，从而决定基因的转录效率与专一性。复合物的形成，从而决定基因的转录效率与专一性。复合物的形成，从而决定基因的转录效率与专一性。n n常见的序列是：常见的序列是：常见的序列是：常见的序列是：现在学习的是第12页，共72页(二）增强子决定基因的时空特异性表达二）增强子决定基因的时空

13、特异性表达增强子（增强子（enhancer）是是能能够够结结合合特特异异基基因因调调节节蛋蛋白白，促促进进邻邻近近或或远远隔隔特特定定基基因因表表达达的的DNA序序序序列列列列；在在在在酵酵酵酵母母母母中中中中，被被被被称称称称为为为为上上游游活化序列（活化序列（upstream activator sequences,UASsupstream activator sequences,UASs）。n n增强子的作用通常与其所处的位置和方向无关。增强子的作用通常与其所处的位置和方向无关。增强子的作用通常与其所处的位置和方向无关。增强子的作用通常与其所处的位置和方向无关。现在学习的是第13页，共7

14、2页n n增增增增强强强强子子子子距距距距转转转转录录录录起起起起始始始始位位位位点点点点的的的的距距距距离离离离变变变变化化化化很很很很大大大大，从从从从100 100 ntnt到到到到50,000nt50,000nt，甚至更大。但总是作用于最近的启动子。，甚至更大。但总是作用于最近的启动子。，甚至更大。但总是作用于最近的启动子。，甚至更大。但总是作用于最近的启动子。n增强子所处位置增强子所处位置n n在在在在所所所所调调调调控控控控基基基基因因因因的的的的上上上上游游游游或或或或下下下下游游游游，但但但但主主主主要要要要位位位位于于于于上上上上游游游游。下下下下游游游游内内内内含含含含子当

15、中，乃至下游最后外显子以外的序列也可含有增强子。子当中，乃至下游最后外显子以外的序列也可含有增强子。子当中，乃至下游最后外显子以外的序列也可含有增强子。子当中，乃至下游最后外显子以外的序列也可含有增强子。很多哺乳动物基因受一个以上的增强子调控。很多哺乳动物基因受一个以上的增强子调控。现在学习的是第14页，共72页（三）沉默子阻遏基因转录（三）沉默子阻遏基因转录沉默子沉默子沉默子沉默子(silencer)(silencer)是指某些真核基因转录调控区中抑制是指某些真核基因转录调控区中抑制是指某些真核基因转录调控区中抑制是指某些真核基因转录调控区中抑制或阻遏基因转录的一段（数百或阻遏基因转录的一段

16、（数百或阻遏基因转录的一段（数百或阻遏基因转录的一段（数百bp）DNADNA序列。沉默序列促序列。沉默序列促序列。沉默序列促序列。沉默序列促进局部进局部进局部进局部DNA的染色质形成致密结构，从而阻止转录激活的染色质形成致密结构，从而阻止转录激活的染色质形成致密结构，从而阻止转录激活的染色质形成致密结构，从而阻止转录激活因子结合因子结合因子结合因子结合DNA，是基因转录的负性调节因素。，是基因转录的负性调节因素。现在学习的是第15页，共72页二、反式作用因子和顺式作用蛋白二、反式作用因子和顺式作用蛋白 是真核基因的转录调节蛋白是真核基因的转录调节蛋白n n在在真真核核细细胞胞核核中中，有有许许

17、多多蛋蛋白白质质能能够够帮帮助助RNA聚聚聚聚合合合合酶酶酶酶转转转转录录录录RNARNA。这这这这类类类类蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质统统统统称称称称转转转转录录录录因因因因子子子子（transcription transcription factorsfactors，TF）或或或或转转 录录 调调 节节 蛋蛋 白白（transcription transcription regulatory proteinregulatory protein）。）。n n以以以以反反反反式式式式作作作作用用用用方方方方式式式式调调调调节节节节基基基基因因因因转转转转录录录录的的的的转转转转录录录录因因因因子子

