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1、二肽氨肽酶二肽氨肽酶（DPP DPP）及其抑制剂：）及其抑制剂：用于用于2 2型糖尿病型糖尿病(T2D)(T2D)的治疗的治疗Dipeptidyl Peptidase IV and Its Inhibitors:Therapeutics for Type 2 Diabetes and What Else?2023/3/23文献研读之第1页/共30页博士学位、普里瓦讲师医院大学（University Hospital CHUV）和瑞士洛桑大学（University of Lausanne UNIL）终身高级讲师作者简介：Lucienne Juillerat-Jeanneret关于文献第2页/共3
2、0页 药物化学杂志发表原始研究论文，专注于有关分子结构的生物活性，传播新药设计和研制的信息。发表的主要内容包括（药品）分子结构与生物活性的相互关系，药物作用方式的生理化学研究，药物构造与新陈代谢的关系等。目前，药物化学在杂志被PubMed、SCI收录，影响因子为，在药物化学同类期刊中影响因子排名第3位。杂志简介：Journal of Medicinal Chemistry关于文献第3页/共30页主要内容 AbstractIntroduction Main Point Conclusion第4页/共30页 Abstract第5页/共30页Introduction多肽在肽酶（可以是分泌的，细胞表面
3、的或者细胞内酶）的作用下进行蛋白水解、翻译后的修饰，这是具有生物活性多肽的主要调节活动。通过此方式肽酶可激活、钝化或者调节生物肽的活性。肽酶的活性对于研究用于治疗人类某些疾病的药物（如抗癌药、退化性疾病药物、免疫系统/抗炎药、代谢性药物以及选择性肽酶抑制剂）至关重要。其中包括在对代谢型疾病型糖尿病(以下简称T2D)的病理学研究过程中，对肽酶抑制剂(DPP IV,DPP-4,CD26)的研究的进展。从肽酶活性出发第6页/共30页Introduction u T2D是由于对胰岛素的抵抗作用造成的。当机体摄入食物导致血液中葡萄糖含量升高时，人体内会分泌肠促胰岛素激素(GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素
4、释放多肽（GIP）。这些激素和相对应的手提结合，合成并分泌胰岛素，抑制胰高血糖素的释放，减少肝脏葡萄糖的合成，从而降低血糖浓度。u 在T2D中，这些肠促胰岛素激素一经分泌释放后，便迅速被血液中和广泛表达于内皮和上皮细胞表面的DPP IV酶分解。DPP IV对肠促胰岛素激素的水解作用抑制了这些激素正常作用的发挥。型糖尿病(以简称T2D)第7页/共30页Introduction T2D药物&本文重点糖尿病治疗药物：磺脲类药物（甲糖宁，优降糖等）格列奈类（瑞格列奈，那格列奈）双胍类药物（二甲双胍）格列酮类（罗格列酮，吡格列酮）-葡萄糖苷酶抑制剂（米格列醇，阿卡波糖）严重的副作用：体重增加，水肿，胃肠
5、道不适，更严重的是可能造成低血糖发作。而DPP IV抑制剂，列汀类药物和二甲双胍则不存在这些副作用。该文重点谈论:（1）DPP IV抑制剂（最初是为T2D研制目前正处于临床试用阶段）的研究进展（2）对目前正处于试验和临床试用阶段的一些抑制剂的评估（3）回顾除了肠促胰岛素分泌系统的其他可能被DPP IV修饰生物机制第8页/共30页 Main Point有待深入有待深入研究的问研究的问题题非目标效非目标效应以及应以及DPPDPP抑制抑制剂的其他剂的其他疾病治疗疾病治疗DPP DPP 抑抑制剂的最制剂的最新进展新进展DPP DPP 抑抑制剂用于制剂用于临床治疗临床治疗T2DT2D的初步的初步进展进展