18、子子称称称称为为为为反反式式作作用用因因子子（trans-acting trans-acting factorfactor），以以顺顺式式作作用用方方式式调调节节基基因因转转录录的的转转录录因因子子称称为为顺顺顺顺式式式式作作作作用用用用蛋蛋蛋蛋白白白白（cis-acting protein）。现在学习的是第16页，共72页cDNAaDNA反式调节反式调节C顺式调节顺式调节 mRNA C蛋白质蛋白质CBA mRNA蛋白质蛋白质AA现在学习的是第17页，共72页（一）（一）Pol转录需要基本转录因子和特异转录需要基本转录因子和特异 转录因子转录因子*基本转录因子基本转录因子(general tr

19、anscription factors)是是是是RNA聚聚聚聚合合合合酶酶酶酶结结结结合合合合启启启启动动动动子子子子所所所所必必必必需需需需的的的的一一一一组组组组蛋蛋蛋蛋白白白白因因因因子子子子，决决决决定定定定三三三三种种种种RNA(mRNA、tRNA及及rRNA)转转转转录录录录的类别。的类别。的类别。的类别。现在学习的是第18页，共72页*特异转录因子特异转录因子(special transcription factors)为为个个别别基基因因转转录录所所必必需需，决决定定该该基基因因的的时时间、空间特异性表达。间、空间特异性表达。转录激活因子转录激活因子转录抑制因子转录抑制因子转录

20、抑制因子转录抑制因子现在学习的是第19页，共72页 转录调节因子结构转录调节因子结构DNA结合域结合域转录激活域转录激活域TF蛋白质蛋白质-蛋白质结合域蛋白质结合域（二聚化结构域）（二聚化结构域）谷氨酰胺富含域谷氨酰胺富含域酸性激活域酸性激活域脯氨酸富含域脯氨酸富含域现在学习的是第20页，共72页（二）转录因子含有不同的（二）转录因子含有不同的DNA结合域结合域n n螺旋螺旋-转角转角-螺旋螺旋螺旋螺旋是转录因子中的常见的是转录因子中的常见的DNADNA结合域结合域 n n同源异型域结构同源异型域结构同源异型域结构同源异型域结构与与与与HTHHTH结构域类似结构域类似 n n锌指结构锌指结构是

21、一类含锌离子转录因子的是一类含锌离子转录因子的DNA结合域结合域结合域结合域 n n亮氨酸拉链亮氨酸拉链结构域既可介导结合结构域既可介导结合结构域既可介导结合结构域既可介导结合DNA又可介导蛋白质二又可介导蛋白质二又可介导蛋白质二又可介导蛋白质二聚体化聚体化聚体化聚体化 n n碱性螺旋碱性螺旋碱性螺旋碱性螺旋-环环环环-螺旋螺旋结构域也可同时介导结合结构域也可同时介导结合DNA和蛋白和蛋白和蛋白和蛋白质二聚体化质二聚体化质二聚体化质二聚体化 现在学习的是第21页，共72页螺旋螺旋螺旋螺旋-回折回折回折回折-螺旋螺旋螺旋螺旋（helix-turn-helixhelix-turn-helix，HT

22、HHTH）同源异型域同源异型域同源异型域同源异型域（homeodomainhomeodomain，HDHD）识别识别识别识别螺旋螺旋螺旋螺旋DNADNA大沟大沟大沟大沟DNADNA小沟小沟小沟小沟螺旋螺旋螺旋螺旋1N1N端端端端DNADNA大沟大沟大沟大沟螺旋螺旋螺旋螺旋3 3现在学习的是第22页，共72页 锌指结构是一类含锌的锌指结构是一类含锌的DNADNA结合蛋白质模体结合蛋白质模体C C2HH2 2型锌指（型锌指（型锌指（型锌指（Zinc finger）现在学习的是第23页，共72页反向平行反向平行反向平行反向平行 片层片层片层片层DNADNA大沟大沟大沟大沟 螺旋螺旋螺旋螺旋ZnZn2

23、 2现在学习的是第24页，共72页 亮氨酸拉链同时调节亮氨酸拉链同时调节亮氨酸拉链同时调节亮氨酸拉链同时调节DNADNA结合与蛋白质二聚体化结合与蛋白质二聚体化结合与蛋白质二聚体化结合与蛋白质二聚体化LeuLeuLeuLeuLeuLeuLeuLeuLeuLeuLeuLeuLeuLeuLeuLeuDNADNA大沟大沟大沟大沟DNADNA大沟大沟大沟大沟亮氨酸拉链（亮氨酸拉链（leucine zipper）现在学习的是第25页，共72页 碱性螺旋碱性螺旋-环环环环-螺旋结构也可调节螺旋结构也可调节螺旋结构也可调节螺旋结构也可调节DNA结合及蛋白质二结合及蛋白质二结合及蛋白质二结合及蛋白质二聚体化聚

24、体化聚体化聚体化 碱性螺旋碱性螺旋-环环环环-螺旋螺旋螺旋螺旋（basic helix-loop-helix，bHLHbHLH）bHLHbHLH双体双体双体双体DNADNA大沟大沟大沟大沟螺螺螺螺旋旋旋旋螺旋螺旋螺旋螺旋环环环环现在学习的是第26页，共72页（三）转录因子含有不同的转录激活域（三）转录因子含有不同的转录激活域n n富含谷氨酰胺的转录激活域富含谷氨酰胺的转录激活域 n n富含脯氨酸的转录激活域富含脯氨酸的转录激活域 n n酸性氨基酸转录激活域酸性氨基酸转录激活域 现在学习的是第27页，共72页三、正性调节占主导的真核基因表达三、正性调节占主导的真核基因表达调控机制更加复杂调控机制

25、更加复杂*不同的不同的DNA元件组合可产生多种类型的转录调节方式；元件组合可产生多种类型的转录调节方式；*多种转录因子又可结合相同或不同的多种转录因子又可结合相同或不同的多种转录因子又可结合相同或不同的多种转录因子又可结合相同或不同的DNADNA元件；元件；元件；元件；*转转录录因因子子与与DNA元元元元件件件件结结结结合合合合后后后后，对对对对转转转转录录录录激激激激活活活活过过过过程程程程所所所所产产产产生生生生的效果各异，有正性调节或负性调节之分。的效果各异，有正性调节或负性调节之分。的效果各异，有正性调节或负性调节之分。的效果各异，有正性调节或负性调节之分。现在学习的是第28页，共72

26、页第第 二二 节节真核基因表达的染色质真核基因表达的染色质水平调控水平调控Chromosomal Regulation ofEukaryotic Gene Expression现在学习的是第29页，共72页 基因活化蛋白质改变局部染色质结构基因活化蛋白质改变局部染色质结构n n异染色质（异染色质（异染色质（异染色质（heterochromatinheterochromatin）是转录非活性的。是转录非活性的。是转录非活性的。是转录非活性的。n n常常常常染染染染色色色色质质质质（euchromatineuchromatin）中中中中的的的的转转转转录录录录活活活活性性性性区区区区域域域域对对对

27、对核核核核酸酸酸酸酶酶酶酶敏敏敏敏感感感感，特特特特别别别别是是是是转转转转录录录录基基基基因因因因的的的的5-5-侧侧侧侧翼翼翼翼区区区区1000 1000 ntnt以以以以内内内内是是是是高高高高敏敏敏敏感感感感位位位位点点点点(hypersensitive(hypersensitive sites)sites)。很很很很多多多多高高高高敏敏敏敏感感感感位位位位点点点点是是是是调调调调节节节节蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质的的的的结结结结合合合合序序序序列列列列，而而而而这这这这些些些些区区区区域域域域核核核核小小小小体体体体的的的的相相相相对对对对缺缺缺缺少少少少也也也也使使使使得得得得这这这

28、这些些些些蛋白质易于与之结合。蛋白质易于与之结合。蛋白质易于与之结合。蛋白质易于与之结合。转转转转录录录录活活活活化化化化染染染染色色色色质质质质与与与与非非非非活活活活化化化化染染染染色色色色质质质质在在在在结结结结构构构构上上上上有有有有很大不同。很大不同。很大不同。很大不同。现在学习的是第30页，共72页转转录录活活化化染染色色质质与与非非活活化化染染色色质质的的组组蛋蛋白白共共价修饰的方式也不相同。价修饰的方式也不相同。n n核核核核小小小小体体体体的的的的核核核核心心心心组组组组蛋蛋蛋蛋白白白白（H2AH2A，H2BH2B，H3H3，H4H4）中中中中赖赖赖赖氨氨氨氨酸酸酸酸残残残残