6、1 1、DPP DPP 氨基二肽酶氨基二肽酶的蛋白和酶的蛋白和酶特性特性DPP DPP 抑抑制剂用于制剂用于临床治疗临床治疗T2DT2D的初步的初步进展进展DPP DPP 抑抑制剂的最制剂的最新进展新进展DPP DPP 抑抑制剂用于制剂用于临床治疗临床治疗T2DT2D的初步的初步进展进展非目标效非目标效应以及应以及DPPDPP抑制抑制剂的其他剂的其他疾病治疗疾病治疗DPP DPP 抑抑制剂的最制剂的最新进展新进展DPP DPP 抑抑制剂用于制剂用于临床治疗临床治疗T2DT2D的初步的初步进展进展5 5、有待深、有待深入研究的入研究的问题问题4 4、脱靶效、脱靶效应以及应以及DPPDPP抑制抑制
7、剂的其他剂的其他疾病治疗疾病治疗3 3、DPP DPP 抑制剂的抑制剂的最新进展最新进展2 2、DPP DPP 抑制剂用抑制剂用于临床治于临床治疗疗T2DT2D的初的初步进展步进展第9页/共30页 1、DPPDPP 氨氨基二基二肽肽酶的蛋白和酶特性酶的蛋白和酶特性 Main Point二肽基氨肽酶IV(DPP IV/DPP-4/CD26,EC3.4.14.5)是一种II型跨膜糖蛋白，该糖蛋白由766个氨基酸残基组成，能够从肽链的N端切下一分子二肽。DPP IV基因由26个外显子构成。启动子中没有TATA或CAAT序列，但含有NfB，AP2和Sp1的结合位点。启动子序列富含GC，这表明启动子甲基
8、化可调节该基因的表达。这个酶是一个同源二聚体，每个亚基都由环绕酶活性位点的C端/水解酶区域，以及N端8个片状折叠区域组成。在两个区域之间有一个很大的空腔，含有抑制剂结合口袋（谷氨酸205，谷氨酸206和精氨酸125）。底物的N端与谷氨酸205结合，精氨酸125稳定酰胺的羰基。第10页/共30页 1、DPPDPP 氨氨基二基二肽肽酶的蛋白和酶特性酶的蛋白和酶特性 Main PointDPP IV 属于脯氨酰基特异性蛋白酶家族，脯氨酸特异性蛋白酶家族包括若干个密切相关的成员：DPP-1/QPP，DPP-8，DPP-9，FAP-和POP/PREP。大多数脯氨酰基特异性肽酶属于丝氨酸蛋白酶类，包括胞外
9、、跨膜、胞内蛋白。这些蛋白酶存在于各种细胞，并且有交叉酶活性，这一发现对选择性抑制剂的发展及其生物靶标的确定是一个挑战。DPP IV和FAD-（成纤维细胞激活蛋白/Seprase蛋白）序列高度同源。所以，DPP IV抑制剂对DPP IV的生理作用可能与脯氨酸特异性蛋白酶家族的其它酶相关。第11页/共30页 1、DPP DPP 氨氨基二基二肽肽酶的蛋白和酶特性酶的蛋白和酶特性 Main PointDPP IV有几种不同的作用：（1）作为一种调节蛋白酶参与含脯氨酸/丙氨酸的寡肽与营养素的消化，并吸收它们消化后碎片；（2）独立于他的酶活性外作为一种结合蛋白，尤其是在通过DPP IV半胱氨酸丰富的领域
10、的胶原I和III；（3）作为一种连接CD45和ADA的受体；（4）作为一种淋巴细胞的共刺激分子，在免疫方面DPP IV被称为CD26。DPP IV在上皮细胞和恶性细胞中广泛表达，在肾和结肠高度表达，而且可以从细胞膜释放入血。第12页/共30页 2、DPP DPP 抑制抑制剂剂用于用于临临床治床治疗疗T2DT2D的初步的初步进进展展 Main Point（1）结合模型（2）抑制剂分类（3）抑制剂特点（4）列汀类抑制剂第13页/共30页 2、DPP DPP 抑制抑制剂剂用于用于临临床治床治疗疗T2DT2D的初步的初步进进展展（1）结合模型:非肽类抑制剂与 DPP 结合模型不同类型的骨架类似物与酶结