29、基基基基的的的的非非非非可可可可逆逆逆逆性性性性甲甲甲甲基基基基化化化化，丝丝丝丝氨氨氨氨酸酸酸酸与与与与苏苏苏苏氨氨氨氨酸酸酸酸残残残残基基基基的的的的磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化，乙酰化以及泛素化多是转录活性染色质的特点。乙酰化以及泛素化多是转录活性染色质的特点。乙酰化以及泛素化多是转录活性染色质的特点。乙酰化以及泛素化多是转录活性染色质的特点。n n真真真真核核核核细细细细胞胞胞胞DNADNA的的的的CpGCpG序序序序列列列列（CpGCpG岛岛岛岛）中中中中的的的的胞胞胞胞嘧嘧嘧嘧啶啶啶啶被被被被甲甲甲甲基基基基化化化化为为为为5-5-甲甲甲甲基基基基胞胞胞胞嘧嘧嘧嘧啶啶啶啶是是是是常常常

30、常见见见见现现现现象象象象，但但但但转转转转录录录录活活活活性性性性染染染染色色色色质质质质区区区区域域域域胞嘧啶被甲基化的程度降低。胞嘧啶被甲基化的程度降低。胞嘧啶被甲基化的程度降低。胞嘧啶被甲基化的程度降低。现在学习的是第31页，共72页n n染色质重塑（染色质重塑（染色质重塑（染色质重塑（chromatin remodeling）基基因因活活化化蛋蛋白白质质可可以以通通过过改改变变基基因因的的启启动动子子和和调调节节序序列列区区域域的的染染色色质质结结构构来来促促进进转转录录开开始始。这这种种改改变变局局部部染染色色质质结结构构的的过过程程被被称为称为染色质重塑染色质重塑染色质重塑染色质

31、重塑。n最主要的两种方式：最主要的两种方式：组蛋白的共价修饰组蛋白的共价修饰 核小体重塑（核小体重塑（nucleosome remodeling）现在学习的是第32页，共72页染染色色质质重重塑塑现在学习的是第33页，共72页n n组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化 位位 点点：组组 蛋蛋 白白 乙乙 酰酰 化化 转转 移移 酶酶（histone acetyl transferases,HATs），也也也也称称称称组组组组蛋蛋蛋蛋白白白白乙乙乙乙酰酰酰酰化化化化酶酶酶酶（histone histone acetylaseacetylase）主主主主要要要要作作作作用用用用于于于于

32、核核核核小小小小体体体体的的的的核核核核心心心心组组组组蛋蛋蛋蛋白白白白所所所所富富富富含含含含的的的的赖氨酸残基，降低整个核小体对赖氨酸残基，降低整个核小体对赖氨酸残基，降低整个核小体对赖氨酸残基，降低整个核小体对DNADNA的亲和性。的亲和性。时间：时间：基因活化蛋白质结合在转录调节区域后。基因活化蛋白质结合在转录调节区域后。基因活化蛋白质结合在转录调节区域后。基因活化蛋白质结合在转录调节区域后。现在学习的是第34页，共72页作作用用：使使染染色色质质进进入入转转录录活活性性状状态态乙乙；还还可可能能促促进进或防止与其他转录或调节相关蛋白的相互作用。或防止与其他转录或调节相关蛋白的相互作用

33、。逆逆逆逆转转转转：组组组组蛋蛋蛋蛋白白白白脱脱脱脱乙乙乙乙酰酰酰酰化化化化酶酶酶酶(histone(histone deacetylase)deacetylase)减减少少核核小体的乙酰化，使染色质恢复转录非活性状态。小体的乙酰化，使染色质恢复转录非活性状态。现在学习的是第35页，共72页第第 三三 节节真核基因表达的转录水平调控真核基因表达的转录水平调控Transcriptional Regulation of Eukaryotic Gene Expression现在学习的是第36页，共72页基因表达的多级调控基因表达的多级调控:基因基因激活激活转录起始转录起始转录起始转录起始 转录后加工

34、转录后加工mRNAmRNA降解降解降解降解蛋白质降解等蛋白质降解等蛋白质翻译蛋白质翻译翻译后加工修饰翻译后加工修饰现在学习的是第37页，共72页基因转录激活调节基本要素基因转录激活调节基本要素:n n基因的结构、性质基因的结构、性质基因的结构、性质基因的结构、性质n n细胞内所存在的转录调节蛋白细胞内所存在的转录调节蛋白细胞内所存在的转录调节蛋白细胞内所存在的转录调节蛋白n n生物个体或细胞所处的内、外环境生物个体或细胞所处的内、外环境生物个体或细胞所处的内、外环境生物个体或细胞所处的内、外环境现在学习的是第38页，共72页 真核细胞基因开关的分子机制比原核复杂真核细胞基因开关的分子机制比原核

35、复杂n n基本共同点：基本共同点：基本共同点：基本共同点：转录起始的调节是关键点转录起始的调节是关键点n根本不同点：根本不同点：原核生物：原核生物：启动子在缺少转录因子情况下就启动子在缺少转录因子情况下就具有天然活性具有天然活性 真核生物：真核生物：真核生物：真核生物：强力启动子在缺少调节蛋白的情况强力启动子在缺少调节蛋白的情况强力启动子在缺少调节蛋白的情况强力启动子在缺少调节蛋白的情况下往往没有活性下往往没有活性下往往没有活性下往往没有活性 现在学习的是第39页，共72页n真真真真核核核核细细细细胞胞胞胞基基基基因因因因及及及及其其其其调调调调控控控控区区区区域域域域受受受受到到到到染染染染

36、色色色色质质质质结结结结构构构构的的的的限限限限制制制制，转转转转录录录录的的的的活活活活化化化化与与与与转转转转录录录录调调调调控控控控区区区区域域域域、转转转转录录录录区区区区域域域域内内内内染染染染色色色色质质质质结结结结构构构构的的的的诸诸诸诸多变化相关；多变化相关；多变化相关；多变化相关；n正正正正性性性性调调调调节节节节是是是是主主主主要要要要形形形形式式式式。因因因因此此此此，在在在在转转转转录录录录的的的的基基基基本本本本状状状状态态态态受受受受到到到到制制制制约约约约的的的的情情情情况况况况下下下下，使使使使得得得得每每每每个个个个真真真真核核核核细细细细胞胞胞胞基基基基因因

37、因因需需需需要要要要活活活活化化化化才才才才能能能能被转录；被转录；被转录；被转录；n n真真真真核核核核细细细细胞胞胞胞有有有有更更更更大大大大、更更更更为为为为复复复复杂杂杂杂、种种种种类类类类更更更更多多多多的的的的调调调调节节节节蛋蛋蛋蛋白白白白。单单单单一一一一启启启启动动动动子子子子可可可可以以以以被被被被分分分分散散散散在在在在DNADNA分分分分子子子子上上上上、数数数数量量量量近近近近乎乎乎乎无无无无限限限限的的的的调调调调节节节节序序序序列所控制。列所控制。列所控制。列所控制。真核细胞对基因表达起始的调控至少在下面真核细胞对基因表达起始的调控至少在下面几个方面与原核细胞存在

38、不同：几个方面与原核细胞存在不同：现在学习的是第40页，共72页 一、转录起始调控发生在转录起始复合物一、转录起始调控发生在转录起始复合物的组装过程的组装过程基因活化蛋白质与增强子或基因活化蛋白质与增强子或基因活化蛋白质与增强子或基因活化蛋白质与增强子或UASs的结合；的结合；通用转录因子在启动子处的组装；通用转录因子在启动子处的组装；辅辅助助激激活活子子(coactivator)(coactivator)和和/或或中中介介子子（medicatormedicator）在在在在通通通通用用用用转转转转录录录录因因因因子子子子/RNA/RNA聚聚聚聚合合合合酶酶酶酶II复复复复合合合合物物物物与与

39、与与基基基基因因因因活活活活化化化化蛋蛋蛋蛋白白白白质之间的辅助和中介作用。质之间的辅助和中介作用。质之间的辅助和中介作用。质之间的辅助和中介作用。RNA聚合酶聚合酶IIII与启动子的结合、启动转录需要诸与启动子的结合、启动转录需要诸与启动子的结合、启动转录需要诸与启动子的结合、启动转录需要诸多蛋白质因子的协同作用。这通常包括：多蛋白质因子的协同作用。这通常包括：多蛋白质因子的协同作用。这通常包括：多蛋白质因子的协同作用。这通常包括：现在学习的是第41页，共72页基基基基因因因因活活活活化化化化蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质与与与与增增增增强强强强子子子子结结结结合合合合后后后后，通通通通过过过过与