11、合的模型第14页/共30页 2、DPP DPP 抑制抑制剂剂用于用于临临床治床治疗疗T2DT2D的初步的初步进进展展（1）结合模型:非肽类抑制剂与 DPP 结合模型 （1）与酶结合的对象必须在核心骨架上有一个伯胺、芳环和可变的取代基。（2）酶主要含疏水性的S1口袋和S2口袋，其中S2口袋含与阳离子作用的氨基酸残基和与抑制剂选择性结合的位点。第15页/共30页 2、DPP DPP 抑制抑制剂剂用于用于临临床治床治疗疗T2DT2D的初步的初步进进展展（1）结合模型:不同类型的骨架类似物与酶结合的模型1、黄嘌呤类似物：一个氨基哌啶或哌嗪基团是抑制作用必须的。N-7位取代基占据S1口袋使其有选择性。2
12、、喹唑啉酮和嘧啶酮类似物：R-氨基哌啶基团形成盐桥，2-氰苄基占据S1口袋。喹唑啉酮上的一个苯基环提高其选择性，嘧啶酮类似物具有更好的药动学性质。第16页/共30页 2、DPP DPP 抑制抑制剂剂用于用于临临床治床治疗疗T2DT2D的初步的初步进进展展（1）结合模型:不同类型的骨架类似物与酶结合的模型3、-苯基丁氨酸骨架：用三氟苯基占据S1口袋。氨基的手性对于抑制作用具有重要意义，酰胺取代基的物化性质岁其占据S2口袋非常重要。4、苯乙胺类似物：环上的三氟苄基是占据S1口袋的最佳取代基，中心环4位取代可以占据S2口袋。5、芳基甲胺类似：有刚性芳香环中心，取代苯环占据S1是必须的，S2的口袋的结
13、合没那么严格。第17页/共30页 2、DPP DPP 抑制抑制剂剂用于用于临临床治床治疗疗T2DT2D的初步的初步进进展展（2）抑制剂分类肽类抑制剂二肽素A（Ile-Pro-Ile）和抑二肽素B（Val-Pro-Leu）非肽类抑制剂是一类含有五元杂环的类似脯氨酸结构的DPP 抑制剂（吡咯烷类似物）第18页/共30页 2、DPP DPP 抑制抑制剂剂用于用于临临床治床治疗疗T2DT2D的初步的初步进进展展（2）抑制剂分类可逆抑制剂：硼酸或腈类化合物的存在使其成为有效地缓慢地可逆的共价抑制剂。如如化合物3和化合物5不可逆抑制剂：靶向作用在丝氨酸活性位点的化合物，或者含有膦酸二苯酯或O-乙酰基异羟肟
14、酸的化合物都被开发作为DPP 的不可逆抑制剂 5 其他类DPP 抑制剂替换含杂环的吡咯烷、噻唑烷、哌啶、高哌啶的化合物也已经被研究出来 缺少类似肽结构特点的化合物结构，如黄嘌呤、异喹啉和异喹啉衍生物，也是曾经研究过的有趣的潜在的结构框架 第19页/共30页 2、DPP DPP 抑制抑制剂剂用于用于临临床治床治疗疗T2DT2D的初步的初步进进展展（3）DPP抑制剂的特点 其他类DPP 抑制剂替换含杂环的吡咯烷、噻唑烷、哌啶、高哌啶的化合物也已经被研究出来 缺少类似肽结构特点的化合物结构，如黄嘌呤、异喹啉和异喹啉衍生物，也是曾经研究过的有趣的潜在的结构框架 安全，耐受性好，几乎没有副作用，而且对D
15、PP 的抑制活性依剂量而定，同时降低葡萄糖和糖化血红蛋白的循环水平 DPP 抑制剂的副作用包括鼻咽炎、头疼、恶心、超敏反应、皮肤反应和胰腺炎，除胰腺炎外，其他都是小问题。与型糖尿病早期的治疗方法相比，重要地是，它们显示出较好的优势，没有体重减轻、水肿和低血糖。第20页/共30页 2、DPP DPP 抑制抑制剂剂用于用于临临床治床治疗疗T2DT2D的初步的初步进进展展（4）“列汀”类DPP抑制剂化合物4（西他列汀/MK-0431）化合物5（维达列汀/LAF237）化合物6（沙格列汀/BMS-477118）化合物7（阿格列汀/SYR-322）化合物8（利拉利汀/BI-1356）化合物9（吉格列汀/