40、与与与全全全全酶酶酶酶复复复复合合合合体体体体中中中中的的的的中中中中介介介介子子子子相相相相互互互互反反反反应应应应，使使使使全全全全酶酶酶酶复复复复合合合合体体体体在在在在空空空空间间间间上上上上更更更更接近启动子并有效组装。接近启动子并有效组装。接近启动子并有效组装。接近启动子并有效组装。此此此此外外外外，多多多多数数数数全全全全酶酶酶酶复复复复合合合合体体体体中中中中缺缺缺缺少少少少一一一一些些些些通通通通用用用用转转转转录录录录因因因因子子子子，如如如如TFIID与与TFIIA，它它它它们们们们需需需需要要要要在在在在启启启启动动动动子子子子处处处处分分分分别别别别组组组组装装装装，

41、最最最最后后后后形形形形成成成成稳稳稳稳定定定定的的的的转转转转录录录录起起起起始始始始复复复复合合合合物物物物（transcription initiation complex），启动转录。，启动转录。，启动转录。，启动转录。现在学习的是第42页，共72页TATATATA盒盒盒盒TF IIDTF IIDRNARNA聚合酶聚合酶聚合酶聚合酶IIII通用转录因子通用转录因子通用转录因子通用转录因子转录方向转录方向转录方向转录方向中介子中介子中介子中介子活化蛋白活化蛋白活化蛋白活化蛋白活化蛋白活化蛋白活化蛋白活化蛋白增强子增强子增强子增强子增强子增强子增强子增强子DNADNATF IIATF II

42、A现在学习的是第43页，共72页基基因因活活化化蛋蛋白白与与增增强强子子结结合合后后如如何何影影响响到到远远距离的距离的RNA聚合酶结合位点，有以下几种模式：聚合酶结合位点，有以下几种模式：聚合酶结合位点，有以下几种模式：聚合酶结合位点，有以下几种模式：通通通通过过过过扭扭扭扭曲曲曲曲作作作作用用用用使使使使DNADNA链链链链发发发发生生生生构构构构型型型型变变变变化化化化，更更更更适适适适合合合合于于于于通通通通用用用用转转转转录录录录因因因因子子子子与与与与RNA聚聚聚聚合合合合酶酶酶酶结结结结合合合合,并并并并通通通通过过过过直直直直接接接接接接接接触触触触或或或或通通通通过过过过辅辅

43、辅辅活活活活化化化化子子子子/中中中中介介介介子子子子而而而而影影影影响响响响通通通通用用用用转转转转录录录录因因因因子子子子和和和和RNA聚合酶的组装。聚合酶的组装。扭曲（扭曲（扭曲（扭曲（twistingtwisting）现在学习的是第44页，共72页沿沿沿沿DNA滑滑滑滑动动动动，直直直直到到到到接接接接触触触触另另另另一一一一个个个个特特特特异异异异DNA序序序序列列列列结结结结合的转录因子，发挥作用。合的转录因子，发挥作用。合的转录因子，发挥作用。合的转录因子，发挥作用。利利利利用用用用DNADNA分分子子的的柔柔曲曲性性弯弯曲曲成成环环，使使增增强强子子区区域域与与RNARNA聚聚

44、聚聚合合合合酶酶酶酶结结结结合合合合位位位位点点点点靠靠靠靠近近近近，直直直直接接接接接接接接触触触触或或或或通通通通过过过过辅辅辅辅活化子活化子活化子活化子/中介子而发挥作用。中介子而发挥作用。中介子而发挥作用。中介子而发挥作用。滑动（滑动（slidingsliding）成环（成环（成环（成环（loopinglooping）现在学习的是第45页，共72页固固醇醇类类激激素素、甲甲状状腺腺激激素素、维维甲甲酸酸类类激激素素等等激激素素与与细细胞胞核核内内的的特特异异性性受受体体，即即特特异异基基因因调调节节蛋蛋白白结结合合，形形成成的的激激素素-受受体体复复合合物物结结合合到到DNADNA特特

45、定定的的基基因因调调节节序序列列激激激激 素素素素 反反反反 应应应应 元元元元 件件件件(hormone response elements,HREs)，再再再再通通通通过过过过与与与与其其其其他他他他调调调调节节节节因因因因子子子子的相互作用，活化或抑制相邻基因的表达。的相互作用，活化或抑制相邻基因的表达。的相互作用，活化或抑制相邻基因的表达。的相互作用，活化或抑制相邻基因的表达。现在学习的是第46页，共72页几种不同的激素反应元件几种不同的激素反应元件几种不同的激素反应元件几种不同的激素反应元件受体受体共同结合序列共同结合序列*男性激素（男性激素（Androgen）GG(A/T)ACAN