16、LC150444）456456789789789789A、化合物举例第21页/共30页 2、DPP DPP 抑制抑制剂剂用于用于临临床治床治疗疗T2DT2D的初步的初步进进展展（4）“列汀”类DPP抑制剂B、列汀类药物临床有效性及安全性列汀类药物的临床疗效和特性在安全性和有效性方面大致相同：糖化血红蛋白含量降低0.8%而不引发低血糖、体重增加以及如二甲双胍引发的胃肠道副反应。临床未见其与其他降糖类药物的药物间重要相互作用，化合物6可能会干扰其他药物的CYP3A/5代谢。第22页/共30页 2、DPP DPP 抑制抑制剂剂用于用于临临床治床治疗疗T2DT2D的初步的初步进进展展（4）“列汀”类D
17、PP抑制剂C、临床相关的相同与不同点所有列汀类药物都可口服；对DPP 抑制的活性都是低微摩尔级抑制（IC50：化合物419 nM，化合物562 nM，化合物650 nM，化合物724 nM，化合物,81 nM）；作用时间长（24h用药后有超过70%的血浆抑制率）；不干扰进食；对和DPP-9又不同程度的选择性，化合物5和6选择性最低。第23页/共30页 2、DPP DPP 抑制抑制剂剂用于用于临临床治床治疗疗T2DT2D的初步的初步进进展展（4）“列汀”类DPP抑制剂总体而言，拟肽类DPP 抑制剂对于DPP-8和DPP-9选择性更低。非共价抑制剂可立即导致强效的抑制但其半衰期很短；共价抑制剂可以
18、形成可逆、降解速度缓慢的复合物从而产生持续稳固的抑制作用。但同时应考虑药物的代谢作用。第24页/共30页 3、DPP DPP 抑制抑制剂剂的最新的最新进进展展 Main Point以黄嘌呤作为基本骨架，在此基础上合成的去氮黄嘌呤可作为一种新型的DPP IV抑制剂。一些DPP IV 抑制剂，虽然声称有良好的生物利用度，也具有较快的清除率，但还是需要重复给药试验以验证其各项指标。开发长效抑制剂。其中有涉及对氰基吡咯烷的改造，该类化合物与DPP IV的结合速度以及解离速度均很慢。计算机方法。食物中筛选出具有DPP IV抑制活性的分子的构想。第25页/共30页 4、脱靶效应以及脱靶效应以及DPP DP
19、P 抑制剂用于治疗其他疾病抑制剂用于治疗其他疾病 Main PointDPP-4的其他潜在底物包括：PACAP,NPY,or PYY or-MSH因此，DPP IV抑制剂可用于代谢紊乱方面疾病的治疗，如肥胖症。NPY还参与饮食的控制，例如镇痛药内吗啡肽-1，DPP 抑制剂可降低食欲。DPP IV通过降解NPY影响脂肪形成，这可以为DPP IV抑制剂所抑制。DPP IV抑制剂还被证明在免疫炎症反应、缺血再灌注损伤、心衰、癌症、组织重构和神经变性疾病都有疗效。总的来说，已发布的信息表明DPP IV抑制剂在肾和心血管系统中有着起着积极的作用。DPP IV抑制剂可能促进血管生成，这是糖尿病患者的福音，
20、但也产生了一个负面的潜在癌症威胁即促进肿瘤血管生成和生长。第26页/共30页 5、有待深入有待深入研研究的究的问题问题 Main Point探索临床新用途在肽激素的水平上评价DPP IV抑制剂的疗效评价小分子抑制剂的治疗效果评价联合用药的治疗效果开发新型双重药物支架第27页/共30页 ConclusionDPP IV相关蛋白酶的酶促作用可以对生物多肽的信号转导产生影响。而DPP IV抑制剂则能减弱或加强引起疾病生物多肽的相关作用。因作用底物多样化并存在于不同细胞(或亚细胞)中，所以对DPP IV抑制剂的效果、发展及评估必须从选择性、细胞定位及生物屏障通透性等多角度进行考虑。研究表明：DPP IV抑制剂可治疗2型糖尿病，且选择性更高的抑制剂在安全性、耐受性、有效性方法更具优势。但目前，在临床应用中主要是与其它抗糖尿病药物联合使用。当然DPP IV抑制剂也有副作用，如DPP IV的表达与肿瘤的发生和恶化呈负相关，因此长期抑制这种酶是有害的。第28页/共30页 please give some questionsAny more information 第29页/共30页感谢您的观看！第30页/共30页