46、2TGTTCT糖皮质激素糖皮质激素(Glucocorticoid)GGTACAN3TGTTCT维甲酸维甲酸(Retinoic acid)AGGTCAN5AGGTCA维生素维生素D(Vitamin D)AGGTCAN3AGGTCA甲状腺激素甲状腺激素(Thyroid hormone)AGGTCAN3AGGTCA类维生素类维生素A（Retinoid X）AGGTCANAGGTCANAGGTCANAGGTCA现在学习的是第47页，共72页（一）（一）mRNA 5端加帽和端加帽和3端加尾修饰端加尾修饰利于利于mRNA稳定性和转运稳定性和转运除组蛋白外，所有真核细胞除组蛋白外，所有真核细胞除组蛋白外，所

47、有真核细胞除组蛋白外，所有真核细胞mRNA都有都有都有都有5 端端的的“帽帽”和和3 3 端的端的Poly(A)尾结构尾结构。5 5 端的端的“帽帽”和和3 3 端的端的端的端的Poly(A)尾均有其尾均有其特有的作用。特有的作用。二、转录后调控涉及修饰、剪接、二、转录后调控涉及修饰、剪接、编辑、定向转运多个环节编辑、定向转运多个环节现在学习的是第48页，共72页5 加帽的作用在于：加帽的作用在于：有助于保护有助于保护有助于保护有助于保护mRNAmRNA免于被核糖核酸酶降解；免于被核糖核酸酶降解；免于被核糖核酸酶降解；免于被核糖核酸酶降解；5 帽帽结结合合蛋蛋白白复复合合体体参参与与mRNAm

48、RNA和和和和核核核核糖糖糖糖体体体体的的的的结结结结合合合合来起始翻译来起始翻译来起始翻译来起始翻译 。促进促进mRNAmRNA从细胞核运输到细胞浆；从细胞核运输到细胞浆；从细胞核运输到细胞浆；从细胞核运输到细胞浆；协协协协助助助助mRNA的的的的剪剪剪剪接接接接。在在在在剪剪剪剪接接接接第第第第一一一一个个个个外外外外显显显显子子子子时时时时，剪剪剪剪接接接接体的形成需要帽结合蛋白的参与；体的形成需要帽结合蛋白的参与；体的形成需要帽结合蛋白的参与；体的形成需要帽结合蛋白的参与；现在学习的是第49页，共72页poly(A)poly(A)尾尾可可结结合合一一种种或或多多种种特特殊殊蛋蛋白白，避

49、避免免mRNA被被被被酶酶酶酶降降降降解解解解，并并并并在在在在翻翻翻翻译译译译过过过过程程程程中中中中具具具具有有有有重重重重要要要要作作作作用用用用。许许许许多多多多原原原原核核核核mRNAmRNA也也含含有有Poly(A)尾尾，但但是是此此尾尾的的功功能能是是促促进进mRNA降降解解，而而不不是是保保护护mRNA免于被降解。免于被降解。poly(A)尾的作用：尾的作用：现在学习的是第50页，共72页（二）可变性剪接可使初始转录本产生不同（二）可变性剪接可使初始转录本产生不同的成熟的成熟mRNA许许许许多多多多初初初初始始始始转转转转录录录录本本本本可可可可以以以以通通通通过过过过一一一一

50、种种种种以以以以上上上上的的的的选选选选择择择择性性性性剪剪剪剪接接接接（alternative RNA splicing）方方方方式式式式，去去去去除除除除不不不不同同同同的的的的内内内内含含含含子而被加工形成不同的子而被加工形成不同的子而被加工形成不同的子而被加工形成不同的mRNAsmRNAs，因而形成不同的多肽。，因而形成不同的多肽。现在学习的是第51页，共72页人视黄醛还原酶人视黄醛还原酶mRNA的选择性剪接的选择性剪接mRNAmRNAPre-mRNAPre-mRNA同种异型同种异型同种异型同种异型mRNAmRNA现在学习的是第52页，共72页初初始始转转录录本本含含有有所所有有选选择